骨關節炎和骨質疏鬆症

關於骨質疏鬆症與關節風濕性疾病之間關係的研究不僅在風濕病學家中，而且在其他醫學領域的專家中也引起了極大的興趣。隨著炎症和糖皮質激素的治療，這是導致關節風濕性疾病繼發性骨質疏鬆症發展的最普遍因素，還有許多其他因素影響這組患者的骨質減少綜合徵的形成 - 固定，伴隨病理，特別是內分泌等。

有許多易患發展的常見因素是骨關節炎和骨質疏鬆症 - 女性，老年，遺傳易感性（I型膠原基因的家族聚集等），雌激素缺乏和維生素D等。每5名75歲女性和骨關節病診斷出骨質疏鬆症在50歲以上的10個人中有1個，在75歲以上的每個第二個人都注意到這一點。這兩種疾病在侵犯公共健康方面發揮著重要作用，導致早期殘疾和預期壽命縮短。

骨質疏鬆症是一種全身性骨骼疾病，其特徵在於骨量減少，骨微結構受損，導致骨脆性增加和骨折風險增加（骨質疏鬆症會議，哥本哈根，1990）。

據WHO專家介紹，骨質疏鬆第三在我們這個時代的主要健康問題和社會問題的排序中的後居心血管系統疾病和糖尿病，而根據一些研究人員，它是最常見的和嚴重的人類骨骼代謝疾病的內分泌和代謝疾病（內分泌學）。首先，這是由於其並發症的頻繁發展和嚴重程度，其中最重要的是病理性骨折，包括椎體的壓縮性骨折，前臂骨遠端部分的骨折，股骨頸等。這些並發症導致殘疾，並且經常患有心血管和呼吸系統伴隨疾病的患者過早死亡。例如，50歲女性股骨頸骨折的風險為15.6％，高於患乳腺癌的風險（9％）。與此同時，死亡風險大致相同（2.8％）。根據世界衛生組織的統計，65歲以下的女性中有近25％已經患有椎體壓縮性骨折，20％的女性患有前臂骨折。此外，患有骨質疏鬆症的患者增加了脊柱和橈骨的非創傷性（自發性）骨折的風險（分別為32％和15.6％）。近幾十年來，由於世界高度發達國家人口的顯著老齡化和更年期婦女人數的相應增加，骨質疏鬆症問題具有特殊的醫學 - 社會意義。

由於人口老齡化，烏克蘭的骨質疏鬆症也很重要--1320萬（25.6％）是55歲及以上的人，以及生活在放射性污染地區且飲食不均衡的人口比例很高。在烏克蘭醫學科學院老年學研究所進行的研究結果顯示，30至80年代，女性緻密骨組織（CTC）的礦物質密度下降了27％，男性下降了22％，海綿狀CTC下降了33％和25％。 。這導致骨折風險顯著增加並且數量實際增加。考慮到烏克蘭的流行病學和人口統計學研究數據，可以預測有440萬婦女和23.5萬人有骨折風險; 只有470萬，佔總人口的10.7％。

在國外，自20世紀60年代以來，骨質疏鬆症的問題一直在積極發展。並且屬於最昂貴的醫療項目之一：治療骨質疏鬆症患者及其並發症是一個漫長的過程，並不總是有效且需要大量的材料成本。根據專家的說法，如果在1994年美國這樣一個項目的資金達到100億美元，那麼到2020年，其成本可能會增加到620億美元。因此，預防和治療骨質疏鬆症及其並發症的需求是毋庸置疑的，並且成功預防取決於骨質疏鬆症的診斷時機。

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骨重建系統中的疾病是導致骨質疏鬆症的原因

從現代骨骼學的角度來看，骨骼被研究為肌肉骨骼系統的器官，其形狀和結構由宏觀和微觀結構適應的功能決定。骨骼含有皮質（緻密）和海綿狀物質（骨骼中分別佔質量的80％和20％），其含量取決於骨骼的形狀。骨組織是礦物鹽的移動儲備，並且在骨組織的代謝中，緊密物質的比例約為20％，而海綿狀物 - 約80％。

