原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症可发生在任何年龄，但儿童很少患病。遗传性甲状旁腺功能亢进症通常出现在儿童、青少年和青年期。

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流行病學

20世纪70年代初，随着自动生化血液分析仪在美国和西欧的全科医疗实践中相继引入，以及这些国家医疗保健系统将总血钙水平纳入所有门诊和住院患者常规实验室检测的强制性项目，该疾病的流行概念发生了巨大变化。这种创新的实验室和诊断方法意外地发现了大量看似“无症状”的原发性甲状旁腺功能亢进症患者，而这些患者通常很难通过常规临床方法得到诊断。发病率在几年内增长了5倍，而该疾病的传统概念——通常伴有严重的骨骼破坏性改变、肾结石、精神和胃肠道并发症——也发生了巨大变化。显然，该疾病具有长期潜伏期，症状较轻，病理结构以消失的亚临床形式为主。

在世界发达国家，每年有数万（美国为10万）新发甲状旁腺功能亢进症患者，其中大多数接受手术治疗。

如此高的发病率是由于先前积累的低症状病例在人群中“被捕获”所致。到20世纪90年代，发病率开始下降，但在后来引入血钙筛查系统的国家，发病率再次呈流行性上升趋势（例如中国北京）。根据罗切斯特（美国明尼苏达州）的一项大规模流行病学研究估计，目前的发病率已从每10万人75例下降到21例，这可以解释为先前积累的病例被“清除”。

然而，最近对欧洲55-75岁女性原发性甲状旁腺功能亢进症发病率的详细研究发现，发病率仍然很高，为每1000人中有21人，这意味着在一般人群中每1000人中就有3人患有此病。

对各种原因死亡者的甲状旁腺进行尸检研究的数据也同样令人感兴趣。与各种形式的甲状旁腺功能亢进症相对应的形态学变化的发生率在所有尸检病例中占5%-10%。

本文讨论了可能影响原发性甲状旁腺功能亢进症发病率变化的几个因素。其中之一是人群中维生素D缺乏症的发病率出乎意料地高，尤其是在老年人群体中（即使在南欧国家也是如此），这虽然可以减轻高钙血症（增加所谓的正常钙血症原发性甲状旁腺功能亢进症病例的数量），但却会导致该疾病的临床表现更为严重。

其他原因包括可能受到电离辐射的影响，这种影响可能在 30-40 年的潜伏期后导致发病率激增（例如，由于人为事故，包括切尔诺贝利灾难的后果、核武器试验和儿童时期的治疗性放射）。

社会因素包括经济低效、医疗体系落后的国家高钙血症的实验室筛查体系欠发达，以及发达国家医疗保健成本的降低。因此，在西欧，人们逐渐不再进行全面的血钙生化筛查，而是在怀疑代谢紊乱时才进行血钙检查。另一方面，老年人骨质疏松症的筛查越来越受到重视，这必然导致这一常见风险群体中大量新患者的发现。

韩国科学家最近进行了一项有趣的研究，证实了真实的发病率随时间变化不大，他们在 6469 名接受超声检查和针吸活检的患者中，因存在甲状腺结节而偶然发现甲状旁腺腺瘤（甲状旁腺偶发瘤）。

因此，乌克兰原发性甲状旁腺功能亢进症的检出率仍然不超过每4600万人口每年150-200例，该国需要从根本上改变对待这一问题的态度，大规模筛查高钙血症病例，并提高各科医生对原发性甲状旁腺功能亢进症的认识水平。

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原因 原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症中甲状旁腺激素合成和分泌增加的原因是一个或多个发生病理改变的甲状旁腺。在 80% 的病例中，这种病变是单个偶发性良性肿瘤 - 甲状旁腺腺瘤。15%-20% 的病例会出现甲状旁腺增生，通常会影响所有腺体（但并不总是同时发生）。在 3%-10% 的病例中（根据来自各种临床系列的数据），原发性甲状旁腺功能亢进症的原因可能是多个腺瘤（99% 为双腺腺瘤），这些腺瘤与甲状旁腺增生一起形成所谓的多腺体疾病。目前，许多作者对甲状旁腺多个腺瘤发生的频率甚至概率提出质疑，认为实际上不可能准确地区分腺瘤和增生。

即使使用遗传标记、腺瘤单克隆性原则以及一系列宏观和组织学鉴别标准，如果标本中未同时存在正常、未改变的甲状旁腺切片，也无法区分腺瘤和增生。在大多数情况下，多腺体甲状旁腺病变是遗传性家族性病变，符合已知的遗传综合征之一，或没有明确的综合征基础。

罕见的是（临床诊断病例中<1%或2-5%，主要发生在无法进行高钙血症筛查的国家），甲状旁腺功能亢进症是由甲状旁腺癌引起的。

甲状旁腺肿瘤和肿瘤样形成的病理形态学分类基于世界卫生组织推荐的国际内分泌肿瘤组织学分类，并确定了这些腺体的以下病理变体：

1. 腺瘤：
   • 主细胞腺瘤（主细胞腺瘤）；
   • 嗜酸细胞瘤；
   • 具有空泡细胞的腺瘤；
   • 脂肪腺瘤。
2. 非典型腺瘤。
3. 甲状旁腺癌（癌症）。
4. 肿瘤样病变：
   • 原发性主细胞增生；
   • 空泡细胞原发性增生；
   • 与三发性甲状旁腺功能亢进症相关的增生。
5. 囊肿。
6. 甲状旁腺功能障碍。
7. 继发性肿瘤。
8. 无法分类的肿瘤。

图 6.1-6.6 显示了原发性甲状旁腺功能亢进症中甲状旁腺病变的病理形态学图像的典型变体，并简要描述了组织学结构。

原发性甲状旁腺功能亢进症的罕见病因是甲状旁腺囊肿。临床和实验室检查通常将此类病理归因于无症状或轻度甲状旁腺功能亢进症；超声检查可在甲状腺附近发现无回声结构。进行鉴别诊断性穿刺活检时，医生应注意抽吸液呈完全透明状（结晶水状 - 清水状），而甲状腺结节穿刺时不会出现这种情况，因为囊液呈黄褐色、血性或胶体状。对抽吸液进行甲状旁腺激素含量分析有助于诊断；对于甲状旁腺囊肿，其激素含量甚至会显著高于患者血液。

甲状旁腺分泌甲状旁腺激素过多（低于细胞外钙水平），导致原发性甲状旁腺功能亢进。其原因可能是甲状旁腺细胞对血液中正常钙水平的敏感性降低（降低），或分泌细胞的质量和数量绝对增加。第二种机制更典型地体现在甲状旁腺增生中，而第一种机制更为普遍，可以解释腺瘤和某些腺体增生病例中甲状旁腺激素的过度分泌。这一发现出现于十多年前，当时Kifor等人于1996年发现，与钙敏感受体相关的甲状旁腺细胞膜特异性G蛋白在腺瘤细胞中的表达量比正常甲状旁腺细胞中的表达量少2倍。这反过来又导致细胞外Ca++浓度显著升高，而Ca++是抑制甲状旁腺激素分泌所必需的。这种异常现象的主要病因是遗传。

然而，尽管医学遗传学取得了显著进展，大多数原发性甲状旁腺功能亢进症的病因仍不清楚。目前已发现多组导致原发性甲状旁腺功能亢进症或与其发展密切相关的遗传性疾病。

研究最多的遗传基础是原发性甲状旁腺功能亢进症的遗传综合征变体：多发性内分泌肿瘤综合征 - MEN 1 或 MEN 2a、甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征 (HPT-JT)。

家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）和一种特殊形式的家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症、常染色体显性轻度甲状旁腺功能亢进症或家族性高钙血症伴高钙尿症（ADMH）均具有遗传基础。

家族性低尿钙性高钙血症 (FHH) 和新生儿重度甲状旁腺功能亢进症 (NSHPT) 也是与3号染色体上钙敏感受体 (CASR) 基因突变相关的遗传综合征。纯合子患者会患上重度新生儿甲状旁腺功能亢进症，除非进行紧急全甲状旁腺切除术，否则会在出生后几周内死于高钙血症。杂合子患者会患上家族性良性低尿钙性高钙血症，这种疾病必须与原发性甲状旁腺功能亢进症相鉴别。这种疾病通常不会危及生命，对患者的健康影响甚微。这种遗传性疾病不宜手术治疗。

多发性内分泌腺瘤病（MEN 1）又称沃默综合征（Wermer syndrome），是一种由基因介导的遗传性肿瘤病变，累及多个内分泌器官（主要包括甲状旁腺、脑垂体和胰腺内分泌细胞），其病因是MEN 1基因的失活突变。该基因位于11ql3号染色体上，包含10个外显子，编码menin蛋白，该蛋白是一种神经外胚层来源的抑癌基因。同时，已证实体细胞中类似的突变在散发性（非遗传性）内分泌肿瘤的发生中起着重要作用（21%的甲状旁腺腺瘤、33%的胃泌素瘤、17%的胰岛素瘤和36%的支气管类癌），这可能表明该遗传机制具有较高的普遍性。

