藥物和肝臟

藥物與肝臟之間的相互作用可以分為三個方面：

1. 肝病對藥物代謝的影響，
2. 藥物對肝臟和肝臟的毒性作用
3. 藥物在肝臟中的代謝。可能的互動數量是巨大的。

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肝病對藥物代謝的影響

肝臟疾病可以復雜地影響藥物的排泄，生物轉化和藥代動力學。這些效果都參與各種致病因素：腸道吸收，血漿蛋白結合，消除係數肝癌和肝內門體循環分流血液流動，膽汁，gepatoenteralnaya循環和腎清除率的分泌。藥物作用的最終結果是不可預測的，並且與肝損傷的性質，嚴重程度或肝實驗室檢查結果無關。因此，沒有關於肝病患者藥物劑量變化的一般規則。

無論藥物的生物利用度如何，臨床效果都會改變，尤其是慢性肝病; 例如，慢性肝病患者大腦對阿片類藥物和鎮靜劑的敏感性往往增加; 因此，足夠低劑量的這些藥物可以加速肝硬化患者腦病的發展。這種效應的機制可能是由大腦中藥物受體的變化引起的。

藥物引起的肝臟損傷

在由藥物引起的肝臟損害的核心，有不同的機制，複雜並且通常不夠清楚。一些藥物具有直接毒性效應，當施用時，毒性效應經常發生，其效果在攝入後數小時內開始並且取決於劑量。其他藥物很少導致損害，並且僅在易感人群中; 通常，服用藥物後幾週內會發生肝損傷，但有時可能會延遲數月。這些損傷不依賴於劑量。這種反應很少過敏; 更準確地說，它們對應於特質現象。直接毒性和特質之間的區別可能並不總是清楚的; 例如，一些藥物的毒性作用首先與敏感性增加有關，由於中間代謝物的直接毒性作用可能損害細胞膜。

儘管目前還沒有系統對藥物引起的肝損傷進行分類，但可以確定急性反應（肝細胞壞死），膽汁淤積（伴或不伴炎症）和混合反應。有些藥物會導致慢性損傷，在極少數情況下會導致腫瘤生長。

肝毒性藥物的頻繁反應

藥物	反應
撲熱息痛	急性直接肝細胞毒性; 慢性毒性
別嘌醇	各種急性反應
蘑菇白色格里布（鵝膏菌）	急性直接肝細胞毒性
氨基水楊酸	各種急性反應
胺碘酮	慢性毒性
抗生素	各種急性反應
抗腫瘤藥物	混合急性反應
砷的衍生物	慢性毒性
阿司匹林	各種急性反應
C-17-烷基化類固醇	急性膽汁淤積，類固醇型
Khlorpropamid	急性膽汁淤積，吩噻嗪類
雙氯芬酸	急性特異性肝細胞毒性
依托紅黴素	急性膽汁淤積，吩噻嗪類
氟烷（麻醉劑）	急性特異性肝細胞毒性
用於動脈內給藥的肝抗腫瘤藥物	慢性毒性
HMGCOoA還原酶抑製劑	各種急性反應
碳酸氫鹽	急性直接肝細胞毒性
吲哚美辛	急性特異性肝細胞毒性
鐵	急性直接肝細胞毒性
異煙肼	急性特異性肝細胞毒性; 慢性毒性
氨甲喋呤	慢性毒性
Metildopa	急性特異性肝細胞毒性; 慢性毒性
Metïltestosteron	急性膽汁淤積，類固醇型
單胺氧化酶抑製劑	急性特異性肝細胞毒性; 慢性毒性
菸酸	慢性毒性
呋喃妥因	慢性毒性
吩噻嗪類（如氯丙嗪）	急性膽汁淤積，吩噻嗪類; 慢性毒性
Fenilbutazon	急性膽汁淤積，吩噻嗪類
苯妥英鈉	急性特異性肝細胞毒性
磷	急性直接肝細胞毒性
丙硫氧嘧啶	急性特異性肝細胞毒性
奎尼丁	混合急性反應
磺胺類藥物	混合急性反應
四環素，高劑量in / in	急性直接肝細胞毒性
三環類抗抑鬱藥	急性膽汁淤積，吩噻嗪類
丙戊酸鈉	各種急性反應
維生素A	慢性毒性
口服避孕藥	急性膽汁淤積，類固醇型