參與骨基質和組織液之間的礦物和有機組分的恆定交換的骨細胞元素與作為這種交換的必要組分的骨物質的細胞週期吸收是成骨細胞（形成骨），破骨細胞（破壞骨）和骨細胞。

在人的一生中，骨的不斷更新，其包括骨架的單獨部分的再吸收，幾乎同時形成新的骨組織（重塑）。每年，重建骨骼質量的2％至10％，這種內部重組是局部的，不會改變骨骼的幾何形狀或大小。它是成年生物的特徵，而生長的骨骼的特徵在於形態發生 - 長度和寬度的增加。

重塑發生在骨的不連續部位 - 所謂的重塑單位，其數量同時達到100萬.100微米骨的再吸收需要約30天，用新骨替換該骨質在90天內發生，即 完全重塑週期為120天。在組織水平，骨骼中的代謝過程由活性重塑單位的總數（通常約1百萬）和重塑平衡 - 通過每個單位中再吸收的量和新形成的骨的比率來確定。骨重建的過程在骨小梁中比在皮質中更活躍。

在幾乎健康的年輕人中，重塑方面的骨重建速度保持不變：破骨細胞再吸收的骨組織量實際上與成骨細胞形成的數量相對應。在骨形成過程中在再吸收過程佔優勢的方向上的重塑干擾導致質量的減少和骨組織結構的破壞。對合骨質疏鬆症的特徵在於骨形成減少，而在許多引起繼發性骨質減少的疾病中，觀察到骨吸收增加。

因此，骨質疏鬆症被認為是骨重塑過程受損的結果，並且通常首先發生在代謝更活躍的小梁組織中，其中由於小樑的穿孔，板的數量和厚度以及它們之間的空腔減少。這些變化是由於再吸收的空腔深度與新形成的板的厚度之間的不平衡。

骨重建的過程由許多系統和局部因素控制，所有這些因素共同形成在不同水平重複複製的相互作用系統。全身作用的因素影響局部作用因子的釋放和活化，而局部作用因子又對骨組織具有自體或副作用。

影響骨重建的因素

系統因素	當地因素
1.激素： 甲狀旁腺激素（PTH） 降鈣素 甲狀腺激素 雌激素 雄激素 糖皮質激素（GCS） 生長激素（生長激素？） 2.其他因素： 維生素D. ???	Mnterleykiny TNF（-alpha，-beta） TFR（-alpha，-beta） IFR 血小板生長因子 FRF ？2 - 微球蛋白 腦脊液巨噬細胞 粒細胞巨噬細胞CSF 與甲狀旁腺激素有關 肽 γ-干擾素 前列腺素 骨形態發生蛋白 血管活性腸肽 降鈣素基因介導的肽 大骨基質蛋白 其他因素？

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骨質疏鬆症的營養原因

有許多營養因素會導致骨質疏鬆症。我們給出了最重要的一些。

導致骨質疏鬆症風險增加的一些營養因素：

• 各種飲食失調
• 食物中鈣攝入不足
• 維生素D攝入不足
• 高蛋白質或磷酸鹽飲食
• 咖啡因
• 高鈉飲食
• 酒精
• 低氟化物攝入量
• 壞血病
• 維生素B ₆，B，₂，K 缺乏
• 微量元素（硼，鋅等）的缺乏。

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鈣穩態或其缺乏的疾病

大多數科學家現在都認識到骨質疏鬆症是一種鈣依賴性疾病。從成人體內含有的1-1.7kg鈣中，99％是骨骼的一部分，1％在細胞外液中循環。元素鈣的每日需要量至少為1100-1500mg，這對於涉及骨礦物質代謝的器官和系統的正常功能是必需的：消化道，肝臟，腎臟，血清和間質組織。

由於其營養缺乏，腸道吸收受損或分泌增加而發生鈣缺乏。重要的因素是鈣吸收減少，骨化三醇濃度低，靶組織對其有抵抗力。結果，骨吸收增加以平衡鈣平衡。然而，世界不同地區鈣攝入量的差異無法解釋人群之間骨折風險的差異。因此，在鈣攝入量高的國家，例如在斯堪的納維亞國家和荷蘭，股骨骨折非常頻繁，反之亦然，在鈣攝入量低的國家，它們的數量較少。這一事實證實了骨質疏鬆症的複雜發病機制，其中鈣依賴性機制是一個組成部分。也許由於骨組織對PTH的敏感性增加而發生骨量的加速喪失，並且在一些情況下，由於腎α-羥化酶對其敏感性降低。由於骨重建加速，骨骼平衡變為負面; 另外，由於1,25-（OH）₂ D _3的形成不充分_，腸中的鈣吸收減少。