多发性内分泌腺瘤病 (MEN) 2a 综合征，又称 Sipple 综合征，累及甲状腺（髓样 C 细胞癌）、肾上腺髓质（嗜铬细胞瘤）和甲状旁腺（多为 1-2 个腺体的增生或腺瘤）。该综合征由 10 号染色体上 Ret 原癌基因的激活性种系突变引起。

位于 lq 染色体臂上的 HRPT2 基因种系突变是导致 HPT-JT 综合征的原因，而家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症 (FIHPT) 是一种遗传异质性疾病。

许多甲状旁腺腺瘤的发生发展是由于细胞分裂调节因子——细胞周期蛋白D1的过度合成。其病理机制基于克隆性染色体倒位，即甲状旁腺激素基因的6'调控区（通常位于染色体lip 15位）被移位至甲状旁腺腺瘤1致癌基因（PRAD1/细胞周期蛋白D1）的编码区（位于llql3位）。这种重排导致该基因和细胞周期蛋白D1的过度表达，从而导致细胞周期紊乱以及甲状旁腺腺瘤和其他一些肿瘤的发生发展。18%-39%的甲状旁腺腺瘤可检测到PRAD1致癌基因的过度表达。

超过四分之一的甲状旁腺腺瘤，其特征性病因被认为是一些肿瘤抑制基因的丢失，这些基因的丢失与染色体臂 lp、6q、lip、llq 和 15q 上的杂合性丢失有关，但仅在少数甲状旁腺癌中发现了众所周知的肿瘤抑制基因 p53 的参与。

甲状旁腺癌的一个特征性遗传特征是视网膜母细胞瘤基因（RB基因）的缺失或失活，但并非100%确定。RB基因目前被认为是重要的鉴别诊断和预后诊断标准。此外，“甲状旁腺功能亢进-下颌骨肿瘤”（HPT-JT）综合征患者罹患甲状旁腺癌的风险高达15%。

甲状旁腺腺瘤主要病因是钙受体基因（CASR基因）突变的假说仍存在争议，因为只有不到10%的肿瘤证实存在该基因突变。同时，主要影响该受体蛋白尾部（胞质部分）的突变会导致ADMH、FHH和NSHPT综合征，其中NSHPT综合征最为严重，对新生儿而言是致命的。

维生素D受体基因（VDR基因）的多态性或突变似乎在原发性甲状旁腺功能亢进症的病因中具有重要意义。与正常甲状旁腺组织相比，腺瘤中的维生素D受体浓度存在异常。60%患有原发性甲状旁腺功能亢进症的绝经后女性，其基因表达与对照组相比有所减弱。

甲状旁腺功能亢进症的任何遗传标记都无法帮助区分甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺增生，因为在该疾病的第一和第二种变体中都发现了相似的基因变化。

此外，腺瘤肿块与甲状旁腺功能亢进的严重程度之间没有发现明确的相关性。

电离辐射在原发性甲状旁腺功能亢进症的病因中起着一定的作用。这一发现最初源于一项关于儿童期接受治疗性放射治疗的个体因放射诱发甲状腺癌的研究中。其潜伏期比甲状腺癌更长，为20-45年。至少15-20%的原发性甲状旁腺功能亢进症患者有既往放射史。一项对大量此类患者（2555人）进行长期随访（36年）的分析，证实了辐射与剂量的依赖关系，疾病的相对风险显著增加（从0.11 cGy开始），且不受性别或发病时的年龄影响。

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症狀 原发性甲状旁腺功能亢进症

在对原发性甲状旁腺功能亢进症临床病例进行有意识研究的最初十年中，几乎所有患者均出现了纤维囊性骨炎，这被认为是该病的主要表现，或许也是唯一的特异性表现。正如关于原发性甲状旁腺功能亢进症的历史论文中所指出的，20 世纪初，研究人员认为骨质破坏是原发性的，之后才导致甲状旁腺的继发性代偿性增生。直到 1934 年，F. Albright 才注意到 80% 的纤维囊性骨炎患者会出现尿石症或肾钙质沉着症等肾脏损害。在这位权威科学家的帮助下，在接下来的 20-30 年里，尿石症成为了原发性甲状旁腺功能亢进症的典型症状。后来，在 1946 年，人们发现了原发性甲状旁腺功能亢进症与胃和十二指肠消化性溃疡之间的关系。还发现该病经常与痛风（由于血液中尿酸浓度增加）和假痛风（由于磷酸钙晶体沉积）组合出现。

1957年，WS Goer在总结原发性甲状旁腺功能亢进症已知的临床症状时，首次提出了一种简洁的助记符描述该病的表现形式，即“结石、骨头和腹部呻吟”三联征，后来又补充了另一个组成部分——精神障碍，原文押韵为“结石、骨头、腹部呻吟和精神呻吟”。

如今，原发性甲状旁腺功能亢进症的症状很少符合上述分类。模糊的临床表现成为主要特征，尽管仍有约30%-50%的患者出现尿石症。胆结石病常作为伴随疾病出现（约占病例的5%-10%）。因此，根据美国学者的研究，1981年，在197名接受检查的原发性甲状旁腺功能亢进症患者中，51%的患者出现尿石症，24%的患者出现骨损伤的放射学征象。在上世纪90年代末，仅有20%的患者患有肾结石，骨骼受累的情况非常罕见。

即使在高钙血症和原发性甲状旁腺功能亢进症筛查率较低的国家（包括乌克兰），患者也越来越少表现出明显的症状，如严重的骨骼损伤、泌尿系统结石、胃肠道表现、神经肌肉和精神障碍。

随着发达国家开始广泛使用自动分析仪进行血液生化检测，该病的检出率急剧上升，导致临床表现的原发性甲状旁腺功能亢进症病例被“淘汰”，这反过来又改变了新患者的诊疗结构，无症状或低症状型患者占比大幅上升（高钙血症筛查引入之前的10-20%上升到过去二十年中的80-95%）。因此，现代文献中对该病临床表现描述的兴趣已显著减弱。关于原发性甲状旁腺功能亢进症的大型专著仅简要涉及临床症状问题。这些专著强调的不是选择性检查（如果怀疑患有该病），而是通过定期测定血液中的钙含量对人群进行持续性检查。

同时，可以预见，在发展中国家医疗项目资金有限的情况下，以临床为导向的原发性甲状旁腺功能亢进症诊断方法将长期具有现实意义。因此，了解该疾病的可能表现无疑将带来益处，无论是从诊断和鉴别诊断的角度，还是从预测与原发性甲状旁腺功能亢进症相关的某些病理状况的发展角度来看。

只有骨骼系统的变化与甲状旁腺激素过量的病理作用直接相关——全身性骨质疏松症和长骨的骨膜下吸收，伴随骨骼强度下降、骨折风险增加和骨痛。甲状旁腺激素对肾小管的作用即使在没有尿路结石的情况下也会导致肾功能下降。本文还讨论了甲状旁腺激素直接作用于心肌，导致高血压、左心室肥大和心力衰竭的可能性。目前正在对后两种综合征（肾脏和心脏）进行深入研究，以探究甲状旁腺功能亢进症治愈后这些变化的可逆性，但尚未开展对照随机研究。

其余症状主要由间接因素（通过高钙血症）引起，包括肾脏、胆管和胰管中钙沉积（实质器官、血管、角膜和软组织钙化）和结石的形成，以及细胞外钙浓度升高对神经肌肉传导、肌肉收缩、消化腺分泌和许多其他生理过程的影响（参见“钙代谢的生理学”、“原发性甲状旁腺功能亢进症的病因和发病机制”）。

原发性甲状旁腺功能亢进症患者可能出现的症状和主诉

泌尿系统

• 多尿、腰痛、肾绞痛、血尿

肌肉骨骼

• 骨骼疼痛，尤其是长管状骨的疼痛，关节疼痛，关节肿胀，骨折倾向，骨骼病理性骨折（桡骨，股骨颈，锁骨，肱骨等）。

消化系统

• 厌食、恶心（严重时呕吐）、消化不良、便秘、腹痛

心理神经病学

• 抑郁、虚弱、疲劳、冷漠、嗜睡、不同程度的精神错乱、精神病

心血管

• 动脉高血压、心动过缓、心律失常

许多患者即使被问及，现在可能也不会提出具体的主诉。有些患者只有在原发性甲状旁腺功能亢进症手术成功治疗后，才会回顾性地评估自己的病情，并指出他们获得了“新的、更优质的生活”，这包括许多方面：更强的生命力、更佳的身体机能、积极的生活态度、更好的记忆力、关节僵硬和肌肉无力症状的消失等等。循证医学原则的成果具有指导意义，这些成果运用精细的工具来评估患者的心理和情绪状态（最流行的心理健康问卷——SF-36 和用于评估心身症状的详细量表——SCL-90R）。

