药物与肝脏

药物与肝脏的相互作用可分为三个方面：

1. 肝脏疾病对药物代谢的影响，
2. 药物对肝脏的毒性作用和
3. 药物在肝脏中代谢。可能发生的相互作用数量巨大。

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肝病对药物代谢的影响

肝病对药物的消除、生物转化和药代动力学有复杂的影响。这些影响涉及多种致病因素：肠道吸收、血浆蛋白结合、肝脏消除率、肝内血流和门体分流、胆汁分泌、肝肠循环以及肾脏清除。药物的最终效应难以预测，且与肝损伤的性质、严重程度或肝脏实验室检查结果无关。因此，对于肝病患者，药物剂量的变化没有通用的规则。

临床效应可能独立于药物的生物利用度而改变，尤其是在慢性肝病患者中；例如，慢性肝病患者的大脑对阿片类药物和镇静剂的敏感性通常会增强；因此，相对低剂量的此类药物可能会加速肝硬化患者脑病的发生。这种效应的机制可能是由于大脑中药物受体的变化。

药物性肝损伤

药物性肝损伤的机制复杂，且通常鲜为人知。一些药物具有直接毒性，毒性作用频繁，给药后数小时内起效，且毒性与剂量相关。另一些药物很少引起问题，且仅发生在易感人群中；肝损伤通常发生在给药后数周内，但有时可能会延迟数月。这些损伤与剂量无关。此类反应很少是过敏性的；更准确地说，它们被认为是特异质的。直接毒性和特异质性之间的区别可能并不总是很清楚；例如，一些药物的毒性作用最初归因于超敏反应，但可能通过中间代谢物的直接毒性作用损害细胞膜。

虽然目前尚无药物性肝损伤的分类系统，但可以区分急性反应（肝细胞坏死）、胆汁淤积（伴或不伴炎症）和混合反应。一些药物可导致慢性损伤，在极少数情况下会导致肿瘤生长。

肝毒性药物的常见反应

准备	反应
扑热息痛	急性直接肝细胞毒性；慢性毒性
别嘌呤醇	各种急性反应
白毒蘑菇（Amanita）	急性直接肝细胞毒性
氨基水杨酸	各种急性反应
胺碘酮	慢性毒性
抗生素	各种急性反应
抗肿瘤药物	混合急性反应
砷衍生物	慢性毒性
阿司匹林	各种急性反应
C-17-烷基化类固醇	急性胆汁淤积，类固醇型
氯磺丙脲	急性胆汁淤积症，吩噻嗪型
双氯芬酸	急性特异质肝细胞毒性
红霉素	急性胆汁淤积症，吩噻嗪型
卤烷（麻醉剂）	急性特异质肝细胞毒性
用于动脉内给药的肝脏抗肿瘤药物	慢性毒性
HMGCoA还原酶抑制剂	各种急性反应
碳氢化合物	急性直接肝细胞毒性
吲哚美辛	急性特异质肝细胞毒性
铁	急性直接肝细胞毒性
异烟肼	急性特异质肝细胞毒性；慢性毒性
甲氨蝶呤	慢性毒性
甲基多巴	急性特异质肝细胞毒性；慢性毒性
甲基睾酮	急性胆汁淤积，类固醇型
单胺氧化酶抑制剂	急性特异质肝细胞毒性；慢性毒性
烟酸	慢性毒性
呋喃妥因	慢性毒性
吩噻嗪类（如氯丙嗪）	急性胆汁淤积，吩噻嗪型；慢性毒性
保泰松	急性胆汁淤积症，吩噻嗪型
苯妥英	急性特异质肝细胞毒性
磷	急性直接肝细胞毒性
丙基硫氧嘧啶	急性特异质肝细胞毒性
奎尼丁	混合急性反应
磺胺类药物	混合急性反应
高剂量四环素静脉注射	急性直接肝细胞毒性
三环类抗抑郁药	急性胆汁淤积症，吩噻嗪型
丙戊酸	各种急性反应
维生素A	慢性毒性
口服避孕药	急性胆汁淤积，类固醇型

