诱发幼年类风湿性关节炎的原因是什么？

幼年型类风湿性关节炎最早由两位著名的儿科医生——英国人斯蒂尔和法国人沙法尔——于上世纪末描述。在随后的几十年里，这种疾病在文献中被称为“斯蒂尔-沙法尔病”。

幼年型慢性关节炎的症状包括：对称性关节损害，变形、挛缩和强直；贫血，淋巴结肿大，肝脏和脾脏肿大，有时伴有发热和心包炎。随后，在上世纪30至40年代，对斯蒂尔综合征的大量观察和描述表明，成人和儿童类风湿性关节炎在临床表现和病程性质上存在许多共同之处。然而，儿童类风湿性关节炎与成人同名疾病仍有区别。为此，1946年，两位美国研究者Koss和Boots提出了“幼年型（青少年型）类风湿性关节炎”这一术语。随后，免疫遗传学研究证实了幼年型类风湿性关节炎与成人类风湿性关节炎在疾病分类学上的差异。

幼年型类风湿性关节炎的病因目前尚未得到充分研究。然而，已知幼年型类风湿性关节炎是一种多基因遗传疾病。遗传和环境因素参与了其发展。

发现多种病因。其中最常见的是病毒感染或细菌-病毒混合感染、关节损伤、日晒或低温、疫苗接种，尤其是在急性呼吸道病毒感染或细菌感染的背景下或之后。

急性病毒感染引起的关节炎通常会完全自愈。慢性关节炎最常见于患有各种免疫缺陷疾病（选择性免疫球蛋白A缺乏症、低丙种球蛋白血症、补体C-2缺乏）的儿童，这可以间接证实感染可能发挥的作用。在这种情况下，感染并非关节炎的直接病因，但却是自身免疫过程的触发因素。研究发现，该病的发病与既往急性呼吸道感染（ARVI）存在关联，且与麻疹、风疹和腮腺炎等预防性疫苗接种存在关联。值得注意的是，接种腮腺炎疫苗后，青少年类风湿性关节炎的发病率在女孩中更高。已知有接种乙肝疫苗后出现幼年型类风湿性关节炎的病例。幼年型类风湿性关节炎的发展也与围产期感染甲型流感病毒 A2H2N2 以及感染细小病毒 B19 有关。

大多数风湿病学家尚未认识到肠道感染、支原体、β-溶血性链球菌在幼年型类风湿性关节炎发展中的作用。然而，已知这些感染是反应性关节炎的病因，并且只有部分反应性关节炎患者最终能够完全康复。该病程主要以耶尔森氏菌病后反应性关节炎和弯曲杆菌感染相关的反应性关节炎为特征。已知大多数反应性关节炎患者随后可能出现复发性少关节炎，部分患者会发展为慢性关节炎，转化为幼年型脊柱关节炎、幼年型类风湿性关节炎甚至银屑病关节炎（PSA）。这取决于反应性关节炎的病因和大生物体的免疫学特性，尤其是HLA B27抗原的存在。

幼年类风湿性关节炎与衣原体感染之间的关系此前尚未被研究。然而，目前全球范围内衣原体感染的患病率呈上升趋势，且衣原体病因性关节炎在所有反应性关节炎中的患病率也较高。因此，衣原体感染在幼年类风湿性关节炎患儿关节慢性炎症的发生和维持中的作用需要深入研究。根据我们的数据，约80%的幼年类风湿性关节炎患者感染了衣原体（主要是肺炎衣原体）。

患有幼年型类风湿性关节炎的儿童，其抗细菌肽聚糖抗体滴度升高，这可能间接表明细菌感染在该疾病的发展中起着作用。也有证据表明幼年型类风湿性关节炎与肺炎支原体感染存在联系。

幼年型类风湿性关节炎的遗传易感性已通过该疾病的家族病例、双胞胎研究和免疫遗传学数据得到证实。

全球文献中有大量关于组织相容性抗原与幼年型类风湿性关节炎（通常指类风湿性关节炎）及其个体类型和变异型之间关联的信息。已鉴定出与幼年型类风湿性关节炎发病风险相关的免疫遗传学标记和保护性组织相容性抗原，这些标记在幼年型类风湿性关节炎患者中的发现率明显低于在人群中。免疫遗传学研究已证实幼年型类风湿性关节炎与成人类风湿性关节炎之间存在根本差异。最常提及的与幼年型类风湿性关节炎发病风险相关的标记是 A2、B27、B35、DR5 和 DR8 抗原。根据文献报道，DR2 抗原具有保护作用。

关于感染因素和组织相容性抗原与风湿性疾病发生发展之间的关系，目前有多种假说，其中最常见的是抗原拟态假说。

反应性关节炎和别希捷雷夫病最有可能符合这种模式。已知 HLA-B27 抗原的结构与多种微生物细胞膜上的某些蛋白质相似。已发现 HLA-B27 与衣原体、耶尔森菌、沙门氏菌、支原体、弯曲杆菌（这些是反应性关节炎和赖特综合征的病因）以及克雷伯氏菌（可能在强直性脊柱炎的发生发展中起病因作用）之间存在交叉血清学反应。感染这些微生物后，HLA-B27 携带者的免疫系统会开始产生抗体，这些抗体会与自身表达大量 HLA-B27 分子的细胞发生交叉反应。针对感染性抗原产生的抗体会进一步发展为自身抗体，并引发自身免疫性炎症过程。

在交叉反应的情况下，还可能出现对外来微生物识别能力受损，进而发展为长期持续性慢性感染，导致免疫反应原有的缺陷进一步加剧。

病毒感染在慢性关节炎发展中的作用尚不清楚。

已知有超过 17 种病毒能够引起伴随急性关节炎的感染（包括风疹、肝炎、爱泼斯坦-巴尔病毒、柯萨奇病毒等）。

病毒在慢性关节炎发展中的病因作用尚未得到证实。然而，柯萨奇病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和细小病毒可能在原发性慢性病毒感染的发展中发挥作用。在免疫缺陷的背景下。在这种情况下，病毒感染的致关节炎作用据推测与 II 类组织相容性抗原有关，这些抗原将外来抗原（病毒）呈递给免疫系统。然而，由于其 HLA 受体与病毒抗原相互作用，形成了新抗原，免疫系统将其识别为外来抗原。结果，对其自身的修饰 HLA 产生了自身免疫反应。这种组织相容性抗原与疾病易感性之间关系的机制被称为 HLA 抗原修饰假说。

幼年型类风湿性关节炎的遗传易感性已得到该病家族史、一项针对双胞胎的研究结果以及免疫遗传学数据的证实。最常用的幼年型类风湿性关节炎风险标记物是抗原A2和B27，较少使用的还有B35、DR5和DR8。