青春期延迟的诊断

确定父母双方和直系亲属（亲属关系的一级和二级）是否存在遗传性和先天性综合症的病征以及青春期特征。应在与患者亲属（主要是母亲）交谈时收集家族史。评估宫内发育特征、新生儿期进程、生长速度和心身发育情况；确定女孩自出生那一刻起的生活条件和营养特征，以及身体、心理和情绪压力数据；明确年龄和手术性质，以及生命岁月中所患疾病的病程和治疗情况。应特别注意亲属是否存在不孕症和内分泌疾病，以及儿童在出生第一年是否患有传染病和躯体疾病、中枢神经系统疾病、创伤性脑损伤，因为女孩存在这些情况和疾病会显著增加其生殖系统功能恢复预后不良的可能性。大多数家族性青春期延迟的女孩，其母亲及其他女性近亲有月经初潮晚的病史，其父亲有性毛发生长或外生殖器发育迟缓的病史。对于卡尔曼综合征患者，应明确其亲属是否存在嗅觉功能减退或完全性嗅觉缺失。

患有性腺发育不良的女孩的母亲经常提到在怀孕期间接触有害化学物质和物理因素、高强度或频繁的辐射暴露（X 射线、超高频、激光和超声波辐射）、代谢和激素紊乱、因使用胚胎毒性药物和麻醉物质而中毒、急性传染病，尤其是病毒性疾病。

XY性腺发育不全症患儿在青春期前发育与同龄人并无差异。青春期时，尽管性毛会及时生长，但乳腺不会发育，也不会出现月经初潮。

体格检查

包括一般检查、身高和体重测量。同时，记录皮下脂肪组织的分布和发育程度，并将身高和体重与当地年龄标准进行比较；注意遗传综合征的体征、手术后疤痕（包括颅骨上的疤痕）。

评估女孩青春期阶段时会考虑乳腺发育程度和生殖器（阴毛）毛发的生长情况（1969 年 Tanner 标准，经现代修订）。

检查外生殖器时，除了阴毛外，还需评估阴蒂、大阴唇和小阴唇的形状和大小，以及处女膜和尿道外口的结构特征。检查时需注意阴唇皮肤的颜色、阴道前庭黏膜的颜色以及生殖道分泌物的性质。阴道壁和宫颈壁的检查（阴道镜检查）应使用特殊导管或不同尺寸的儿童镜（需配备照明设备）进行。为了减少误诊的可能性，应在检查前一天进行清洁灌肠后进行直肠腹部检查。

实验室研究

测定血液中的激素水平。

• 测定 FSH、LH、雌二醇和硫酸脱氢表雄酮（如有需要，还包括睾酮、皮质醇、17-羟孕酮、孕烯醇酮、孕酮、生长激素、催乳素、TSH、游离甲状腺素、甲状腺过氧化物酶抗体）水平，可以明确导致青春期延迟的激素紊乱。体质性青春期延迟和低促性腺激素性腺功能低下时，可观察到 LH 和 FSH 浓度降低。11-12 岁女孩的原发性性腺损害中，促性腺激素水平比育龄妇女正常上限高出许多倍。所有青春期延迟患者的雌二醇水平与青春期前水平相符（低于 60 pmol/l）。高促性腺激素性腺功能低下女孩的硫酸脱氢表雄酮含量与年龄相符；在促性腺激素性性腺功能低下症（包括功能性性腺功能低下症）中，其水平低于年龄标准。