他们令人信服地证明，原发性甲状旁腺功能亢进症手术治疗后，生活质量会在一定时期内（6个月至2年）出现显著的积极变化，包括疼痛减轻、活力增强等，而这些变化患者很少能够自行描述。在对照组患者中，并未出现此类变化。

一些研究调查了未经治疗患者的病情动态，发现在10年的观察中，患者的症状或症状出现逐渐加重。一项研究记录了26%的患者明确需要手术治疗，24%的患者死于各种原因。另一项关于轻度甲状旁腺功能亢进症病程的长期前瞻性研究发现，24%的患者病情进展，出现尿路新结石、高钙血症危象以及需要紧急甲状旁腺切除术。大量研究表明，随着病程的延长，骨密度降低呈稳步进展，与初始病情、性别和年龄无关。

这些数据的积累使人们认识到，有必要就无症状临床形式的原发性甲状旁腺功能亢进症的手术治疗指征达成共识。自1991年以来，在美国国立卫生研究院 (NIH) 的支持下，此类共识已被采纳并修订了三次（最后一次修订于2009年）。这些建议的本质在于尝试客观化潜在疾病的手术指征，其依据的标准包括高钙血症的严重程度、骨质疏松症的严重程度、肾功能障碍、是否存在泌尿系统结石、患者的年龄（小于或大于50岁）以及患者是否愿意接受细致的医疗监督。这将在原发性甲状旁腺功能亢进症的手术治疗部分进行讨论。此外，对患者精神神经状态的深入研究表明，几乎所有患者都存在此类“轻微”症状，这使得“无症状”疾病变体的概念并不完全成立。

尽管其严重程度和发生率正在下降，但肾脏表现仍是最常见的临床症状之一。部分长期甲状旁腺功能亢进症患者为何不会形成肾结石，以及甲状旁腺功能亢进症的严重程度、高钙尿症的严重程度和尿石症的发生之间缺乏相关性，这些原因仍未得到解释。肾结石的形成是由于肾小管酸中毒引起的，而肾小管酸中毒是由于甲状旁腺激素作用下碳酸氢盐排泄增加所致。除了肾脏解剖学改变（结石形成、肾钙质沉着症、长期尿石症背景下慢性肾盂肾炎引起的继发性肾脏萎缩）之外，原发性甲状旁腺功能亢进症还具有随着甲状旁腺功能亢进症进展而出现的功能性改变，导致慢性肾衰竭，主要与近端肾小管损害有关。功能性肾病的典型表现是近端小管酸中毒2型、氨基尿、糖尿、多尿。

甲状旁腺激素对骨骼的作用，此前被认为是原发性甲状旁腺功能亢进的唯一表现，可能会对非常严重的长期原发性甲状旁腺功能亢进患者造成破坏性后果，尽管这种疾病在经典的纤维囊性骨炎中越来越少见。据国外学者研究，如果在19世纪30年代，这种综合症的发病率超过80%，那么到50年代就下降到50%，到70年代下降到9%，而在钙筛查时代，发病率几乎为零。现在，很少能看到骨骼病变的详细X光片图像，例如骨膜下吸收、囊肿形成、骨膜肥大、病理性骨折、弥漫性脱矿（“透明”骨）、颅骨中骨质的不均匀吸收和重组，表现为“盐和胡椒”的X光片症状。

甲状旁腺激素的作用是双重的，这一点在上世纪 90 年代就已确立，它不仅取决于激素分泌的绝对量，还取决于分泌的性质 - 恒定性或脉动性。骨吸收作用最强的是皮质结构明显的骨骼（长管状骨），而骨小梁结构骨骼（椎骨、髂嵴）可以维持甚至增加其密度。当原发性甲状旁腺功能亢进症患者的 X 射线吸收密度测定记录到桡骨区域骨密度降低、股骨骨密度更低、椎骨通常无骨密度时，这种作用具有一定的鉴别诊断价值。在 50 岁以上女性绝经后低雌激素性骨质疏松症的典型病例中，主要在椎骨中观察到密度降低。

同时，原发性甲状旁腺功能亢进症患者接受手术治疗后，骨密度主要增加（椎体和股骨近端），桡骨的密度也增加（程度较小），这一事实仍未得到完全解释。不同年份的独立研究证实了这一事实，这些研究评估了接受手术或保守治疗（双膦酸盐、钙模拟物）或接受观察的中度甲状旁腺功能亢进症患者组中骨密度的比较动态。人们认为，恢复正常（搏动性）甲状旁腺激素分泌比激素浓度的绝对降低更能刺激松质骨密度的恢复。即使在甲状旁腺功能亢进症消除后，管状骨致密物质的损伤也几乎是不可逆的。

在观察期间，甚至在使用钙类似物（西那卡塞）治疗期间，骨矿物质密度均未显著增加。西那卡塞虽然导致血钙水平下降，但对甲状旁腺激素水平几乎没有影响。

因此，无论骨骼结构类型如何，长期原发性甲状旁腺功能亢进症都会给骨骼带来灾难性的后果。除了长骨病理性骨折的风险外，还会出现椎体扁平、脊柱后侧凸以及身高急剧下降。

一种罕见但非常特殊的放射学症状是形成“棕色”或“褐色”肿瘤（国外文献中称为“褐色肿瘤”），这种肿瘤更常见于海绵状骨，例如颌骨和锁骨。这些肉芽肿性假肿瘤的形成类似于骨肿瘤的形成过程，并成为诊断和治疗失误的悲剧性原因。因此，由于误诊为骨肉瘤，医生会进行截肢手术或颌骨毁容手术，而甲状旁腺功能亢进症的类似改变是可逆的，只需消除原发性甲状旁腺功能亢进症的病因即可。

重要的是要记住，这种颌骨肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症可能同时存在于同名遗传综合征（JT-PHPT 综合征）中，其中发生甲状旁腺恶性肿瘤的可能性很高（高达 20%），需要纠正治疗策略。

关节也是原发性甲状旁腺功能亢进症患者身体的薄弱环节。由于骨骺的侵蚀性改变和骨骼几何形状的紊乱，关节负荷增加。关节病的另一个致病因素是滑膜、软骨和关节周围钙盐沉积，导致慢性创伤和严重的疼痛综合征。

原发性甲状旁腺功能亢进症的神经肌肉病变表现为虚弱和疲劳，主要影响下肢近端肌肉。这是一种可逆性综合征，手术后可迅速消失，严重病例的典型症状是难以在没有帮助的情况下从椅子上起身。

由于患者的个人或年龄特征，心理神经系统疾病有时很难评估。通常，这些疾病的症状包括抑郁状态、人格改变和记忆力受损。有时，尤其是在严重高钙血症的情况下，可以观察到明显的精神病状态或意识混乱、抑制、嗜睡直至昏迷。与患者亲属或亲近的人沟通有助于识别人格改变。由于甲状旁腺功能亢进症未能及时诊断，一些患者对抗抑郁药、止痛药、神经安定药和其他精神药物产生了依赖。

胃肠道症状可能包括胃或十二指肠消化性溃疡、胃酸过多性胃炎、胆结石、慢性胰腺炎（有时为急性胰腺炎）的临床特征。消化系统疾病既可能是甲状旁腺功能亢进症和高钙血症的真实表现，也可能是多发性内分泌腺瘤病（MEN-1）或卓-艾综合征伴随的高胃泌素血症的后果。

10%-25%的患者会出现甲状旁腺功能亢进症与胰腺炎之间的因果关系尚不完全清楚。可能的原因包括胃液酸度过高和胰管内胆管形成。急性胰腺炎患者出现高钙血症和正常钙血症时，都应引起临床医生的警惕，因为过度脂肪分解产生的游离脂肪酸会与钙结合，导致血钙浓度降低。

原发性甲状旁腺功能亢进症患者的动脉高血压发病率远高于普通人群，尽管该疾病的具体机制尚不清楚。可能的原因包括甲状旁腺激素对心肌的直接作用、左心室肥大以及心脏瓣膜、心肌和主动脉的钙化（超过一半的患者）。甲状旁腺切除术本身并不总是能显著影响高血压的进一步发展，尽管大多数患者的左心室肥大是可逆的。

原发性甲状旁腺功能亢进症常出现心动过缓、心脏不适和心脏工作中断等症状，且与高钙血症的严重程度相关。

原发性甲状旁腺功能亢进症除了会逐渐导致多个器官和组织发生病理改变外，还可能引发危及生命的紧急状况，其中最主要的是高钙血症危象。临床表现的严重程度通常与高钙血症的严重程度密切相关，但有些病例病情相对较轻，血钙超过4毫摩尔/升，而有些病例的临床表现则较为严重，为重度高钙血症，血钙水平为3.2-3.5毫摩尔/升。这取决于血钙浓度升高的速度以及是否存在并发疾病。