對靶器官PTH敏感性的變化可能是由於雌激素缺乏，特別是在絕經後期。

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骨關節炎的年齡方面

目前，大多數研究人員指出在骨骼的活躍形成過程中骨質量的重要性以及所謂的骨量峰值 - PCM（在國外文獻中 - 峰值骨量）的實現。在超聲波密度測定法和OFA的基礎上對烏克蘭兒童和青少年骨組織的結構和功能狀態進行分析，結果表明，骨質量的主要增加發生在10至14歲的兩性男孩中。PCM取決於許多因素，是老年人群體骨骼系統結構和功能狀態的重要決定因素，退化性骨質疏鬆症（絕經後和老年人）及其並發症的發展。根據PI Meunier等（1997）的研究，57％的病例中，一小塊初始骨質會導致骨質疏鬆症。這一理論得到了骨質疏鬆症患者骨質疏鬆症的罕見支持，例如，在黑人種族的代表中。

在國外，為了建立骨組織的形成和再吸收模式，研究不同年齡組個體的CTC礦物質飽和度和礦物質密度的指標已經進行了20多年。在烏克蘭，這些研究在烏克蘭醫學科學院老年學研究所，烏克蘭風濕病學中心（URC），烏克蘭醫學科學院脊柱和關節病理學研究所進行。使用基於URC的單光子吸收測定法（OFA）和烏克蘭醫學科學院（哈爾科夫）的脊柱和關節病理學研究所獲得的數據。

關於骨質疏鬆症和骨關節炎之間關係的現有文獻數據是矛盾的。據一些研究人員稱，骨質疏鬆症和骨關節炎在同一患者中很少見。

原發性骨關節炎和骨質疏鬆症：相似點和不同點（根據Nasonov EL，2000）

的標誌	骨質疏鬆	骨性關節炎
定義	代謝性骨病	代謝（退行性）軟骨病
主要的致病機制	骨組織的重塑受損（破骨細胞介導的再吸收和成骨細胞介導的形成的平衡）	軟骨組織違反合成代謝和分解代謝（軟骨細胞介導的合成和降解之間的平衡）
保羅	女性	女性
人口頻率	約30％（> 50歲）	約10-30％（> 65歲）
並發症	骨折	關節功能障礙
對預期壽命的影響	++（股骨頸骨折）; 心肌梗塞和中風的風險增加	+（女性減少8-10歲，但男性減少，因為受影響的關節數量增加）; 肺部和消化道疾病
IGC	減少	升高或正常
BM骨吸收（盛宴，D-Feast）	增加	增加
骨骼骨折的風險	提拔	？

注。Pir - 吡啶啉，D- Pir - 脫氧吡啶啉。

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骨質疏鬆症的激素機制

大多數研究人員認識到激素在控制新陳代謝和骨組織穩態中的作用。已知合成代謝激素（雌激素，雄激素）刺激骨形成，並且抗合成代謝激素（例如，GCS）增加骨吸收。據一些研究人員稱，PTH，降鈣素和維生素D 等激素更多地參與鈣穩態的調節，而不是直接影響成骨細胞和破骨細胞的功能活性。

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雌激素對骨組織的影響

• 促進腸道中鈣的吸收，增加對維生素D的敏感性;
• 刺激細胞和體液免疫;
• 具有抗吸收作用（影響破骨細胞活化過程）;
• 刺激軟骨組織的軟骨內骨化，直接作用於軟骨細胞的受體;
• 通過破骨細胞抑製劑刺激成骨細胞分泌;
• 降低PTH的活性和骨細胞對其的敏感性;
• 刺激降鈣素的合成和分泌;
• 調節細胞因子（特別是IL-6）的活性和合成，刺激IGF和TGF-β的合成。