肝细胞坏死

根据其发生机制，肝细胞坏死可能与直接毒性作用和特异性反应有关，尽管这种区分有些人为。主要症状是氨基转移酶水平升高，通常达到极高水平。轻度或中度肝细胞坏死患者可能出现肝炎的临床表现（例如黄疸、不适）。重度坏死可能以暴发性肝炎的形式发生（例如肝功能衰竭、门体性脑病）。

直接毒性。大多数具有直接肝毒性的药物会导致剂量依赖性肝坏死；其他器官（如肾脏）也常常受到影响。

严格遵循最大剂量建议并监测患者病情，可以预防或最大程度地减少处方药的直接肝毒性。直接肝毒素（例如扑热息痛、铁制剂、毒鹅膏）中毒通常会在几小时内导致胃肠炎。然而，肝损伤可能在1-4天后才会显现。可卡因偶尔会导致急性肝细胞坏死，这可能是由于肝细胞缺血所致。

特异症。药物可导致急性肝细胞坏死，即使在组织学上也难以与病毒性肝炎区分开来。其发展机制尚不完全清楚，且不同药物可能存在差异。异烟肼和氟烷的研究最为深入。

罕见的氟烷诱发肝炎的机制尚不清楚，但可能涉及反应中间体的形成、细胞缺氧、脂质过氧化和自身免疫损伤。危险因素包括肥胖（可能是由于氟烷代谢物沉积在脂肪组织中）和相对较短时间内反复麻醉。肝炎通常在给药后数天（最多2周）出现，伴有发热，且通常病情严重。有时可见嗜酸性粒细胞增多或皮疹。如果出现严重黄疸，死亡率可达20-40%，但幸存者通常可以完全康复。甲氧氟烷和恩氟烷是与氟烷类似的麻醉剂，可导致相同的症状。

胆汁淤积

许多药物主要引起胆汁淤积反应。其发病机制尚不完全清楚，但至少在临床和组织学上，胆汁淤积可分为两种类型：吩噻嗪类和类固醇类。诊断性检查通常包括非侵入性器械检查以排除胆道阻塞。仅当停药后胆汁淤积仍持续存在时，才需要进一步检查（例如磁共振胰胆管造影、内镜逆行胰胆管造影、肝活检）。

吩噻嗪类胆汁淤积是一种门管周围炎症反应。周期性嗜酸性粒细胞增多或其他超敏反应表现等变化支持免疫机制，但也可能出现肝管毒性损害。服用氯丙嗪的患者中约有 1% 会出现这种类型的胆汁淤积，服用其他吩噻嗪类的患者则较少。胆汁淤积通常为急性，伴有发热以及氨基转移酶和碱性磷酸酶增高。即使根据肝活检，胆汁淤积和肝外梗阻的鉴别诊断也很困难。停药通常可完全缓解，但在极少数情况下，可能会进展为伴有纤维化的慢性胆汁淤积。具有类似临床表现的胆汁淤积是由三环类抗抑郁药、氯磺丙脲、苯丁诺酮、依托红霉素等引起的；然而，慢性肝损伤的可能性尚未完全确定。

类固醇型胆汁淤积是由于性激素对胆汁形成的生理作用增强所致，而非免疫敏感性或细胞膜的细胞毒性作用。其病因可能包括排泄管损伤、微丝功能障碍、膜流动性改变以及遗传因素。肝细胞炎症可能轻微或无症状。不同国家/地区的发病率存在差异，但在服用口服避孕药的女性中平均为 1-2%。胆汁淤积起病缓慢，无症状。患者碱性磷酸酶水平升高，但氨基转移酶水平通常不太高，肝活检仅显示中心性胆汁淤积，门脉或肝细胞受累较少。大多数情况下，胆汁淤积在停药后可完全逆转，但病程也可能较为漫长。

妊娠期胆汁淤积与类固醇引起的胆汁淤积密切相关。妊娠期胆汁淤积的女性在使用口服避孕药时可能会再次出现胆汁淤积，反之亦然。

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各种急性反应

一些药物可引起混合型肝功能障碍、肉芽肿反应（例如奎尼丁、别嘌呤醇、磺胺类药物）或各种难以分类的肝损伤。HMGCoA还原酶抑制剂（他汀类药物）可导致1%至2%的患者出现氨基转移酶亚临床升高，但临床上显著的肝损伤罕见。许多抗肿瘤药物也会导致肝损伤；肝损伤的机制多种多样。