严重的高钙血症（通常超过3.5毫摩尔/升）会导致厌食、恶心、呕吐，进一步加剧钙浓度升高。异常高钙水平对中枢神经和神经肌肉的影响会导致虚弱和嗜睡，从而导致患者无法活动，从而加剧骨吸收过程。逐渐地，病理性脑功能障碍恶化，出现意识障碍，最终导致昏迷（钙浓度通常超过4.3-4.4毫摩尔/升）。如果患者处于这种状态而未得到及时救治，可能会出现少尿性肾衰竭、心律失常甚至死亡。

总体而言，即使是轻度原发性甲状旁腺功能亢进症也会显著增加过早死亡的风险，主要原因是心血管和循环系统并发症、骨折后果、消化性溃疡，以及根据一些数据，更常见的肿瘤疾病。苏格兰科学家最近对一个庞大的数据集（超过3000例病例）进行的人口研究表明，与未患甲状旁腺功能亢进症的相应人群相比，原发性甲状旁腺功能亢进症患者罹患恶性肿瘤的风险增加了两倍，死亡风险增加了三倍。

典型的情况是，对于在筛查前时期进行手术的患者（即主要具有较长的病史和鲜明的临床表现）来说，过早死亡的风险在手术后 15 年或更长时间内仍然较高。同时，在疾病早期诊断且病史较短的患者过早死亡的风险逐渐与人群对照组持平。丹麦科学家证实了类似的数据，他们发现心血管疾病、骨病和胃溃疡等疾病和死亡的风险增加，而这些风险在手术治疗后有所降低，尽管没有达到对照组的水平。甚至可以计算出预期死亡风险与性别、年龄和甲状旁腺肿瘤体重之间的数学依赖关系。

因此，原发性甲状旁腺功能亢进症是一种慢性疾病，其临床表现多样（目前远非该疾病的经典描述），病理过程涉及多个器官和系统，导致生活质量显著下降，过早死亡风险增加，并有发生恶性肿瘤的风险。早期诊断和及时手术治疗可以显著降低或消除上述风险，显著提高患者的生活质量。

診斷 原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症的实验室诊断是及时识别原发性甲状旁腺功能亢进症和在人群中尽可能广泛地发现该疾病的基础。

原发性甲状旁腺功能亢进症的实验室诊断关键标准是两项指标：甲状旁腺激素水平升高和血浆钙离子水平升高。如果患者同时检测到这两项实验室体征，几乎可以肯定原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断。因此，对于该疾病的经典、典型、典型的变异型，其实验室诊断的简便性令人惊叹。那么，为什么诊断错误如此常见？为什么一种未被发现的疾病会持续发展数十年，并在体内留下破坏性的痕迹？……

接下来，我们将尝试分析原发性甲状旁腺功能亢进症的实验室诊断中可能存在的缺陷、错误的原因、验证诊断的方法，以及掩盖或模拟疾病生化图像的病理状况。

我们先从主要指标说起：血液中的钙和甲状旁腺激素。

早在一百多年前的1907年，人们就在临床上学会了测定血液中的钙含量。血液中的钙主要以三种形式存在：钙离子占50%，与蛋白质结合的钙离子占40-45%，以及由复合磷酸盐和柠檬酸盐组成的钙离子占5%。研究体内这种元素的主要临床实验室参数是血液中总钙的浓度和离子钙（或游离钙）的浓度。

总钙值的正常范围是 2.1-2.55 mmol/l；离子钙的正常范围是 1.05-1.30 mmol/l。

值得注意的是，总钙的正常值上限在过去30年中经过多次修订，每次都向下调整，最新指南中已从2.75 mmol/L降至2.65 mmol/L和2.55 mmol/L。总钙是最广泛使用的指标，是使用现代自动分析仪进行复杂生化血液检测的主要组成部分之一。正是总钙自动检测的引入，才有助于发现人群中原发性甲状旁腺功能亢进症的真实发病率。

采用这种研究方法，该参数相当可靠，因为在满足采集和测定的标准要求下，它几乎不受人为因素的影响。然而，在实际的家庭医疗实践中，经常会遇到手动生化血液总钙检测，该检测结果可能出现相当大的偏差，既可能下降（血液在室温下长期存在于试管中、校准误差等），也可能上升（用于采集和离心血液的玻璃器皿而非塑料真空采血管、其他试剂的杂质等）。

此外，即使是正确进行的血液总钙含量分析，也需要根据血液中的蛋白质水平（主要是白蛋白）进行调整。白蛋白浓度与正常值（40 g/l）相比越低，与记录值相比，实际钙浓度就应该越高；反之，如果白蛋白浓度升高，则应根据血钙水平的降低进行校正。该方法非常近似，每偏离正常白蛋白平均值 10 g/l，就需要调整 0.2 mmol/l。

例如，如果总血钙浓度的实验室指标为 2.5 mmol/L，而白蛋白水平为 20 g/L，则校正后的钙浓度为 2.9 mmol/L，即 2.5 + (40-20): 10 HOW

根据血液蛋白质水平校正总钙值的另一种方法是根据血液中的总蛋白质浓度调整总钙值。

因此，通过降低白蛋白或总血蛋白水平，完全有可能避免漏诊真正的高钙血症。相反的情况则可能出现，例如在骨髓瘤中，血浆蛋白浓度升高。蛋白结合钙分数的急剧升高会导致总血钙指标升高。直接测定离子血钙可以避免此类错误。该指标变化较小，但需要特殊的设备来测定——使用离子选择性电极的分析仪。

离子钙水平测定和解读的准确性取决于设备的技术条件和精密校准，同时也要考虑血液pH值对钙浓度的影响。酸碱状态通过影响钙与蛋白质的结合过程来影响血液中离子钙的含量。酸中毒会降低钙与血液蛋白质的结合，导致离子钙水平升高；而碱中毒则会增强钙与蛋白质的结合，从而降低离子钙水平。现代离子钙分析仪的自动程序内置了这项校正功能，但早期型号并未使用这项功能，这可能导致对指标的错误评估，也是延迟确诊原发性甲状旁腺功能亢进症的原因之一。

影响血钙水平的主要外部因素是维生素D和噻嗪类利尿剂的摄入（这两项因素均会导致血钙升高）。关于钙代谢的调节以及高钙血症的病因，详见专著的相关章节。

原发性甲状旁腺功能亢进症实验室诊断的第二个主要组成部分——血液中的甲状旁腺激素水平——也需要进行适当的评估，并考虑可能扭曲其真实值的客观和主观因素。

我们不会讨论以前用于检测甲状旁腺激素分子片段（分子的C末端和N末端）的实验室检测方法。这些方法存在诸多局限性和误差，因此目前几乎已不再使用，取而代之的是免疫放射法或免疫酶法测定由84个氨基酸残基组成的完整甲状旁腺激素分子。

健康个体的甲状旁腺激素浓度正常范围为10-65 μg/L（pg/mL）或12-60 pmol/dL。

就参数对研究目的的适用性而言，完整甲状旁腺激素比甲状旁腺激素分子的末端片段具有无可置疑的优势，但测定完整甲状旁腺激素也存在许多困难。首先，该分子在体内的半衰期非常短（几分钟），而且分析对室温下血液和血清时间的敏感性很高。这就是为什么有时同一天在不同实验室进行的分析结果会有很大差异的原因。毕竟，不是用真空采血管采集血液，而是用敞开的试管采集，将试管在室温下放置 10-15 分钟或使用非制冷离心机，分析结果可能会发生显著变化，导致浓度低估。通常，在实践中，恰恰会出现对研究结果的错误低估，这就是为什么在短时间内进行的几项系列研究中，应该相信最高的结果。因此，不仅激素检测本身的标准化至关重要，采血和制备用于分析的血清阶段也同样重要。这应在尽可能短的时间内完成，避免血液冷却。简而言之，采血和分析过程越标准化、越自动化，结果就越可靠。

近十年来，第二代和第三代试剂相继问世，同时出现了用于即时血液检测甲状旁腺激素的自动化装置，主要用于术中评估手术的彻底性。荷兰飞利浦公司在2010年欧洲内分泌外科医师协会（ESES）维也纳大会上宣布了其最新研发成果，有望将检测程序简化到最低限度，实现所有流程的自动化（将全血而非血浆导入设备！），并将检测时间缩短至3-5分钟。

在评估血液甲状旁腺激素研究结果时，必须考虑到激素分泌的每日节律（浓度在凌晨 2 点达到峰值，在下午 2 点达到最低值），以及夜间操作期间受到干扰的可能性。

一些药物会改变甲状旁腺激素的自然浓度。例如，磷酸盐、抗惊厥药、类固醇、异烟肼、锂、利福平会增加甲状旁腺激素的浓度，而西咪替丁和普萘洛尔会降低甲状旁腺激素的血液浓度。

