英夫利昔單抗

英夫利昔單抗 - 的生物製劑，包括變異的三分之一的高親和性中和性小鼠單克隆抗體的（IV）區域到的TNF-α（A2），和人IgG1分子的片段的三分之二。

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一般特徵

英夫利昔單抗對三聚體TNF-α（Kd-100pM）具有高親和力，並且在體外有效抑制其分泌和膜相關形式。根據藥代動力學研究，類風濕性關節炎患者血漿中最大藥物濃度（cmax）和曲線下面積！（AUc）與所施用的物質劑量成比例。分佈體積對應於血管內。半衰期為8-12天。隨著藥物的重複給藥，沒有註意到累積效應，並且其在血流中的濃度對應於給藥劑量。

該區域結構不允許英夫利昔單抗通過細胞色素P-450在肝臟中被代謝。因此，細胞色素同功酶的遺傳多態性在藥物治療中通常引起與藥物攝入背景不同頻率的毒性反應，在治療該藥物中無顯著意義。

英夫利昔單抗如何工作？

英夫利昔單抗的作用在風濕性關節炎的最重要的機制 - 的“促炎”介體的合成的抑制。在IL-6，IL-1的血清濃度英夫利昔單抗點下降和後者的組織表達的治療。這些指標關聯具有降低蛋白質和ostrofa.chovyh介質（IL-8軌1，pCD14，單核細胞hemottraktantny蛋白-1，一氧化氮，膠原，stroomelizin）的水平，玩的炎症和組織破壞的類風濕關節炎的發展顯著作用。它也通過在該疾病中的巨噬細胞的滑膜組織注意到IL-1的抑制藥物合成。

英夫利昔單抗作用的另一重要機制是血管內皮的“失活”，其導致白細胞和滑膜組織的積聚減少。這可以通過降低可溶形式的粘附分子（ICAM-1和E-選擇蛋白）的水平來證明，這與治療的臨床效果相關。

根據治療背景下滑膜組織活檢標本的免疫形態學研究數據，我們觀察到：

• E-選擇蛋白和血管粘附分子-1（VCAM-1）在炎性浸潤細胞上的表達降低;
• CD3 T-淋巴細胞數量減少;
• 減少關節腔中的嗜中性粒細胞。

此外，隨著英夫利昔單抗的使用，注意到滑膜中新血管形成的減少，這表明藥物的“抗血管生成”活性。該作用可能是由於血管內皮生長因子合成的抑制，因為在治療過程中觀察到血清濃度降低。

還注意到TNF-TNF-P的相互作用調節細胞凋亡。因此，TNF-α合成的抑制可能調節滑膜細胞的程序性死亡並由此抑制滑膜增生的發展。

英夫利西單抗在類風濕性關節炎中作用最重要的機制之一是CD4，CD25 T調節細胞的量和功能活性的正常化。在患者治療的背景下，注意到免疫系統這些元素水平的恢復。這一事實與細胞抑制活性相對於細胞因子合成的增加以及T細胞自發性凋亡的增加有關。

英夫利昔單抗在脊柱關節病和痛風性關節炎中的作用機制尚不完全清楚。有證據表明干擾素-γ治療背景增加，IL-10減少。這反映了英夫利昔單抗恢復Th1型免疫應答，減少T淋巴細胞合成乾擾素-γ和TNF-α的能力。

在一項系列形態學研究中，有人指出，在Bekhterev病患者的治療背景下發生：

• 減少滑膜的厚度;
• 減少CD55 * - 滑膜細胞，嗜中性粒細胞以及CD68和CD163巨噬細胞的數量;
• 減少血管細胞粘附分子（VCAM1）在內皮細胞上的表達。

治療中淋巴細胞（CD20）和漿細胞的數量沒有改變。

在患有痛風性關節炎的患者中，在給予英夫利昔單抗後，檢測到巨噬細胞，CD31細胞和血管數量的減少。後者是由於血管內皮生長因子和其他興奮劑血管生成的表達下降。

在類風濕性關節炎中使用英夫利昔單抗的建議

證詞

• 根據美國風濕病學會的標準對RA進行可靠的診斷。
• RA的高活性（DAS指數> 5.1）（一個月內需要兩次確認）。
• 對甲氨蝶呤和至少一種其他標準BPVP進行適當治療無效或耐受性差。
• DMARD治療的充分性通過考慮至少6個月的治療持續時間來確定，並且至少其中兩個藥物以標準治療劑量（在沒有副作用的情況下）處方。在出現後者和需要廢除BPAP的情況下，持續時間通常不少於2個月。