• 使用 GnRH 激动剂（类似物）的测试（对于骨龄小于 11 岁的患者，此项测试不具有参考价值）。研究在整夜睡眠后的早晨进行。由于促性腺激素的分泌是脉冲式的，因此应在施用促性腺激素释放激素前 15 分钟和之前立即测定两次 LH 和 FSH 的初始值。基础浓度计算为两次测量值的算术平均值。每日快速静脉注射含有 GnRH 类似物的药物，剂量为 25-50 μg/m2 ^（通常为 100 μg），并在基线、30、45、60 和 90 分钟时采集静脉血样。将促性腺激素的初始水平与任何三个最高刺激值进行比较。LH 水平的最大增幅通常在给药后 30 分钟确定，FSH 的最大增幅通常在给药后 60-90 分钟确定。促性腺激素 (LH 和 FSH 相同) 水平升高至 5 IU/L 以上表明垂体储备和功能充足，尤其对于功能不成熟和下丘脑疾病患者。FSH 水平升高至 10 IU/L 或以上且高于 LH 水平可能表明月经初潮即将到来 (在检查年份)。相反，对于青春期延迟的患者，刺激后的 LH 水平高于 FSH 含量通常是性类固醇合成酶缺陷的征兆。对于先天性或器质性垂体功能低下症患者，促性腺激素刺激后缺乏动力或水平升高不显著 (低于 5 IU/L 的青春期水平) 表明垂体储备能力降低。阴性测试结果无法区分下丘脑和垂体的病变。如果在引入GnRH后LH水平出现高反应性升高（30倍或以上），则提示青春期延迟女孩接受恢复性非激素治疗的预后不佳。同时，如果在引入GnRH激动剂（类似物）后出现促性腺激素分泌过多（LH和FSH水平升高至50 IU/L或以上），即使患者最初处于青春期前促性腺激素水平，也是先天性或后天性卵巢功能衰竭导致青春期延迟的特征。
• 测定施用促性腺激素释放激素类似物后4小时和5-7天静脉血中的雌二醇水平。在青春期功能性延迟和GnRH受体先天性缺陷的女孩中，可确定雌二醇水平的可靠升高。
• 每20-30分钟测定一次夜间LH水平，或测定其随尿液排出的每日总量。如果血清促性腺激素水平处于青春期前水平，且患者夜间LH分泌增多，则可诊断体质性产后抑郁症（PPD），如果夜间和白天LH水平无差异，则可诊断为促性腺激素性性腺功能低下症。
• 对于青春期发育延迟且伴有高促性腺激素性早熟的患者，需要进行细胞遗传学检测（核型测定），以便及时检测Y染色体或其片段。分子遗传学检测可发现约20%的患者存在SRY基因突变。
• 在怀疑卵巢功能不全具有自身免疫性质的情况下，确定卵巢抗原的自身抗体。

仪器方法

• 对于功能性青春期延迟的女孩，盆腔器官超声造影可以评估子宫和卵巢的发育程度，包括检测促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂试验后囊性卵泡直径的增大。体质性青春期延迟患者的子宫和性腺清晰可见，大小与青春期前相当，大多数患者的卵巢内可见单个卵泡。促性腺激素性性腺功能低下症患者的子宫和卵巢发育严重不全；促性腺激素性性腺功能低下症患者的卵巢或睾丸未见异常，而是可见缺乏卵泡器的索带，其前后径不超过1厘米（在性腺内无肿瘤的情况下）。
• 对患有慢性躯体疾病和内分泌疾病的患者进行甲状腺和内脏器官（如有指示）的超声波检查。
• 乳腺超声检查。图片显示的是青春期前女孩的典型相对休息期。
• 左手及腕部X光检查，以确定骨龄和生长发育预测。体质性青春期延迟患者的骨龄、生长发育和青春期发育相互对应。单纯性促性腺激素性或性腺性青春期延迟患者的骨龄明显落后于日历年龄，到青春期生理性完成时，骨龄不超过11.5-12岁。
• 脑部磁共振成像 (MRI) 检查可以明确青春期延迟促性腺激素分泌不足型下丘脑-垂体区域的状况。对垂体和下丘脑进行小步扫描，并辅以血管网络造影，可以发现直径大于 5 毫米的肿瘤、先天性和后天性垂体和下丘脑发育不全或不发育、脑血管异常、神经垂体异位以及卡尔曼综合征患者的嗅球缺失或严重发育不全。
• 颅骨 X 射线检查是诊断下丘脑垂体区肿瘤的可靠方法，该肿瘤可导致鞍区变形（入口增宽、背部破坏、尺寸增大、壁和底部轮廓变薄和变形）。
• 密度测定法（X 射线吸收测定法）适用于所有青春期延迟的女孩，以便早期诊断骨矿物质密度缺乏症。
• 眼底镜检查对于诊断Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合征患者的特异性视网膜色素变性、Kallmann综合征患者的色觉缺陷和视网膜缺损、糖尿病、慢性肝肾衰竭导致的青春期延迟患者的视网膜病变以及视野测定（用于评估脑肿瘤对视交叉的损害程度）具有诊断价值。
• 如果怀疑患有单纯性促性腺激素缺乏症或特纳综合征且临床表现轻微，则进行听力测试。
• 对患有低促性腺激素性性腺功能低下症的患者进行疑似卡尔曼综合征的嗅觉测试。

