肥胖症的原因和发病机制

根据现代观念，导致该疾病发展的主要致病机制之一是能量失衡，即食物中摄入的热量与身体能量消耗之间的差异。最常见的情况是，这种情况是由于营养紊乱造成的：食物中能量的摄入量超过能量消耗量，营养素的比例与公认的合理营养标准存在质的偏差（过量摄入高脂肪食物），或者违反饮食习惯——将每日主要食物热量摄入转移到晚上。脂肪组织是能量储备的主要来源。来自食物的过量能量以甘油三酯的形式沉积在脂肪细胞中，导致脂肪细胞体积增大，体重增加。

不仅营养过剩或营养不当会导致肥胖，体重过重往往是体内能量消耗紊乱的结果，这种紊乱是由各种酶促代谢缺陷、氧化过程紊乱以及交感神经支配状态引起的。例如，体重正常的健康个体在营养过剩的情况下，代谢率会出现适应性增加，尤其是基础代谢率显著升高，这似乎是一种缓冲机制，可以在食物摄入量发生变化时维持能量平衡并帮助维持体重稳定。而进行性肥胖患者则不会出现这种适应性增加。

对实验动物摄食行为的研究也表明，过度喂养并不一定会导致肥胖，对于遗传性肥胖的动物来说，体重增加并非仅仅是摄食过量和暴饮暴食的结果。脂肪细胞肾上腺素能神经支配的特征，尤其是细胞膜β3和α肾上腺素能受体的状态_，会影响脂肪分解和脂肪生成的速率，并最终在一定程度上决定脂肪细胞中甘油三酯的沉积量。脂肪细胞脂蛋白脂肪酶活性在肥胖发展机制中的重要性毋庸置疑。

棕色脂肪组织因其富含线粒体的脂肪细胞中细胞色素和其他氧化色素含量高而呈棕色而得名。根据主要的实验研究，棕色脂肪组织可能在遗传性肥胖和食物性肥胖的发病机制中发挥重要作用。它是适应性产热和饮食诱导产热的主要部位之一。在新生儿中，棕色脂肪组织在维持体温和对寒冷的适当反应中发挥着重要作用。根据NV Rothwell等人的研究，营养过剩时，棕色脂肪组织会肥大，将食物中多余的能量转化为热量，从而阻止其在脂肪库中沉积。

许多作者的观察表明，肥胖个体会破坏食物的特定动力作用，这可能是由于棕色脂肪组织产热过程的减少所致。缺乏运动或缺乏足够的体育锻炼，导致体内能量过剩，也会导致体重增加。遗传体质因素的影响不容置疑：统计数据表明，父母偏瘦，其子女肥胖的发生率约为14%，而父母双方均超重，则发生率高达80%。此外，肥胖并非必然始于儿童时期；其发展的可能性会持续一生。

年龄、性别、职业因素以及某些生理状态（例如妊娠、哺乳和更年期）已被证实是导致肥胖的因素。肥胖最常发生在40岁以后，主要发生在女性身上。

根据现代观念，所有形式的肥胖都与中枢调节机制的紊乱有关，这些机制会改变行为反应，尤其是饮食行为，并导致体内神经激素水平的变化。下丘脑，主要位于室旁核和穹窿外侧区域，整合了来自大脑皮层、皮层下结构、交感神经系统、副交感神经系统、激素和代谢等多种神经冲动。该调节机制中任何一个环节的紊乱都可能导致食物摄入、脂肪沉积和动员的变化，最终导致肥胖的发生。

在饮食行为的形成过程中，胃肠道中的肽类物质（胆囊收缩素、P物质、阿片类药物、生长抑素、胰高血糖素）以及中枢神经系统中的神经肽和单胺类物质都发挥着至关重要的作用。这些物质是外周饱腹感介质，会影响食物摄入量、进食持续时间，并决定进食倾向。一些物质（阿片类肽、神经肽Y、生长激素释放因子、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸等）会增加食物摄入量，而另一些物质（胆囊收缩素、促皮质素释放因子、多巴胺、血清素）则会减少食物摄入量。然而，它们对饮食行为最终的影响取决于它们在中枢神经系统特定区域的浓度、相互作用和相互影响。