禁忌

• 懷孕和哺乳期。
• 重度感染（膿毒症，膿腫，肺結核和其他機會性感染，前12個月未加工關節的化膿性關節炎）。
• III-IV功能分類的心力衰竭（NYHA）。
• 關於神經系統脫髓鞘疾病的數據。
• 對英夫利昔單抗，其他鼠類蛋白質以及藥物中任何非活性成分的超敏反應。
• 年齡小於18歲（但在有跡象表明，英夫利昔單抗可用於兒童和青少年）。

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注意事項

如果出現以下情況，應謹慎並在密切監督下進行英夫利昔單抗治療：

• 易感傳染病（潰瘍性脛骨缺損，持續性或複發性支氣管肺部感染，膀胱插管等）;
• 肺纖維化。

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停止治療的適應症

• 有毒反應的發展。
• 治療3個月時，DAS28指數降低> 1.2或DAS指數降低28 <3.2的形式沒有效果。但是，如果治療產生其他有益效果（例如減少HA劑量的可能性等），則可以再延長3個月。在沒有適當的動力學的情況下，DAS28的指標和6個月的進一步治療療程並不是一個建議。
• 嚴重的並發感染（需要暫時停用藥物）。
• 懷孕（需要暫時停藥）。

預測治療的有效性

治療的有效性可以通過增加藥物劑量或減少輸注間隔來增加，這在一定程度上與體循環中英夫利昔單抗的濃度相關。這種策略對SLE發病率最高的患者尤為重要。可能後者反映TNF-α合成水平的提高，被英夫利昔單抗所抑制。值得注意的是，在第一次輸注藥物後兩週內SRV沒有減少與隨後在12週後對治療的不足臨床反應相關。在其他研究中已表明英夫利昔單抗治療的效率依賴於TNF-α的生物活性水平。初步資料表明，RA患者的TNF-a308 G / G基因型患者的治療結果顯著高於A / A和A / G患者。此外，治療效果較低，輸血後副作用的發生率隨著患者AKJI滴度的增加而升高。

英夫利西單抗治療強直性脊柱炎的使用和評估建議

證詞

• 根據紐約標準對AS進行可靠的診斷。
• 疾病活動：
  • 持續時間超過4週;
  • BASDAI> 4;
  • 一位風濕病專家決定開出英夫利西單抗。
• 無效的治療：
  • 至少兩種非甾體類抗炎藥在沒有禁忌症的情況下以最大劑量服用超過3個月（可能較早停止治療不耐受或藥物嚴重毒性）;
  • 的NSAIDs在足夠劑量的患者的外週關節炎（3克/天及以上的劑量4個月內，在不容忍其溶解之前可能治療的情況下）（不激發對糖皮質激素的關節內給藥有志），柳氮磺吡啶或;
• 在沒有禁忌症的情況下至少注射兩次腸炎患者的糖皮質激素。

評估治療的有效性

根據ASAS標準：

• 物理功能（BASPI）或功能指標Dougados;
• 疼痛與視覺模擬量表評估（VAS），特別是在上周和晚上，由於AS;
• 在後面的流動性;
• 患者認為對健康狀況的總體評估（在VAS和上週的幫助下）;
• 晨僵（上週的持續時間）;
• 周圍關節的狀況和zitesis的存在（腫脹關節的數量）;
• 急性期參數（ESR，CRP）;
• 全身不適（根據你的評估進行評估）。

根據BASDAI的標準和上週（由VASH評估）：

• 一般的不適/疲勞程度;
• 腰部，臀部疼痛程度;
• 在任何區域按下時都會感到一般不適：晨僵程度和持續時間。

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評估對治療的反應

標準是BASDAI：50％的比較或絕對，2分（10分制）。評估期為6至12週。

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預測有效性

用英夫利昔單抗治療的有效率在患者中更高：

• 年齡小，ESR和CRP增加;
• 疾病持續時間短;
• BASFI指數值較低;
• 根據MRI顯示骶髂關節有炎症跡象。

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在各種情況下應用英夫利昔單抗的特點

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手術治療

計劃的操作

• 在“無菌環境”中操作（例如，與白內障）。
• 在最終輸注英夫利昔單抗後至少1個月進行手術。
• 癒合後立即顯示恢復治療，沒有感染跡象。
• 在“敗血性環境”（例如，乙狀結腸炎）或感染性並發症（例如髖關節置換術）的高風險中進行手術。
• 在最終輸注英夫利昔單抗後至少2個月進行手術。
• 手術後4週恢復治療（假如傷口癒合且沒有感染跡象）。