肝細胞壞死

根據發展機制，肝細胞壞死可能與直接毒性作用和特質有關，儘管這種差異有些人為造成。主要特徵是轉氨酶水平的增加，通常為極高的值。輕度或中度肝細胞壞死的患者可能出現肝炎的臨床表現（如黃疸，不適）。嚴重的壞死可以發生為暴發性肝炎（如肝功能衰竭，門靜脈系統性腦病）。

直接毒性。大多數具有直接肝毒性效應的藥物引起肝臟的劑量依賴性壞死; 其他器官（例如腎臟）常常受到影響。

如果嚴格遵守有關藥物最大劑量的建議並監測患者的病情，可以預防或減少給藥處方中的直接肝毒性損害。直接肝毒素（如撲熱息痛，鐵製劑，蒼白gre Po）中毒往往導致胃腸炎幾個小時。但是，肝損害只能在1-4天后發生。可卡因的使用有時會導致急性肝細胞壞死 - 可能是由於肝細胞缺血的發展。

特質。藥物可引起急性肝細胞壞死，甚至組織學上難以區分病毒性肝炎。其發展機制不完全清楚，可能因不同的準備而有所不同。最充分探索異煙肼和氟烷。

罕見氟烷誘發肝炎發展的機制尚不清楚，但可能包括活性中間體的形成，細胞缺氧，脂質過氧化和自身免疫損傷。危險因素包括肥胖（可能由於脂肪組織中氟烷代謝物的沉積）和反复麻醉在相對較短的時間段內。應用藥物後，肝炎通常在幾天（最多2週）內發生，表現為發熱; 肝炎的過程往往很嚴重。有時會出現嗜酸性粒細胞增多或皮疹。在嚴重黃疸的情況下，死亡率達到20-40％，但倖存的患者通常完全康復。甲氧氟烷和恩氟烷 - 與氟烷麻醉劑相似 - 可引起相同的綜合徵。

Cholestasia

許多藥物主要引起膽汁淤積的反應。發病機制尚未完全了解，但至少在臨床和組織學上，兩種形式的膽汁淤積是有區別的：吩噻嗪和類固醇類型。診斷檢查通常包括一項非侵入性器械研究，以排除膽道梗阻。儘管藥物已停用，但進一步的研究（例如磁共振胰膽管造影，ERCPH，肝活檢）僅需保留膽汁淤積。

吩噻嗪類膽汁淤積是門靜脈炎症反應。免疫學機制通過週期性嗜酸性粒細胞增多或其他超敏反應表現等變化得到證實，但也可能對肝管造成毒性損傷。這種類型的膽汁淤積發生在服用氯丙嗪的患者中約1％，使用其他吩噻嗪的患者更少。通常，膽汁淤積是急性的，伴有發熱和高水平的轉氨酶和鹼性磷酸酶。即使在肝活檢的基礎上，對膽汁淤積和肝外阻塞的鑑別診斷也很困難。藥物的消除通常導致該過程的完全解決，儘管在少數情況下可能發生慢性膽汁淤積伴纖維化。臨床表現與膽汁淤積相似的是三環類抗抑鬱藥，氯磺丙脲，保泰松，依托紅黴素等等; 但慢性肝損傷的可能性尚未完全確立。

類固醇類型的膽汁淤積更多地是由於性激素對膽汁形成的生理效應增強，而不是對細胞膜的免疫敏感性或細胞毒性作用。排泄管損傷，微絲損傷，膜流動性改變和遺傳因素可能很重要。肝細胞炎症可能較小或不存在。不同國家的發病率不同，服用口服避孕藥的婦女平均發病率為1-2％。膽汁淤積發展的特點逐漸無症狀開始。鹼性磷酸酶，轉氨酶的水平，但水平不是通常很高，肝活檢顯示僅與一個小門，或肝細胞病變中央區膽汁淤滯。在大多數情況下，在藥物停藥後，膽汁淤積發生完全逆向發展，但可能會持續更長的時間。

妊娠期間的膽汁淤積與類固醇藥物引起的膽汁淤積密切相關。妊娠膽汁淤積症女性在使用口服避孕藥後可能會發生膽汁淤積，反之亦然。

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各種急性反應

一些藥物引起肝功能障礙，肉芽腫性反應（例如奎尼丁，別嘌呤醇，磺胺類）的混合形式或難以分類的各種肝損傷。HMGCoA還原酶抑製劑（他汀類藥物）導致1-2％患者的轉氨酶水平亞臨床增加，儘管臨床上嚴重的肝損害很少見。許多抗腫瘤藥物也會造成肝損傷; 肝損傷的機制是不同的。