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慢性肝病

某些药物可能导致慢性肝病。异烟肼、甲基多巴和呋喃妥因可能导致慢性肝炎。在没有纤维化的情况下，通常会出现逆转。该疾病可能急性或隐匿性起病。它可能进展为肝硬化。罕见情况下，长期服用低剂量（例如每日3克）扑热息痛的患者，其组织学特征类似于慢性硬化性肝炎，但通常使用较高剂量。酗酒者更容易患慢性肝病，如果偶然发现氨基转移酶水平异常升高，尤其是天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（在仅有酒精性肝炎的情况下升高至300 IU以上），应考虑慢性肝病的可能性。胺碘酮偶尔会导致慢性肝病，出现马洛里小体和类似酒精性肝病的组织学特征；其发病机制基于细胞膜的磷脂沉积。

肝动脉化疗（尤其是氟尿苷）可能引发硬化性胆管炎样综合征。长期服用甲氨蝶呤（通常用于治疗银屑病或类风湿性关节炎）的患者可能隐匿性地发展为进行性肝纤维化，尤其是在酗酒或每日服药的情况下；肝功能检查通常无明显异常，因此需要进行肝活检。虽然甲氨蝶呤引起的纤维化在临床上很少见，但大多数作者建议在药物总剂量达到1.5-2克时进行肝活检，有时在完成原发性疾病治疗后也应进行肝活检。非肝硬化性肝纤维化可能导致门脉高压，其原因可能是使用含砷药物、过量服用维生素A（例如，持续数月，每日剂量超过15,000 IU）或烟酸。在许多热带和亚热带国家，人们认为慢性肝病和肝细胞癌是由食用含有黄曲霉毒素的食物引起的。

口服避孕药除了会导致胆汁淤积外，偶尔还可能导致良性肝腺瘤的形成；极少数情况下，甚至会导致肝细胞癌。腺瘤通常临床症状不明显，但可能并发腹膜内突然破裂出血，需要紧急剖腹手术。大多数腺瘤无症状，通常在器械检查时偶然发现。由于口服避孕药会导致血液高凝状态，因此会增加肝静脉血栓形成（布德-加氏综合征）的风险。服用这些药物还会增加胆结石的风险，因为胆汁的致石性会增强。

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药物对肝脏影响的诊断和治疗

如果患者出现以下情况，则可能怀疑药物性肝毒性：出现罕见的肝病临床特征（例如，胆汁淤积和肝炎的混合性或非典型特征）；排除潜在病因后仍存在肝炎或胆汁淤积；患者正在接受已知具有肝毒性的药物治疗，即使没有症状或体征；或肝活检发现提示药物性病因的组织学改变。药物性溶血性黄疸可能提示肝毒性，但在这种情况下，存在间接胆红素导致的高胆红素血症，且其他肝功能检查结果正常。

尚无诊断性检查能够确诊肝损伤由药物引起。诊断需要排除其他可能的原因（例如，对于胆汁淤积症状，需进行器械检查以排除胆道阻塞；对于肝炎，需进行血清学诊断），并确定药物摄入与肝毒性发展之间的时间关系。恢复用药后肝毒性临床表现复发是最重要的确诊依据，但由于存在严重肝损伤的风险，因此在怀疑肝毒性时通常不会再次使用该药物。有时需要进行活检以排除其他可治疗的疾病。如果检查后诊断仍不明确，可以停药，这将有助于诊断并提供治疗效果。

对于某些具有直接肝毒性的药物（例如对乙酰氨基酚），可以测定血药浓度来评估肝损伤的可能性。然而，如果检测不及时，药物浓度可能会较低。许多非处方草药产品已被证实与肝毒性有关；对于原因不明的肝损伤患者，应询问此类药物的使用史。

药物性肝损伤的治疗主要包括停药和支持措施。

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