在緊急操作過程中，顯示了以下內容：

• 取消英夫利西單抗治療：
• 如果存在發生感染性並發症（例如腹膜炎）的風險，可以選擇可能的圍手術期抗生素預防;
• 仔細監測術後患者的情況;
• 在手術傷口癒合後恢復使用英夫利昔單抗治療，終止可能的抗生素治療過程以及沒有感染跡象。

疫苗接種

使用活疫苗（卡介苗，麻疹，風疹，腮腺炎，水痘，黃熱病，脊髓灰質炎口服，以及在疫情情況介紹）是禁忌。滅活疫苗（流感，甲型和乙型肝炎，白喉，破傷風，百日咳和用於預防引起的流感嗜血桿菌b型的疾病;抗腦膜炎球菌感染，肺炎球菌;傷寒;注射小兒麻痺症）可以與英夫利昔單抗治療期間被施用。

建議在使用英夫利昔單抗前進行所有必要的疫苗接種（特別是針對兒童的風疹和腮腺炎）。然而，如果曼圖氏檢測結果為陰性，那麼在治療開始前不接受卡介苗接種。在危險人群（糖尿病患者，脾切除術後，養老院等）中顯示肺炎球菌疫苗的免疫接種。

在用英夫利昔單抗治療期間，可以使用年度流感疫苗。

惡性腫瘤

英夫利昔單抗治療惡性腫瘤的作用尚不清楚。

• 在接受治療前，應對患者進行徹底檢查以排除惡性腫瘤。患有腫瘤或惡化前病史的患者在接受強制性評估療效/風險比率後，並在諮詢腫瘤醫生後，應格外小心。這表明患者有以下情況：
  • 沉重的家族史;
  • 記錄惡性腫瘤的存在;
  • 發生癌症的高風險（大量吸煙等）;
  • 新診斷的腫瘤。
• 有關英夫利昔單抗治療惡性腫瘤風險增加的數據缺失。

狼瘡樣綜合徵

在使用英夫利昔單抗治療的背景下，描述了狼瘡樣綜合徵的發展以及針對DNA的自身抗體滴度的增加，心磷脂。其表現在中止治療後的14個月內自我熄滅，並且不會導致嚴重的並發症。

建議：

• 停止服用英夫利西單抗;
• 必要時指定適當的治療。

心力衰竭

有代償性心力衰竭（NYHA，I和II級）的患者應接受超聲心動圖檢查（EchoCG）。對於正常射血分數（> 50％），英夫利昔單抗治療可以在仔細監測臨床表現的情況下進行。

建議：

• 停止治療晚期心力衰竭患者; o如果病人有這種病狀，不要開大劑量的英夫利昔單抗。

脫髓鞘疾病和神經系統並發症

英夫利昔單抗的使用與罕見病例有關：

• 視神經炎的發展：
• 癲癇發作的發生;
• 出現或惡化脫髓鞘疾病（包括多發性硬化症）的臨床和放射學症狀。

我們應該謹慎衡量英夫利昔單抗治療對預先存在或新出現的脫髓鞘CNS疾病患者的益處/風險比。

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血液學並發症

當發生嚴重血液病時，應停用英夫利昔單抗治療。

懷孕和lactemia

Infliximab不推薦在懷孕期間使用，因為它會影響胎兒免疫系統的發育。治療後至少6個月的育齡婦女應使用可靠的避孕方法。

關於泌乳英夫利昔單抗排泄的數據不存在，所以在開藥時應停止母乳喂養。治療結束後6個月內不可更新。

藥物的特點

• 英夫利昔單抗以3-10mg / kg的劑量靜脈滴注。輸液持續時間為2小時，首次使用後的第2和6週後，開始額外注射，每8週重複一次。
• 應用英夫利昔單抗後2小時監測患者以檢測輸血後副作用。輸液反應分為兩種類型：
  • 手術過程中或其完成後2小時內出現急性（瘙癢性蕁麻疹，水腫Quincke，低血壓，緩慢或心動過速，過敏性休克，發熱）
  • 延遲全身（關節痛，關節僵硬）。