显然，对正确评估主要实验室标准——钙/甲状旁腺激素——影响最大的是肾功能下降和维生素 D 缺乏，而医生严重低估了这两种情况的发生频率。

肾功能受损对原发性甲状旁腺功能亢进症的初步诊断和临床评估均具有多方面的影响。因此，肌酐清除率下降30%以及在最新版无症状原发性甲状旁腺功能亢进症指南中，肾小球滤过率降至60毫升/分钟以下均被视为对该病低症状变体进行手术治疗的指征。然而，长期肾功能障碍可能是由甲状旁腺激素的直接作用或尿石症引起的继发性肾盂肾炎引起的，其本身会伴有尿液中钙的流失增加（主要是由于受影响的肾脏无法排泄磷酸盐，导致磷酸盐排泄减少）。肾衰竭早期出现的活性1,25(OH)2-维生素D3缺乏（由于肾脏1α-羟化酶活性降低），也会导致肠道吸收减少，导致血清钙浓度有所下降。这些因素在很大程度上可以解释正常钙血症原发性甲状旁腺功能亢进症的常见病例或持续性高钙血症的缺失，这使诊断变得复杂。

现代权威科学家认为，正常血钙原性甲状旁腺功能亢进症是一个真正的诊断难题，对现代实验室诊断技术也构成挑战；该病必须与伴有肠道钙吸收增加、肾小管钙重吸收减少或原发性高磷酸盐尿症的特发性高钙尿症相鉴别，以避免不必要的手术。另一方面，如果未能及时诊断原发性正常血钙原性甲状旁腺功能亢进症，则会导致肾衰竭加重，并形成新的泌尿系统结石。

噻嗪类利尿剂检查有助于区分这两种疾病，因为它们的实验室体征相似。后者可以纠正与过量钙“倾倒”相关的高钙尿症，并使甲状旁腺激素水平恢复正常。对于血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症，噻嗪类利尿剂会促进高钙血症，而不会降低甲状旁腺激素水平。

结合上述情况，有必要提及另一个非常重要的实验室诊断标准——每日尿钙水平。该指标的鉴别诊断价值大于诊断价值。它可以用来鉴别一种主要症状（血液中钙和甲状旁腺激素水平同时升高）相似的疾病——家族性良性低尿钙性高钙血症。这种病理现在已变得更加容易理解，它并非一种单一的疾病，而是一组与钙代谢调控紊乱相关的疾病，这些疾病基于钙受体基因突变（已知有30多种突变）。这种疾病的根本区别在于尿钙水平下降（通常低于2毫摩尔/天），而原发性甲状旁腺功能亢进症的尿钙水平保持正常或升高（超过6-8毫摩尔/升），具体取决于病情严重程度和肾功能状态。

评估尿钙最准确的方法是计算钙清除率与肌酐清除率的比值，因为钙排泄直接取决于肾小球滤过率。计算公式如下：

清除率 Ca / 清除率 Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

其中Cau为尿钙，Cr为血肌酐，Cru为尿肌酐，Cas为血钙。

务必将所有指标转换为相同的计量单位（例如 mmol/l）。1:100（或 0.01）的比例具有鉴别性（有利于家族性低尿钙性高钙血症），而原发性甲状旁腺功能亢进症通常为 3:100 - 4:100。对血亲（一线兄弟姐妹）进行检查也有助于诊断，因为该疾病是常染色体显性遗传，并且可能影响一半的后代（幼儿时期就已出现实验室检查结果）。由于该疾病的症状轻微，通常无需治疗，手术也无显著的临床效果。

维生素 D 缺乏对原发性甲状旁腺功能亢进症的临床表现和实验室诊断的影响似乎同样复杂。

维生素 D 通常与甲状旁腺激素协同作用，产生高钙血症作用。然而，维生素 D 也与甲状旁腺细胞存在直接的负面相互作用，通过基因转录的分子机制，以及可能直接作用于某些受体，抑制甲状旁腺激素的合成（维生素 D 过量时），并刺激其产生（维生素 D 缺乏时）。

维生素D缺乏症此前仅与儿科疾病相关，但事实证明，即使在富裕的发达国家，所有年龄段的患者中都极为常见。因此，在美国住院患者中，维生素D缺乏症的检出率高达57%。如今，这个问题迫在眉睫，人们正在讨论修订甲状旁腺激素血液浓度的正常限值（设定最佳最低值和安全上限），同时将维生素D缺乏的程度纳入考量。无症状原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断和治疗共识指南要求，对所有疑似原发性甲状旁腺功能亢进症患者进行25(OH)维生素D水平测定。

如果检测到25(OH)维生素D水平降低（低于20 ng/ml）或低于正常值，应进行仔细的纠正，并随后进行重复检查以确定治疗策略。同时，许多作者关注维生素D缺乏症患者临床病程的变化（主要为病情加重），尽管生化变化不太明显。遗憾的是，由于研究成本高昂且仅在商业实验室进行，乌克兰的维生素D浓度测定仍然难以进行。

诊断原发性甲状旁腺功能亢进症并将其与其他一些临床和实验室参数相似的疾病进行鉴别的主要附加标准是血磷水平。成人血磷的正常值为0.85-1.45毫摩尔/升。原发性甲状旁腺功能亢进症的特征是该指标降至正常值的下限，或在出现严重高钙血症时低于正常值，约30%的患者会出现这种情况。当检测到肾脏磷排泄量同时增加，且甲状旁腺激素抑制磷酸盐重吸收时，该参数尤其具有指示意义。部分胆汁淤积性肝病患者可能出现低磷血症。

我们回顾一下，血液中的钙和磷水平呈反比关系，两者关系极为密切；血清总钙磷浓度乘积 (Ca x P) 是人体稳态中一个非常重要且稳定的参数，受多种系统控制。如果该乘积超过 4.5 (mmol/l)² 或 70 (mg/l)²，会导致血液中大量形成不溶性磷酸钙化合物，从而引发各种缺血性和坏死性病变。除了诊断价值（用于确诊原发性甲状旁腺功能亢进症）外，血磷水平还可作为区分原发性甲状旁腺功能亢进症和慢性肾衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进症的标准。

在这种情况下，磷水平往往会升高，具体取决于肾功能障碍的严重程度，这与主动排泄磷酸盐的能力丧失有关。慢性肾衰竭终末期的严重高磷血症只能通过血液透析来纠正，因此应在透析前评估该指标。除了高磷血症外，继发性甲状旁腺功能亢进症的一个显著特征是血钙水平始终正常或降低，直到疾病发展到下一阶段——三发性甲状旁腺功能亢进症（在甲状旁腺长期增生并自主功能的情况下发展为腺瘤）。

中度高氯血症也是一项额外的实验室诊断标准。它与不稳定的症状有关。更准确的指标是血液中氯与磷的浓度比——原发性甲状旁腺功能亢进症患者的氯与磷的浓度比（以毫摩尔/升为单位）超过100，而正常情况下低于100。

在甲状旁腺激素长期过量分泌到血液中的影响下，骨重塑和骨吸收增加的指标有助于诊断和确定疾病的严重程度。骨吸收的标志物包括碱性磷酸酶（其骨组分）、血骨钙素水平升高，以及尿液中羟脯氨酸和环磷酸腺苷的排泄量升高。然而，这些指标并不具有特异性，可见于任何形式的甲状旁腺功能亢进症以及其他与活跃骨重塑相关的疾病（例如佩吉特病）。它们的数值作为骨损伤严重程度的指标更具参考价值。

因此，总结原发性甲状旁腺功能亢进症的实验室诊断原则，可以得出以下要点。

筛查高钙血症是识别人群中原发性甲状旁腺功能亢进症最合理的方法。

最重要的诊断指标是血钙和甲状旁腺激素同时升高。在这种情况下，应考虑两者升高的一定比例：原发性甲状旁腺功能亢进症患者的血钙很少超过3毫摩尔/升；严重的高钙血症通常伴有甲状旁腺激素水平极高（至少升高5-10倍）。

家族性低尿钙性高钙血症的特征性表现为显著的高钙血症和甲状旁腺激素轻度升高（或其正常值上限）。可通过检查每日尿钙（应降低）来确诊，最好结合肌酐清除率进行检查，以及对血亲进行检查。

血钙中度升高（或正常值偏高）和甲状旁腺激素水平轻微升高更可能提示原发性甲状旁腺功能亢进症（其潜伏形式），这是因为甲状旁腺激素水平未受抑制，而血钙略微升高时甲状旁腺激素分泌量会因甲状旁腺反应性减少而迅速下降。

所有内源性（恶性肿瘤、骨髓瘤、肉芽肿、甲状腺机能亢进等）或外源性（维生素D过多症、噻嗪类利尿剂、乳碱综合征等）高钙血症病例都伴有血液中甲状旁腺激素水平受到抑制甚至为零。

继发性甲状旁腺功能亢进症在原发性维生素D缺乏症中更易诊断，此时甲状旁腺激素水平略有升高，而血钙水平正常。肾源性继发性甲状旁腺功能亢进症更容易诊断，因为患者存在高磷血症、血钙水平降低或低于正常值，以及肾功能受损的体征。

对于该疾病的任何临床变体，由于原发性甲状旁腺功能亢进症和其他疾病的治疗策略存在根本差异，因此对最终诊断进行平衡的决策、连续检查参数以及研究其他诊断因素都非常重要。