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慢性肝病

某些藥物會導致慢性肝損傷。異煙肼，甲基多巴和呋喃妥因可引起慢性肝炎。在沒有纖維化的情況下，通常會發生逆向發展。這種疾病可以很快或不知不覺地開始。隨著肝硬化的發展，可能會有進展。在極少數情況下，與慢性肝炎伴硬化相似的組織學模式出現在服用低劑量長期撲熱息痛的患者中，例如每天3克，儘管通常使用較高的劑量。濫用酒精的人更容易發生慢性肝損傷，當檢測到異常高水平的轉氨酶時，應考慮到這種可能性，特別是ACT（增加量很少超過300 IU，只有酒精性肝炎）。胺碘酮有時會引起馬洛里氏體慢性肝損傷和類似酒精性肝病的組織學徵象; 發病機制是基於細胞膜的磷脂沉著。

動脈硬化性膽管炎相似的綜合徵可以通過動脈內肝臟化療發展，特別是氟尿苷。患者接受長期MTX（通常在銀屑病或類風濕性關節炎）可以不知不覺開發漸進性肝纖維化，尤其是酒精濫用或每天攝取的藥物; 功能性肝臟檢查通常無信息，肝活檢是必要的。雖然甲氨蝶呤引起的纖維化在臨床上很少見，但大多數作者建議如果藥物總劑量達到1.5-2 g，有時在完成初級保健治療後進行肝活檢。肝纖維化無肝硬化，可導致門靜脈高壓症，可能是由於使用含有砷製劑的，過度劑量的維生素A（例如，在數月超過15 000 IU /天）或菸酸。在許多熱帶和亞熱帶國家，慢性肝病和肝細胞癌被認為是由食用含有黃曲霉毒素的食物引起的。

除了膽汁淤積的發生，口服避孕藥有時也會引起良性肝臟腺瘤的形成; 在非常罕見的情況下，會發生肝細胞癌。腺瘤通常發生在亞臨床，但可能由於突然的腹膜內破裂和需要緊急剖腹手術的出血而並發。大多數腺瘤無症狀，並在器械檢查過程中偶然診斷。由於口服避孕藥引起高凝狀態，因此會增加肝靜脈血栓形成的風險（Badd-Chiari綜合徵）。由於膽汁的致石性增加，使用這些藥物也會增加膽結石的風險。

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藥物對肝臟影響的診斷與治療

如果患者有肝臟疾病的不尋常臨床表現（例如，混合或非典型的膽汁淤積和肝炎徵象），則可以假設由藥物引起的肝毒性; 肝炎或膽汁淤積，如果主要原因被排除在外; 當用具有已知肝毒性的藥物治療時，即使沒有症狀或體徵; 或者如果在肝活檢中發現表明藥物病因的組織學變化。由藥物溶血性黃疸的發展可能表明肝臟毒性，但在這種情況下，有由於與其他肝功能檢查結果正常間接膽紅素高膽紅素血症。

沒有診斷測試可以證實肝臟損傷是由藥物引起的。診斷需要的其他可能的原因排除（例如，器樂檢查排除膽道梗阻為膽汁鬱積的症狀;血清學診斷，用於檢測肝炎）和藥物施用和肝毒性的發展之間的時間關係。重新恢復外觀的藥物後肝毒性的臨床表現是最重要的確認，但由於嚴重肝損害的可疑藥物肝毒性的情況下的風險通常不會重新分配。有時需要進行活檢以排除其他可治療的病症。如果檢查後的診斷仍不清楚，您可以取消該藥物，這將有助於確定診斷並具有治療效果。

對於一些具有直接肝毒性的藥物（例如撲熱息痛），可以確定血液中藥物的濃度以評估肝損傷的可能性。但是，如果不立即進行測試，藥物濃度可能會降低。許多植物來源的非處方製劑對肝臟造成毒性損傷; 在病因不明的肝病患者中，應收集有關使用此類藥物的病史。

治療藥物對肝臟的損害主要是藥物的撤藥和維持治療的措施。

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