檢測成骨細胞樣細胞上的特異性高親和力受體表明雌激素對骨骼的直接影響。成骨細胞分泌生長因子和雌激素調節IL-6和降鈣素產生表明雌激素對骨組織的旁分泌作用的可能性。

同樣重要的是雌激素的介導作用，特別是它們對止血的作用。因此，已知高劑量的這些藥物降低抗凝血酶III 抗凝血酶III 的活性，並且低劑量（特別是透皮形式）加速纖維蛋白溶解系統的發射約8倍。當止血系統容易發生jugipercoagulation時，這在許多RZS中很重要。此外，雌激素可降低患冠心病的風險和心肌梗死復發的風險（50-80％），更年期障礙（90-95％的女性），改善肌張力，皮膚狀況，減少子宮和乳腺增生過程的可能性，泌尿生殖系統疾病等

關於雌激素對骨組織影響的事實

• 絕經後婦女的骨質流失更嚴重。
• 絕經後婦女合成代謝類固醇的產生減少了80％（男性減少了50％），而皮質類固醇的產量僅為10％。
• 在患有早老性骨質疏鬆症的患者中，女性比男性多6-7倍。
• 早期（包括人工誘導）更年期的女性比生理性絕經的同齡女性更快地失去骨量。
• 骨質疏鬆症或骨質疏鬆症通常是性腺機能減退的明顯跡象。
• 在過去10年中，雌激素替代治療導致絕經後CTC減少，並因此導致骨折數量減少。

由於雌激素缺乏導致重塑單位的局部不平衡，因此增加骨重建速率的代謝變化將加速未來的骨質流失。

考慮到原發性骨質疏鬆症發展的主要致病機制之一是雌激素缺乏，激素替代療法HRT是預防和治療該疾病的最有效方法之一。

早在20年代初，R。Cecil和V. Archer（1926）發現，在絕經後的前2年，在25％的病例中，女性會出現退行性關節炎的症狀。後來發現，如果長達50年，骨關節炎（如骨質疏鬆症）記錄在頻率大致相同的男性和女性中，那麼50年後，骨關節病（所謂的絕經期關節炎）的發病率在女性中顯著增加，但在男性中則沒有。此外，根據最新數據，HRT有助於降低髖關節病和關節病的發生率，並且長期HRT比HRT的短期療程更大程度地影響關節退行性變化的進展。以上均表明雌激素缺乏不僅在骨質疏鬆症的發展中起重要作用，而且在骨關節炎的發展中起重要作用，HRT對兩種疾病的進展都有益。

對骨組織有積極作用的激素包括雄激素，特別是在絕經後的女性中，當合成代謝類固醇的產生急劇下降（平均80％）時（相同年齡組的男性平均減少50％）。它們增加骨的礦物質量，直接作用於骨細胞受體，並刺激成骨細胞中的蛋白質生物合成，促進鈣，磷的包含。對骨組織和孕激素有類似的作用。考慮到骨組織僅含有雌二醇受體的事實，孕激素對骨組織的作用比雌激素更強。

上述激素的一個重要特性是它們對骨組織中皮質類固醇受體的作用，其與外源性皮質類固醇競爭（見下文）。它們還刺激成骨細胞和膜內骨化中的蛋白質合成。

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糖皮質激素對骨組織狀態的影響

GCS是目前最強大的可用抗炎藥物，40多年來一直用於治療多種疾病。在骨關節炎中，主要是關於這些激素的局部（關節內或關節周圍）使用。然而，人們不應該減損GCS對身體的全身作用，即使在局部使用它們也會表現出來，並且在某些情況下非常明顯。

作為GCS目標器官的骨骼最常受到影響。臨床上，GCS誘導的鈣代謝表現為骨質減少，OP，無菌性骨壞死，甲狀旁腺功能亢進，肌病，組織鈣化和其他疾病。

分離骨形成和再吸收的過程，GCS引起骨量的快速喪失，直接抑制骨的形成，從而減少基質的主要成分的合成，包括膠原蛋白和蛋白多醣。鈣和磷體內平衡的疾病是GCS治療最常見的後果之一。後者引起的鈣磷代謝紊亂與藥物對組織和器官的直接作用以及鈣調節激素功能紊亂有關。該病理過程中的主要因素是抑制腸道中的鈣和磷吸收，與維生素D的代謝受損或生理作用有關。由於抑制鈣結合蛋白的合成而導致鈣在腸壁中的主動轉運導致的鈣吸收減少導致排泄增加。尿鈣，負鈣平衡和骨吸收增加。