原发性甲状旁腺功能亢进症的必要实验室检查还应包括基因检测，以查找可能决定遗传性甲状旁腺功能亢进症（MEN-1、MEN-2a、PHT-JT综合征）发展以及钙受体编码基因病理变异的突变。然而，目前我们必须承认，基因检测方法在乌克兰实际应用中尚不具备广泛应用的可行性。

如何诊断原发性甲状旁腺功能亢进症？

原发性甲状旁腺功能亢进症的仪器研究方法旨在：

1. 确诊；
2. 确定疾病的严重程度以及对其他器官和系统（骨骼、肾脏）的损害；
3. 对病理改变和功能亢进的甲状旁腺进行局部诊断和可视化。

对于疑似原发性甲状旁腺功能亢进症的患者，仪器检查方法的真正诊断作用很小。某些间接症状的检测仍然具有辅助作用，如果没有该疾病的主要实验室检查标准，则无法进行诊断。同时，不应忘记，对于相当一部分患者而言，进行针对性诊断的动力仍然是偶然发现该疾病的某些临床、放射学、超声或密度征象。因此，在可用于诊断的所有数据中，腹腔和腹膜后腔超声检查的数据绝对值得考虑：肾脏和尿路回声阳性结石、胆管和胆囊结石、肾钙质沉着症。复发性肾结石和珊瑚结石尤其值得警惕。原发性甲状旁腺功能亢进症患者中的发病率高达17%。

尽管肾脏超声检查不被视为原发性甲状旁腺功能亢进症的强制性检查，但尿路结石的存在，即使伴有轻微的生化变化，也表明存在需要手术治疗的临床表现疾病。

原发性甲状旁腺功能亢进症的放射学检查方法包括胸部、腹腔的普通射线照相（可以偶然发现肋骨骨折、心脏瓣膜、心包和主动脉钙化、放射性肾结石、松质骨中的所谓“棕色”肿瘤或肉芽肿性生长 - 髂嵴、肋骨、椎骨，以确定脊柱后侧弯曲，检测软组织转移性钙化病灶、肌腱、滑膜袋、关节钙化），以及针对性骨骼的 X 射线检查。

原发性甲状旁腺功能亢进症的X射线征象学经验最丰富的时期，是在20世纪上半叶骨型原发性甲状旁腺功能亢进症盛行的时期，即筛查前的时期。如今，该疾病主要通过病理发展早期的实验室方法进行诊断，甲状旁腺功能亢进症的X射线征象出现频率已显著下降。更令人难以接受的是，放射科医生未能注意到或错误解读原发性甲状旁腺功能亢进症特有的骨骼中明显的骨营养不良改变。

按照原发性甲状旁腺功能亢进症中骨骼放射学变化发生频率的降低顺序，可区分以下几种情况：

1. 骨皮质弥漫性变薄；
2. 骨质硬化（主要为骨盆骨和颅骨）；
3. 手脚指甲指骨骨溶解症；
4. 骨膜下吸收（主要指中节指骨的桡骨表面、尺骨的远端部分）；
5. 长管状骨、上下颌骨、肋骨、锁骨形成骨囊肿；
6. 病理性骨折及其延迟愈合的痕迹。

原发性甲状旁腺功能亢进症的骨骼损伤的放射学征象（颅骨骨质的不均匀局部吸收和重塑 - “盐和胡椒”）。

重度继发性甲状旁腺功能亢进症的特征之一是，在软组织中不同部位出现大量弥漫性或局灶性不溶性磷酸钙化合物沉积，这在常规平面X线摄影和计算机断层扫描（CT）上均可清晰显示。在原发性甲状旁腺功能亢进症且肾功能正常的情况下，由于血磷水平下降与高钙血症同时存在，转移性钙化沉积很少见。

原发性甲状旁腺功能亢进症的特征性心电图改变，主要反映患者的高钙血症状态，以及心肌肥大，也具有一定的诊断价值。这些心电图曲线的改变包括QT间期缩短、PR间期延长、QRS波群增宽、ST间期缩短、T波低平或倒置、增宽。

骨密度测量结果具有重要的诊断和预后意义。近二十年来，重度继发性甲状旁腺功能亢进症患者髋关节内出现肿瘤样磷酸钙沉积（转移性血管外钙化）尤为重要，因为大多数患者已无法通过经典的X线影像学征象来判断骨损伤。在此类情况下，采用准确的非侵入性方法评估慢性甲状旁腺激素过量对骨吸收的影响，有助于预防严重的骨骼并发症，预测疾病的不良发展，并防止手术治疗导致病程延长。

使用双能X射线吸收仪（DXA）研究骨密度的方法已在世界范围内广泛应用。该设备是一个计算机化的综合体，包含两个不同能量的X射线源，分别照射患者骨骼区域。扣除软组织吸收的辐射量后，计算骨组织对每个发射器能量的吸收量，从而计算出最终的骨密度指标。该方法不仅准确、标准化，而且由于剂量负荷极小（约1 μSv），不存在辐射风险。通常，该研究旨在研究最易因骨质疏松症而骨折的骨骼区域（髋骨、椎骨、桡骨）的骨密度，但也可以测量全身的骨密度。不仅要记录骨密度的下降，还要准确评估这种下降，以及在监测患者时骨骼系统对治疗的反应和变化动态。

其他测定骨量和骨密度的方法也已为人所知并在实践中使用。这些方法包括外周 DXA（pDXA），可对外周骨碎片（手指、手腕、脚跟）进行骨密度测定；外周定量计算机断层扫描（pQCT），需要特殊设备，主要用于研究皮质骨和松质骨物质的研究目的；在常规设备上进行定量计算机断层扫描，但使用特殊的体积程序（尽管涉及更多辐射，但可以作为 DXA 的替代方案）；旨在研究远端骨碎片（跟骨、肘部、手腕）的超声定量骨密度测定，使用基于超声波速度变化的骨矿物质密度近似估计值（用作筛查和评估方法，提供相当于 T 标准的计算指标）；射线吸收测定（或光密度测定），使用常规 X 射线拍摄手指骨骼的照片，然后使用软件分析照片；单一X射线吸收仪（带有一个X射线发射器），用于研究浸入水中的周围骨段（跟骨、腕骨）的密度。

对于骨质疏松症的诊断和治疗，只有WHO专家推荐临床使用双能X射线吸收仪。

了解骨密度测量的基本指标至关重要。它们是T值和Z值。T值显示的是个体骨质矿物质密度，并与一组被认为已达到峰值骨量的健康年轻成年志愿者（通常为30-40岁的女性）的平均指标进行比较。

通过简单分布图中的标准差数量来衡量与平均值的偏差，将决定 T 标准的数值特征。

1994年，世卫组织工作组根据双能X射线吸收仪测得的骨密度指数，制定了骨质疏松症的分类。提出的四个分类反映了一生中总体骨折风险：

• 正常：股骨近端骨矿物质密度在年轻成年女性平均参考值以下 1 个标准差以内 - T 值大于 -1；
• 低骨量（骨质减少）-T 标准在 -1...-2.5 范围内；
• 骨质疏松症——与年轻成年女性相比，股骨 T 值低于 -2.5；
• 严重骨质疏松症（或临床表现的骨质疏松症） - T 评分低于 -2.5 且存在一处或多处脆性骨折。

研究骨密度的另一个关键指标是Z值，它将个体的骨密度状态与根据年龄、性别和种族选定的相对标准值进行比较。因此，Z值可以评估个体骨密度与特定年龄和体重的预期值的比较情况。

T值和Z值均用于原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗指南。然而，虽然首份NIH共识（1991年）建议仅根据T值（小于-2）评估手术指征，但后续指南指出，对于绝经前女性和50岁以下男性，也应研究Z值。

由于甲状旁腺激素的骨吸收作用在致密骨组织中（即桡骨远端）最为明显，在含有等量致密组织和海绵状组织的股骨中作用较弱，在椎骨中作用更弱，因此建议对甲状旁腺功能亢进症患者使用所有这三个点进行骨密度测定。

美国国立卫生研究院 (NIH) 最新指南将 50 岁以上绝经后及围绝经期女性和男性在腰椎、股骨颈、整个股骨或远端桡骨检查时的 T 值≤-2.5 作为判断无症状原发性甲状旁腺功能亢进症手术指征的标准。对于 50 岁以下的绝经前女性和男性，Z 值≤-2.5 被认为更为合适。

[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]、[ 27 ]、[ 28 ]

甲状旁腺功能亢进的成像技术

过去二十年，现代甲状旁腺成像方法的临床应用发生了革命性的变化。传统甲状旁腺病学界对成像方法在原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断和改善治疗中的价值持怀疑态度。2002年无症状甲状旁腺功能亢进症治疗共识指南重申了众所周知的假设：检测甲状旁腺的最佳技术是由经验丰富的外科医生进行传统手术，修复所有四个甲状旁腺。