在這方面，及時使用複蘇設備的可能性非常重要。

在之前的治療之後重複施用2-4μg的英夫利昔單抗與相當數量的患者中的遲髮型超敏反應相關。指定反复輸注並在16周到2年之間出現這些並發症的風險是未知的，因此不推薦在休息16週以上後再給藥。

效力不足時，可能增加英夫利昔單抗的劑量或減少輸注間隔。在對治療無反應的情況下，建議使用另一種TNF-α抑製劑（阿達木單抗）或利妥昔單抗治療。

用英夫利昔單抗治療是在具有類風濕性關節炎診斷和治療經驗的風濕病學家的監督下進行的，以及使用生物製劑。

英夫利西單抗的副作用

英夫利昔單抗治療相對安全，患者耐受性良好。最常見的副作用會影響呼吸系統，皮膚及其附件。作為取消治療，呼吸短促，麻疹，頭痛和並發感染的原因，

英夫利昔單抗治療不伴有腎病，肺癌，肝癌，或增加惡性腫瘤的頻率，不過有機會性感染的重稀土方面的發展的證據和自身免疫性病變中樞神經系統症狀。因此，在治療期間仔細選擇用於處方藥物和監測的患者是必要的。

預防副作用

預防感染。

• 禁用英夫利昔單抗治療嚴重並發傳染病患者。
• 有必要停止治療，發生嚴重感染，隨後在完全康復後恢復治療。
• 建議不要將英夫利昔單抗用於感染艾滋病毒的患者，因為其使用的後果尚不清楚。
• 不建議用藥物治療活動性和慢性肝炎患者，因為在這種情況下，有關其使用的數據不一致。
• 有必要在應用英夫利西單抗前對乙型肝炎病毒的慢性攜帶者進行徹底檢查，並在治療過程中仔細監測它們是否與疾病惡化有關。

預防結核感染尤其重要，因為其傳播被認為是英利昔單抗治療最嚴重的並發症。

• 所有患者在開始使用前或已經在使用英夫利昔單抗治療過程中，應進行皮膚結核菌素試驗（曼圖反應）和肺部放射學檢查。
• 在接受英夫利昔單抗治療的患者中，由於免疫抑制，皮膚試驗的假陰性結果是可能的。因此，他們需要對肺部和動力學進行回顧性的臨床觀察。
• 如果曼圖反應為陰性，應通過踏板重複測試（10-15％的患者有陽性結果）。在第二次陰性測試的情況下，可以使用英夫利昔單抗。
• 如果皮膚試驗陽性（> 0.5 cm），則需要進行肺部X線檢查。在X線片沒有變化的情況下，推薦使用異煙肼300mg和維生素B6 9個月。在結束一個月後，可以開出英利昔單抗。
• 以積極的皮膚測試和結核或鈣化縱隔淋巴結（複雜坤）到目的地英夫利昔單抗治療的典型標誌的存在是必要的異煙肼和維生素B0為至少3個月。在這種情況下，50歲以上的患者在動態中顯示肝酶的研究。

過量

英夫利昔單抗給藥劑量高達20毫克/千克的病例並沒有伴隨著毒性作用的產生。過量的臨床數據不存在。

英夫利昔單抗在各種疾病中的有效性

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類風濕關節炎

在類風濕性關節炎中，英夫利昔單抗用於治療甲氨蝶呤治療中nedosattochnoy效率的患者處於“早期！而這種疾病的“遲”形式。與標準DMB相關的藥物的優點是該效果的迅速實現以及需要中斷治療的不良反應的相對罕見的發展。在大多數類風濕性關節炎患者中，無論臨床指標的動態如何，用英夫利昔單抗治療都可減緩或減緩關節破壞的進展。

有關於對其他BPVP（來氟米特，環孢素）“耐藥”的患者以及與甲氨蝶呤和環孢菌素聯合治療的藥物的有效性數據。

BeST（Behandel STrategienn）研究對於早期類風濕關節炎患者的科學管理方法的形成具有特別重要的意義。疾病持續時間少於兩年的患者被分為4組：

• 組1（序貫單一療法）：用甲氨蝶呤單獨治療，在沒有效果的情況下用柳氮磺胺吡啶或來氟米特代替，或者加入英夫利昔單抗;
• 第2組（«步驟-UP“固定組合療法）：氨甲蝶呤（用與柳氮磺吡啶，羥氯喹和GK組合沒有影響），隨後通過英夫利昔單抗與MTX的組合取代;
• 第3組（«升壓»三重組合療法）的組合與甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶HA在高劑量（如果必要的話，而不是施用柳氮環孢菌素），隨後通過與MTX英夫利昔單抗的組合取代：
• 第4組：聯合使用甲氨蝶呤和英夫利昔單抗（必要時加用來氟米特，柳氮磺胺吡啶，環孢菌素和潑尼松龍）。