繼發性鈣缺乏導致甲狀旁腺功能亢進的發展，這加劇了骨骼的脫礦質並導致有機基質KTK的變化和尿液中鈣和磷的損失的增加。此外，GCS通過抑制垂體促性腺激素的分泌以及對雌激素和睾酮的產生的直接負面影響來減少性激素的分泌。

根據S.Benvenuti，ML Brandi（1999），GCS對骨組織細胞分化過程的影響取決於使用的劑量，GCS的類型，藥物的使用持續時間（暴露），特異性。因此，顯示在關節內給予GCS後，注意到吡啶啉和脫氧吡啶啉的水平降低。

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維生素D代謝

維生素D代謝物在受體位點以高親和力特異性結合受體，並出現在組織和靶器官（骨，腸，內分泌腺等）的細胞核中。體內實驗顯示1,25-（OH）₂ D和25-（OH）D與分離的骨細胞和骨勻漿結合。使用放射性標記的維生素D的研究表明，後者定位於成骨細胞，骨細胞和軟骨細胞中。維生素D誘導礦化和骨吸收，因此目前，通過其對骨的作用，它被認為是全身作用的類固醇激素。此外，已證實維生素D對膠原蛋白和蛋白多醣合成的影響，這導致其對骨形成過程的額外影響。維生素D的作用機制還與腸道中鈣和磷的運輸增加，腎臟中鈣的重吸收有關，因此維生素D缺乏伴隨著骨組織的顯著脫礦質。同時，由於鈣化不足，在活檢標本中發現了廣泛的類骨質層。慢性維生素D缺乏會導致骨質軟化，這可能使骨質疏鬆症複雜化。骨的逐漸低礦化損害了骨的生物力學特性並增加了骨折的風險。過量的維生素D導致骨吸收增加。已知維生素D中毒伴有高鈣血症，高磷血症，高鈣尿症和高磷酸鹽尿症。

維生素D與PTH一起作用於骨吸收，在動物實驗和臨床觀察中，它們之間存在相互聯繫：1.25（OH）₂ D ₃控制PTH的分泌和合成（刺激增強其分泌）用於降低血液中鈣的水平，並且PTH是調節腎I-α-羥化酶合成的主要激素因子。在維生素D缺乏的情況下發生繼發性甲狀旁腺功能亢進可以通過這種相互作用來解釋。

由於以下因素，維生素D在體內的合成和代謝受到內捲效應的影響：

• 雌激素缺乏（通過降低降鈣素的水平，其具有間接刺激1,25-（OH），D ₃形成的能力，以及腎臟中1-α-羥化酶的活性水平）。
• 隨著年齡的增長皮膚形成維生素D的能力下降（70歲 - 超過2倍）。
• 腎臟的退化性變化（腎硬化）導致參與維生素D代謝的酶系統活性降低。
• 隨著年齡的增長，腸內鈣三醇受體數量減少。

基於反饋的年齡相關的鈣三醇形成減少導致PTH合成的增加。反過來，後者過量會增加骨吸收並導致其稀疏。

因此，維生素D缺乏症是幾乎所有形式的骨質疏鬆症發展的主要因素之一。

近年來，有證據表明維生素D不僅涉及骨骼而且涉及軟骨的代謝。它刺激蛋白多醣軟骨細胞的合成，調節參與軟骨破壞的金屬蛋白酶的活性。例如，24,25和1,25維生素D水平的降低與金屬蛋白酶活性的增加有關，並且正常水平降低了這些酶在體外的活性。因此，維生素D水平的降低可以增強破壞性酶的產生並減少基質蛋白多醣的合成，這又導致軟骨組織的損失。還應該強調的是，在骨關節炎的早期階段，維生素D依賴性軟骨代謝紊亂可伴隨軟骨下骨組織的重塑和增厚。這導致軟骨下骨的貶值能力降低和軟骨退行性變化的加速。