脂肪组织本身是肥胖及其并发症发病机制的重要组成部分。近年来研究表明，脂肪组织具有内分泌、自分泌和旁分泌功能。脂肪组织分泌的物质（瘦素、肿瘤坏死因子A、血管紧张素原、纤溶酶原激活剂抑制剂1等）具有多种生物学效应，可以直接或间接地通过神经内分泌系统影响身体组织和各个系统的代谢过程，并与垂体激素、儿茶酚胺和胰岛素相互作用。脂肪静止激素瘦素（由卵母细胞产生）在调节饮食行为、身体能量消耗和神经内分泌系统方面尤为重要。据推测，瘦素的主要作用是保存脂肪储备。肥胖的特征是高瘦素血症，这被认为是对其作用抵抗的结果。

内分泌系统在肥胖及其并发症的发展中起着重要作用。

胰腺。肥胖及其并发症发病机制中的主要环节之一是胰岛素分泌的变化。高胰岛素血症是其特征性表现，伴有正常或高于正常的血糖水平。即使是I期肥胖，葡萄糖耐量测试也会显示患者对葡萄糖给药存在胰岛素过度反应。随着肥胖程度的增加，大多数患者的基础胰岛素水平会升高，在III-IV期肥胖中，其基础胰岛素水平甚至会显著高于健康人群。葡萄糖或其他胰岛素促泌剂（精氨酸、亮氨酸）的引入会导致胰腺β细胞反应不足，表现为与正常水平相比，刺激后胰岛素分泌量过度增加或减少。长期严重肥胖患者的糖尿病发病率会升高。在血液中胰岛素含量高的情况下，血糖指数不仅没有降低，反而保持正常或经常升高，这表明内源性胰岛素的有效性下降。

导致超重患者胰岛素分泌增加及其作用抵抗的直接原因尚未充分阐明。胰岛素抵抗、通过交感神经和副交感神经系统实现的下丘脑调节障碍、阿片肽、胃肠激素（尤其是抑胃肽）以及营养特征是肥胖患者高胰岛素血症发生的重要因素。

胰岛素抵抗是基于所有已研究代谢途径中胰岛素敏感性的下降，首先是胰岛素与受体的结合。据推测，肥胖会减少效应细胞表面胰岛素受体的数量，导致结合力下降，从而降低这种激素的特异性作用。

许多作者认为，长期肥胖会导致胰岛素受体后作用缺陷。胰岛素抵抗会导致代偿性高胰岛素血症的形成，从而进一步降低外周组织对胰岛素作用的敏感性。

胰高血糖素在上述偏差的发病机制中并不起重要作用。根据文献资料，在不同程度和持续时间的肥胖患者中，其分泌均未受损。

垂体的生长激素功能在肥胖症中起着重要作用。毫无疑问，垂体的生长激素功能紊乱在超重的发生、发展和维持的发病机制中起着重要作用。研究表明，在I-II度肥胖中，生长激素的基础分泌量没有改变，对胰岛素低血糖的反应降低。随着体重的增加，基础分泌量下降，夜间生长激素水平没有升高，对左旋多巴和生长激素释放因子的治疗反应明显低于正常。据推测，生长抑素分泌增加和多巴胺能调节障碍参与了检测到的生长激素形成障碍的发生。

下丘脑-垂体-生殖系统。已知肥胖会导致女性月经和生殖功能障碍，男性性功能障碍。

这些变化既基于中枢调节机制的变化，也基于外周（尤其是脂肪组织）性类固醇代谢的变化。肥胖会影响月经初潮的时间和月经功能的进一步发展。体内脂肪组织的质量对于卵巢的出现和正常的周期性活动至关重要。根据弗里施-罗维尔假说，当体重达到所谓的临界质量（即48公斤（脂肪组织-22%））时，就会发生月经初潮。由于超重女孩生长速度更快，并且在更早的时期就达到了“临界”体重，因此她们的月经来得更早，尽管月经通常需要很长时间才能稳定，并且日后常常不规律。肥胖可能是导致不孕症发生率更高、更容易患多囊卵巢以及更年期更早的原因。对肥胖女性月经周期中促性腺激素分泌的研究结果并未发现任何异常。有报道称，在周期的卵泡期，促卵泡激素（FSH）的分泌有所减少，而在排卵前，促黄体生成素（LH）的分泌略有升高。肥胖患者的催乳素基础分泌量与健康女性并无差异，但大多数患者的催乳素对各种药物刺激（胰岛素、降血糖药、促甲状腺激素释放激素、多巴胺受体阻滞剂舒必利）的反应降低。促性腺激素对促黄体生成素刺激的反应存在明显的个体差异。检测到的异常表明该病理存在下丘脑-垂体系统功能障碍。雌激素和雄激素的外周代谢及其与血浆蛋白的结合在肥胖患者性功能障碍的发展中起着重要作用。在脂肪组织中，可能在其基质元素中，雄激素（特别是睾酮和雄烯二酮）加速芳香化成雌二醇和雌酮，导致雌激素过多症，从而引发子宫出血。一些患者可能患有雄激素过多症，这是由卵巢类固醇生成受损和肾上腺雄激素分泌增加引起的。但是，如果后者的增加产量与其代谢率的加快相补偿，则女性可能不存在雄激素过多症的症状。注意到雄激素/雌激素比率的变化趋于降低。有迹象表明脂肪分布的性质与该指标之间存在关联。假设脂肪细胞对类固醇存在区域敏感性，雄激素的优势与主要在上半身的脂肪细胞增加相结合。一些肥胖女性在月经周期的黄体期孕酮分泌不足，这可能是导致生育能力下降的原因。此外，可能发展为多囊卵巢综合征（继发性硬化性卵巢综合征），并伴有高雄激素血症的临床症状。下丘脑-垂体功能障碍和脂肪组织基质细胞性类固醇外周代谢紊乱在这些疾病的发展中起着重要作用。