這項研究的特點：

• 實現低疾病活動（DAS <2.4）;
• 強化監測治療的有效性：在沒有效果的情況下（減少DAS <2.4）方案改變;
• 當達到效果時轉換為DMAP單藥治療（DAS <2.4）（首先，開始使用糖皮質激素和英夫利昔單抗）;
• 恢復治療方案以加重該疾病（然而，糖皮質激素施用不超過一次）;
• 病人的觀察持續時間不少於5年。

在研究的第一年結束時，所有患者均出現臨床症狀改善。然而，在第三組，尤其是第四組中，疾病症狀的更快的積極動態，關節功能的改善以及減緩其侵蝕引起了關注。對長期結果的分析表明，開始用英夫利昔單抗治療的患者初始治療無效的情況較少。經過3年的觀察，53％的患者設法取消了該藥物，同時保持了甲氨蝶呤單藥治療的低活性，幾乎三分之一的患者獲得了穩定緩解。英夫利昔單抗在類風濕性關節炎發作中的應用有效地抑制了具有如下不利預後標記的患者關節中破壞性進程的進展：

• HLA-DR4載體（“共有”表位）;
• 類風濕因子和環瓜氨酸肽抗體濃度的增加。

其它研究已經表明，接收關節破壞的MTX單一療法的進展患者中顯著與EOT增加基礎濃度（超過30毫克/升）和紅細胞沉降率（超過52毫米/小時），和關節高分相關聯。然而，聯合使用英夫利昔單抗和甲氨蝶呤有效地抑制了這類患者關節破壞的進展。

因此，在早期類風濕關節炎中聯合使用英夫利昔單抗和甲氨蝶呤是非常有效的，可以使三分之一的患者達到緩解。這是一種急性進展性RA患者的首選方法，其特點是快速住院治療。一般來說，預後不佳。

強直性脊柱炎

許多研究已證實英夫利昔單抗治療Bechterew病的療效。初步結果表明使用該藥物治療與未分化的骨關節炎和與該疾病相關的脊柱關節炎的適宜性。

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銀屑病關節炎

英夫利西單抗已成為治療牛皮癬和銀屑病關節炎的極有前景的藥物。

成人仍有病

在這種疾病英夫利昔單抗的功效和證明難治性患者的標準療法（NSAIDS，高劑量糖皮質激素，甲氨蝶呤）一系列的臨床觀察。在一些患者施用藥物後顯著改善和實驗室參數（ESR正常化和CRP）的臨床圖像（在關節中，關節炎，發熱，皮疹，淋巴結腫大和肝脾腫大的症狀消失減輕疼痛）。

少年特發性關節炎

初步結果表明使用的為英夫利昔單抗難治的標準治療（包括糖皮質激素。甲氨蝶呤，環孢菌素，環磷酰胺）患者幼年特發性關節炎的治療的前景。該藥物用於所有亞型的疾病。患者的年齡從5歲至21歲不等及以上的英利昔單抗劑量範圍為3〜20毫克/千克（超高）和運行處理來自數個月〜一年。有些患者雖然治療因為副作用或無效停藥，多數患者有臨床和實驗室參數的顯著積極動態。

白塞氏病

還沒有進行隨機臨床試驗來評估英夫利西單抗在白塞病中的療效和安全性。

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繼發性澱粉樣變性

英夫利昔單抗治療後蛋白尿減少表明其對RA和AS患者繼發性澱粉樣變性病程有積極作用。其原因在該病理學使用的藥物是TNF-α誘導的急性期反應過程中在肝細胞中的血清澱粉樣蛋白A蛋白（SAA），具有增加的IL-1和IL-6合成沿著數據。此外它指出，引入重組TNF-α增強了實驗室動物的組織澱粉樣原纖維的沉積，並且也誘導受體蛋白質的晚期糖化終產物的表達。後者與澱粉樣原纖維的相互作用增加了它們的細胞毒活性和引起組織損傷的能力。