在最近的研究中，已經表明，在患有關節病的患者中，維生素D攝入量減少和血清25維生素D水平降低與膝關節放射學變化進展風險增加3倍相關，PF和2形成風險增加3倍。 - 多次 - 軟骨組織的損失（通過關節間隙的縮小來判斷）。與維生素D水平正常的女性相比，血清中25-維生素D水平低的老年女性的髖關節病發病率增加3倍（通過關節間隙縮小，而不是OP的形成）。有人提出，脊柱骨質流失和退行性變化是病理相關的過程，隨著年齡的增長而逐漸發展。據信鈣和維生素D缺乏導致PTH合成的增加，這反過來導致關節軟骨中過量的鈣沉積。

美國科學院關於不同年齡組維生素D攝入量的建議，在51歲--70歲及以上年齡組中，每日攝入維生素D至400 IU（男性）和600 IU（女性）的需求對於預防非常重要不僅是骨質疏鬆症，還有骨關節炎。

維生素D攝入量的建議（Holick MF，1998）

年齡	1997推薦ME（mcg /天）	最大劑量ME（μg/天）
0-6個月	200（5）	1000（25）
6-12個月	200（5）	1000（25）
1歲-18歲	200（5）	2000（50）
19年 - 50年	200（5）	2000（50）
51歲 - 70歲	400（10）	2000（50）
> 71歲	600（15）	2000（50）
懷孕	200（5）	2000（50）
哺乳期	200（5）	2000（50）

在臨床實踐中，主要使用維生素D的合成衍生物 - 骨化三醇和阿法骨化醇，其出現在烏克蘭市場上，後者被認為是該組中最有希望的藥物（患者耐受良好，高鈣血症和高鈣尿症的情況很少見）。

骨化三醇直接與腸道受體結合，與維生素D結合，因此具有更局部的作用，有助於腸道中鈣的吸收，並且不會顯著影響PTH的合成。

與骨化三醇不同，Alfacalpidol首先在肝臟中經歷轉化以形成活性代謝物1,25（OH）₂ D，因此其對PTH合成和鈣吸收的影響是相當的，表明更多的生理效應。為預防GCS誘導的骨質疏鬆症，每日劑量為0.25-0.5μg，對於可靠確定的骨質疏鬆症，每日劑量為0.75-1μg。

Calcium-D3 Nycomed是一種有效的複合藥物，在一片藥片中含有500毫克元素鈣和200 IU維生素D.服用1或2片這種藥物（取決於飲食習慣，年齡和體力活動水平）完全涵蓋了這些藥物的推薦日常需要量。物質和絕對安全，即使長期使用。

骨關節炎的免疫學方面

目前，免疫系統介質（細胞因子和生長因子）在局部調控CTC重塑中的重要作用是毋庸置疑的。據信，在OCR背景下，免疫介質系統中的紊亂在繼發性骨質疏鬆症的發病機理中起重要作用。

具有與一些骨髓基質細胞系相似的形態學特性，成骨細胞能夠合成細胞因子（CSF，白細胞介素）。後者意味著成骨細胞參與骨組織重塑和骨髓細胞生成過程。由於破骨細胞來源於造血細胞 - 巨噬細胞集落形成單位（CFU），其是單核細胞/巨噬細胞的前體，因此血細胞生成和破骨細胞生成的早期階段以類似的方式調節。細胞因子參與破骨細胞的發展，破骨細胞同時在各種人類疾病的局部和全身炎症反應的調節中發揮主導作用 - IL-1，IL-3，IL-6，IL-11，全名，粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子（GM） -KSF）。同樣重要的是具有破骨細胞生成（IL-6和IL-11）和成骨細胞生成（LIF）特性的細胞因子的作用是由類似的分子機制介導的，即參與細胞因子介導的激活信號傳遞的糖蛋白130（GP-130）的調節。靶細胞。值得注意的是，雌激素抑制，1,25（OH）₂ D ₃和PTH增強骨髓細胞中GP-130的表達。因此，激素水平的變化（包括與OCR中的自身免疫炎症相關的急性期反應的背景）可以影響破骨細胞和成骨細胞前體對參與骨重建的細胞因子的作用的敏感性。

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