在超重男性中，即使没有低雄激素血症的临床症状，血浆睾酮水平也会降低，这显然是由于游离睾酮水平升高所致。外周睾酮转化为雌二醇，雄烯二酮转化为雌酮的过程增强，这常常导致男性乳房发育。在某些情况下，由于雌激素水平升高抑制了促性腺激素分泌的反馈机制，促黄体生成素分泌减少，因此睾酮分泌减少，并伴有中度促性腺激素分泌不足性腺功能减退的临床症状。

下丘脑-垂体-肾上腺系统。III-IV级肥胖患者常出现促皮质素和皮质醇分泌昼夜节律紊乱。通常，血浆促肾上腺皮质激素和皮质醇水平在早晨正常，而在晚上低于或高于正常值。促皮质素和皮质醇对胰岛素低血糖的反应可能正常、升高或降低。儿童期肥胖患者的反馈机制存在紊乱，这在研究下丘脑-垂体系统对一天中不同时间（早晨和夜间）给药的地塞米松的敏感性时有所揭示。许多患者（尤其是III-IV级肥胖患者）会出现皮质醇生成率增加、代谢加速以及尿液中17-羟基皮质类固醇排泄增加。血浆皮质醇水平保持正常，因为皮质醇代谢清除率的增加会导致其在血浆中的含量下降，并通过反馈机制刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。反过来，促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌率的增加又会导致皮质醇的产生增加，从而使其在血浆中的水平保持在正常范围内。促皮质素分泌的增加也会导致肾上腺雄激素的产生加速。

体外脂肪组织皮质醇代谢研究表明，脂肪组织能够将皮质醇氧化为可的松。由于可的松对促皮质素分泌的抑制程度较小，因此也可能刺激皮质醇的分泌。

下丘脑-垂体-甲状腺系统。由于甲状腺激素在调节脂肪代谢方面发挥着重要作用，且其在治疗肥胖症方面的可能性仍存在争议，因此许多作者致力于研究甲状腺的功能状态。研究表明，在疾病的早期阶段，促甲状腺激素的分泌（包括基础水平和促甲状腺激素释放激素刺激水平）仍处于正常范围内。仅在III-IV级肥胖症中，许多患者的促甲状腺激素对促甲状腺激素释放激素的反应性降低。在某些情况下，血浆中基础促甲状腺激素水平也会下降。

一般来说，大多数体重超标的患者，其总甲状腺激素和游离甲状腺激素的含量并没有变化。营养的性质很大程度上决定了血浆中的甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3) 的含量及其比例。食物的总热量以及碳水化合物、蛋白质和脂肪的比例是决定血液_中T4、 T3_和RT3水平的重要参数。血液中甲状腺激素含量的变化取决于所消耗的食物量（尤其是碳水化合物），这显然是补偿性的，旨在保持体重的稳定。例如，暴饮暴食导致外周 T4_向T3的转化加速_，血液中 T3 增加，而在禁食期间，会观察到血液中 T3 水平下降和 T4 增加。

一些作者指出，由于受体位点减少，外周组织对甲状腺激素的敏感性会发生变化（出现抵抗）。另据报道，在某些情况下，T4_{与甲状腺素结合球蛋白的结合受损，T4}更容易分解，导致组织中甲状腺素含量降低，进而导致三碘甲状腺原氨酸含量降低，出现相对性甲状腺功能不全，并出现甲状腺功能减退的临床症状。

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