现代内分泌外科杰出人物 JA Van Heerden 的经历可以作为此类方法有效性的一个例子，他引用了在两年内使用传统方法对原发性甲状旁腺功能亢进症患者进行的 384 次连续手术中取得的无与伦比的结果（99.5％），并且没有使用任何术前可视化甲状旁腺腺瘤的技术手段。

然而，新成像方法的发展，主要是使用放射性药物 99mTc-MIBI 的甲状旁腺闪烁显像，为在手术前验证甲状旁腺腺瘤的异位位置提供了独特的机会，这本身就不能不吸引外科医生。

以下方法可用于观察甲状旁腺：

• 实时超声多普勒检查；
• 使用各种放射性药物和同位素对甲状旁腺进行闪烁显像；
• 螺旋CT；
• 磁共振成像；
• 甲状旁腺血管造影术；
• 正电子发射断层扫描。

由于超声检查能够对病变的甲状旁腺进行体积和结构检查，因此是最便捷、最有效的检查方法，它能够发现颈部大于5-7毫米的增生性甲状旁腺。该方法的缺点包括：腺瘤位于胸骨后（胸腺内或纵隔内）时无效，以及腺瘤定位的成功率与腺体大小和医生经验成正比。超声检查对功能亢进的甲状旁腺的灵敏度平均为75%-80%（根据不同的数据，灵敏度为40%至86%）。由于许多客观和主观因素（甲状腺肿大和结节形成、自身免疫性甲状腺炎、颈部淋巴结炎、与先前手术相关的瘢痕改变、颈部解剖结构的个体特征、超声波检查员的经验和直觉），该方法的特异性要低得多（35-50％）。

后者目前在乌克兰起着决定性的作用。随着超声设备在大小城市、专科和非专科机构的广泛使用，超声医师对甲状腺问题的普遍“热情”依然存在，而他们几乎完全缺乏诊断原发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺肿大的经验。毕竟，即使偶然发现颈部可疑的甲状旁腺腺瘤，考虑到诊所、诊断中心和医院进行的大量甲状腺检查（通常毫无根据且毫无意义），该国每年也会诊断出数千名新患者。实际上，我们必须长期（有时长达5-10年）对甲状腺结节进行超声监测，甚至经常需要对后者进行穿刺活检（！），而这些结节实际上是甲状旁腺腺瘤。

在能够追踪原发性甲状旁腺功能亢进症诊断从怀疑（根据超声数据）到实验室确诊和术中确诊的整个过程的情况下，在同一专科机构内，超声医师、内分泌科医生和外科医生之间持续的沟通和反馈，可以显著提高医生的专业水平和甲状旁腺肿大超声诊断的效率。应最大限度地鼓励开展机构内和机构间的医生高级培训，并将负责颈部器官检查的超声诊断医生推荐到专科内分泌医疗中心参加高级培训课程。

甲状旁腺的超声检查要求患者仰卧，头部略微向后仰，肩部下方垫一个小垫子（对于颈部较短的患者，垫子尤为重要）。使用频率为5-7.5 MHz的线性探头（类似于甲状腺探头），确保最佳检查深度为3-5 cm。扫描采用双侧系统性、双侧对比性扫描。首先进行横向扫描，然后纵向扫描。首先检查甲状旁腺的典型位置——从后侧颈部长肌到前方甲状腺，从内侧气管到外侧颈动脉。

然后，检查范围进一步扩大，涵盖下颌下区域、颈部血管束和前上纵隔（为此，传感器最大程度地浸入颈静脉切迹）。在左侧，需要检查食管旁间隙，检查时患者的头部应转向相反方向。检查内容包括甲状旁腺的线性尺寸、形状、回声强度、均匀性和位置。最后，辅以彩色多普勒超声检查，以评估其血管化情况以及与大血管的交叠情况。此外，还需研究甲状腺的结构、其中是否存在局灶性结构以及甲状旁腺在甲状腺内的可能位置。

在典型病例中，单个甲状旁腺腺瘤的超声图像极具特征性，并具有许多特异性体征。经验丰富的研究人员不仅能够发现甲状旁腺腺瘤（或显著增生），并将其与甲状腺结节和颈部淋巴结区分开来，还能确定其可能属于上甲状旁腺还是下甲状旁腺。此外，后者的判定不仅取决于病理基底沿甲状腺纵轴的高度，还取决于其与甲状腺后表面、气管和食管的空间关系。

源自上部甲状旁腺的腺瘤通常位于甲状腺叶上三分之二的水平，毗邻其后表面，常占据气管外侧面和甲状腺后内侧表面之间的空间。在这种情况下，甲状旁腺腺瘤是由这些邻近器官的压迫形成的，其质地比这些器官柔软且脆弱得多，呈现出多边形-不规则轮廓（通常为三角形，有时为圆形，并受到附近血管或喉返神经的收缩，通常位于此类腺瘤的腹侧表面）。

甲状旁腺腺瘤的典型超声图像是一个小的（1-2厘米）、边界清晰的低回声结构，呈不规则卵圆形，腺内血流增多，位于甲状腺后方，由筋膜层与甲状腺隔开。甲状旁腺腺瘤（增生）的特点是回声极低，通常低于甲状腺的回声，有时几乎与囊性液体的回声难以区分。甲状旁腺组织的回声结构非常精细，颗粒细密，通常绝对均匀。

例外情况是长期存在的腺瘤，伴有继发性改变（硬化、出血、钙化）或恶性肿瘤，这些肿瘤通常较大（超过3-4厘米），并伴有严重高钙血症的临床特征。甲状旁腺内腺瘤与甲状腺结节的鉴别可能存在困难。

还应记住，上部甲状旁腺腺瘤的自然迁移方向为上部后纵隔，左侧沿气管食管沟，右侧向气管后脊柱前方迁移。下部腺瘤迁移至上部前纵隔，该位置相对于前胸壁而言更浅表。

病理性增大的下甲状旁腺通常位于甲状腺下极附近，有时沿后部，有时沿前外侧表面。

40%-50%的病例位于甲状旁腺束或胸腺上极。一般而言，腺瘤位置越表浅，其源自下部甲状旁腺的可能性就越大。

由于周围组织可能存在甲状旁腺功能亢进（肿瘤细胞播散），因此甲状旁腺腺瘤穿刺活检并非理想的检查项目。然而，如果进行此类检查（与甲状腺结节鉴别），则应考虑细胞学图像与胶质结节或非典型结节（疑似癌症）的相似性。此类病例的鉴别标准是甲状腺球蛋白或甲状旁腺激素染色，但此类检查的实际可能性非常有限，并且至少需要初步怀疑甲状旁腺功能亢进。

第二种最常用且诊断成像能力最强的方法，是使用放射性药物 99mTc-MIBI 对甲状旁腺进行放射性同位素闪烁显像检查。

此前，在20世纪80-90年代，人们曾单独使用同位素铊（201T1）对甲状旁腺进行研究，或将其与99mTc闪烁显像结合使用，采用图像减影法，灵敏度约为40-70%。20世纪90年代初，随着人们发现甲状旁腺组织对放射性药物91raTc-M1B1（锝的同位素）与甲氧基异丁基异腈（异腈的阳离子亲脂性衍生物）结合具有选择性吸收，其他同位素制剂逐渐失去其重要性。 99rаTc-MGB1 闪烁显像具有一定的功能性，尽管它对甲状旁腺组织并非绝对特异，因为这种有机结合同位素对其他线粒体活性较高的组织（例如颈部的甲状腺、甲状旁腺和唾液腺）具有趋向性。扫描过程中获得的图像可以是静态平面图像，也可以与计算机断层扫描（即所谓的单光子发射计算机断层扫描 - SPECT）结合使用，从而获得三维图像。

为了获取甲状旁腺的图像，可使用双相方案或双同位素（减影，基于图像减影）方案。双相方案基于甲状腺和甲状旁腺中同位素洗脱速率的不同。在静脉注射 740 MBq 99gaTc-M1B1 后，分别于研究开始后的 10-15、60 和 120 分钟拍摄静态图像。如果在延迟成像中，同位素在甲状旁腺腺瘤可能定位的区域内仍能保留，则视为阳性结果。务必在第 60 分钟和第 120 分钟（在乌克兰，主要使用 120 分钟间隔）拍摄图像，因为同位素洗脱速率可能存在显著差异（图 10.14）。

闪烁扫描减影方案是基于将使用99mTc-MIBI（在甲状腺和甲状旁腺中均有积累）获得的图像与仅使用三重同位素获得的甲状腺图像进行“减影”——最好使用碘-123（在乌克兰，由于后者价格昂贵，通常使用锝-99m-高锝酸钠）。为此，最初在检查前2小时开具12MBq碘-123。两小时后进行第一次扫描，然后给予740MBq 99mTc-MIBI并重复扫描。在根据患者体位标准化图像后进行“减影”后评估图像。“减影”后获得的积累焦点被认为是阳性。

SPECT（或OREST）检查可在注射99mTc-MIBI后45分钟内采用两种闪烁显像方案进行。扫描不仅覆盖颈部区域，还覆盖纵隔和胸部区域。该方法的一大优势在于能够评估甲状腺和甲状旁腺的相对位置，以及同位素异位积聚的病灶及其与解剖结构的精确关联。

同位素积累焦点相对于闪烁图上甲状腺额平面的“后方”位置，对应于上甲状旁腺

同位素局部累积灶分为后部和前部（相对于甲状腺后表面而言），这样更具有指导意义。穿过甲状腺下极顶端的额平面将后部（几乎总是对应于上部甲状旁腺）同位素摄取灶与前部（更常对应于下部甲状旁腺）同位素摄取灶区分开。

EFECT 研究中序列图像比平面闪烁扫描准确得多。

在重复颈部手术的情况下，在一次或多次手术治疗原发性甲状旁腺功能亢进症失败后，在后者复发的情况下，或在怀疑甲状旁腺癌转移的情况下，使用甲状旁腺闪烁显像变得尤为重要。

该方法的有效性可达80-95%，但如果激素活性低、腺瘤体积小、甲状旁腺增生或多个腺体受损，其有效性会显著降低。因此，检测单个甲状旁腺腺瘤的灵敏度可达95-100%，如果出现腺体增生，灵敏度降至50-62%，如果出现多个腺瘤，灵敏度降至37%。需要注意的是，当双腺瘤中较大且更活跃的肿瘤占据图像并模仿单个病变时，可能会出现假阴性数据，尽管双腺瘤的正确检测并不罕见。

目前，正在研究其他比 99mTc-MIBI 具有更高诊断效率的放射性药物 - 这些是锝-99m 与替曲膦和呋膦的化合物，但它们尚未投入临床实践。

其他成像方法的敏感性和特异性明显较低，主要用于上述方法无效时使用。

因此，采用 3 毫米切片和静脉造影增强进行螺旋多探测器计算机断层扫描（必须记住随后对甲状腺进行放射性同位素检查的难度）。

磁共振成像与计算机断层扫描 (CT) 相比并无显著优势，且应用较少。其缺点与 CT 扫描类似，包括吞咽、呼吸和其他患者动作相关的伪影，以及结果特异性较低。甲状旁腺腺瘤通常表现为 T2 加权信号增强，T1 加权信号等信号。钆造影剂可增强信号。

很少使用甲状旁腺供血血管的血管造影术，主要用于复发性或持续性肿瘤定位失败的情况（有时与血液采样一起确定左右颈静脉中甲状旁腺激素的相对浓度，以定位病变的一侧）。

近年来，正电子发射断层扫描 (PET) 技术已展现出极高的普及度和广阔的应用前景。在与 11T-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的首次对比研究中，PET 已显示出比闪烁扫描以及正构-甲硫氨酸更高的灵敏度。然而，PET 技术的高昂成本仍然是其推广应用的一大障碍。

近年来，有报道称，可以将多种可视化方法（例如闪烁扫描、计算机断层扫描、PET、血管造影和超声检查）获得的图像进行组合（计算机融合）。据多位作者称，这种“虚拟”图像可以显著提高原发性甲状旁腺功能亢进症复发的治疗效果。

除了前面提到的对病理改变的甲状旁腺进行正确术前定位的优势之外，还应该提到的是，可视化研究的积极和一致（超声+闪烁扫描）结果是进行原发性甲状旁腺功能亢进症微创手术干预的必不可少的条件，这种手术在过去十年中变得非常流行（在专科诊所，这些手术占所有干预措施的 45-80％）。

治療 原发性甲状旁腺功能亢进症

由于原发性甲状旁腺功能亢进症缺乏有效的外科手术替代疗法，且该疾病在长期病程中会对多个身体系统造成破坏性影响，因此手术是确诊后患者治疗的唯一正确策略。原发性甲状旁腺功能亢进症外科治疗技术的进步、高治愈率（高达99%）和低并发症风险也促进了这一进程。

外科医生在甲状旁腺手术方面的经验，与80年前（甲状旁腺手术刚刚兴起时）一样，仍然是决定手术成功的主要因素。原发性甲状旁腺功能亢进症研究领域的领军人物的以下论述清晰地证明了这一点。

“甲状旁腺手术的成功取决于外科医生在看到甲状旁腺时识别它的能力，了解隐藏腺体的可能位置，并拥有能够应用这些知识的精细手术技术。”

“由经验丰富的甲状旁腺外科医生检测甲状旁腺腺瘤比使用术前影像学检查更有效；甲状旁腺切除术应该只由该领域最有经验的专家外科医生进行，他们有责任培训下一代甲状旁腺手术专家。”

“甲状旁腺手术需要该领域经验丰富的专家参与，否则手术失败的频率和并发症的程度将高得令人无法接受。”

手术干预的目的是切除一个或多个病理性增大的甲状旁腺，确保恢复正常的血钙水平。手术应尽量减少对周围组织和正常甲状旁腺的损伤。

尽管快速有效地手术治疗原发性甲状旁腺功能亢进症具有明显的优势，但对于许多患者来说，如何平衡地确定手术指征仍然是一个亟待解决的问题。其原因有多种：低症状或无症状病例数量不断增加，2/3 的无症状患者病情进展非常缓慢，手术干预和麻醉的潜在风险（尽管较低）可能会因并发病理状况而增加。由美国国立卫生研究院 (NIH) 主持制定并于 1991 年、2002 年和 2009 年发布的三项关于无症状原发性甲状旁腺功能亢进症患者管理的国际共识指南证实了这一问题的重要性。当然，对于乌克兰来说，这个问题今天并不那么严重，因为大多数病例在被发现时仍然很严重，通常已处于晚期，除了手术治疗别无选择。然而，随着原发性甲状旁腺功能亢进症筛查的广泛推行，我们将不可避免地面临这样一个事实：有大量患有“轻度”甲状旁腺功能亢进症的患者，由于年龄或其他健康问题，手术的风险可能高于手术治疗的潜在益处。

手术指征

该手术适用于原发性甲状旁腺功能亢进症的所有临床症状，即经实验室确诊的具有典型临床表现或长期高钙血症或甲状旁腺激素水平升高的后果的疾病。

我们已经在相关章节讨论了临床表现。需要提醒的是，通过对患者进行全面的问诊和检查，记录下患者精神神经状态的细微异常，可以发现极少数真正无症状的疾病。

妊娠并非手术治疗的禁忌症。手术最好在妊娠中期进行，但如果出现严重高钙血症，则孕周不宜过长，因为高钙血症会通过胎盘产生负面影响，且存在胎儿并发症风险（80%），以及产妇流产、分娩乏力和其他并发症的风险（67%）。如果出现严重高钙血症，则建议在妊娠最后几周进行手术，同时考虑剖宫产的可能性。

血钙水平越高，手术就应该越紧急，因为预测高钙血症危机（一种潜在致命的并发症）的发展非常困难。

由于存在肾脏滤过功能暂时恶化的风险，严重肾功能不全的患者应在可以进行血液透析的情况下进行手术。

在为真正无症状的原发性甲状旁腺功能亢进症患者选择治疗策略时，应该参考 1990 年在美国国立卫生研究院主持下首次召开的国际工作组的建议。该指南的第三次修订于 2008 年的一次会议上发布，并于 2009 年出版。通过比较以前和现在的指南，追踪过去 20 年无症状甲状旁腺功能亢进症的治疗趋势将会很有趣。

作者在这些建议中反复强调，只有手术治疗才是彻底的和最终的，因此，在选择观察治疗策略时，不仅要严格遵守提出的标准，还要考虑到定期监测主要指标（钙水平、甲状旁腺激素、肾小球滤过率或肌酐清除率，以及骨矿物质密度动态），至少每年一次。

此外，需要强调的是，对于50岁以下的患者，手术始终是首选，因为骨密度持续下降、骨折风险增加以及终生发生其他不可逆全身性疾病的风险，对于这个年龄段的患者来说更为重要。另一个重要的标准是高钙血症的程度。血钙水平超过正常上限0.25毫摩尔/升以上（即>2.8毫摩尔/升）不符合无症状原发性甲状旁腺功能亢进症的概念，因此无法选择手术以外的治疗策略。

尤其需要关注肾功能的特征。根据K/DOQI的建议，将估算肾小球滤过率低于60毫升/分钟（即3期慢性肾脏病）的数值视为支持手术的有力论据，尽管影响肾功能的病因可能不仅仅与甲状旁腺功能亢进有关。

最有理有据的规定似乎是关于原发性甲状旁腺功能亢进症患者骨质疏松症进展时是否需要手术的规定。这些规定基于多项随机对照研究，这些研究证实了以下观点：在轻度无症状的原发性甲状旁腺功能亢进症中也观察到骨矿物质密度的进行性下降；另一方面，对于原发性甲状旁腺功能亢进症这样的疾病，只有手术才能阻止骨质疏松症的发展并使其消退。