鉴别诊断

ZPS 的宪法形式

青春期延迟女孩的父母青春期和生长速度相似（母亲的两倍）。患者在出生后 3 至 6 个月内会出现生长和体重滞后，导致 2-3 岁时身体发育中度延迟。在检查时，女孩的身高通常与健康同龄人的 3-25 百分位指标相对应。由于下肢生长较长，管状骨骨骺骨化缓慢，因此上半身和下半身的比例可能会减小。这种青春期延迟的线性生长率至少为 3.7 厘米/克。青春期生长突增不太明显，发生在 14 至 18 岁之间。患者的体重符合年龄标准，但由于臀部皮下脂肪堆积较弱，身材仍处于婴儿期。生理年龄比实际年龄滞后1.6-4岁。无躯体异常，所有器官和系统的发育均滞后相同年数（发育迟缓）。体质性青春期延迟的特征是身体（身高）和性成熟（乳腺和阴毛）与生理成熟度（骨龄）的对应性，且这些参数与日历年龄的滞后性相同。妇科检查可发现大阴唇和小阴唇发育不良，外阴、阴道和宫颈黏膜变薄，以及子宫发育不良。

促性腺激素性性腺功能低下

• 在临床表现中，青春期明显延迟的迹象与染色体疾病的症状、神经系统症状（中枢神经系统广泛性、创伤后和炎症后疾病的情况）、精神状态的特征性变化（神经性厌食症和贪食症）、内分泌疾病的特定迹象和严重的慢性躯体疾病相结合。
• 患有卡尔曼综合征的女孩的身体发育与当地年龄标准并无差异。青春期发育明显延迟。该综合征最常见的症状是嗅觉丧失或嗅觉减退。患者可能出现听力损失、脑性共济失调、眼球震颤、癫痫以及发育缺陷（唇裂或硬腭裂、上颌门牙不成对、视神经球和肾脏发育不全或发育不全、掌骨缩短）。
• 普拉德-威利综合征患者新生儿会出现以下症状：肌张力低下、嗜睡发作、食欲旺盛、侏儒症、四肢发育迟缓、手指缩短、暴食症和病态肥胖、中度智力障碍，以及从小就表现出明显的固执和厌烦。女孩的面部特征较为典型（杏仁眼、眼距较近、脸型较窄、嘴呈三角形）。
• 劳伦斯-穆恩-巴代-比德尔综合征（Lawrence-Moon-Bardet-Biedl syndrome）最显著的症状，除了侏儒症和早期肥胖外，还有视网膜色素变性和视网膜缺损。该病的其他症状包括新生儿痉挛性截瘫、多指畸形、肾囊性发育不良、智力低下和糖尿病。
• 患有罗素综合征的女孩身体发育明显迟缓（侏儒症）且无法进入青春期，骨骼发育不对称，包括头骨的面部骨骼，由于下颌发育不全（下颌畸形）而呈现特征性的三角形脸，身体皮肤上有咖啡色的色素斑点。
• Hand-Schüller-Christian综合征是由脑部（包括下丘脑、垂体柄和后叶）、皮肤、内脏和骨骼中多发性组织细胞异位和增生引起的，其症状包括生长迟缓、青春期延迟、尿崩症以及相应器官和组织损害的症状。随着眼眶浸润，可观察到眼球突出，颌骨出现牙齿脱落，颞骨和乳头骨出现慢性中耳炎和听力损失，四肢骨骼和肋骨出现嗜酸性肉芽肿和骨折，内脏器官出现多发性肿瘤生长的症状。
• 如果女孩没有其他青春期延迟的原因，但检查发现雌激素作用明显不足，则可以推测存在GnRH受体基因的先天性突变。LH和FSH水平正常或中度降低（通常低于5 IU/L），其他垂体激素含量在正常范围内，且无发育异常。
• 与体质性青春期延迟不同，促性腺激素性性腺功能低下的症状不会随着年龄的增长而消失。

高促性腺激素性性腺功能低下症

• Turner 综合征及其变异型中，患有典型性腺发育不全症的患者，其单个 X 染色体（X 单体性）结构异常，尤其是其短臂，病理体征最为严重。这些儿童出生时体重较轻，且有手臂和腿部淋巴水肿（Bonnevie-Ullrich 综合征）。3 岁时生长速度相对稳定，与正常人略有不同，但 3 岁患者的骨龄会落后 1 年。随后，生长速度逐渐减慢，骨龄进一步落后。青春期生长突增期推迟到 15-16 岁，且不超过 3 厘米。Turner 综合征的典型外部表现：胸部甲状腺体积不成比例地大，乳头间距大，乳腺发育不全；肘关节和膝关节外翻；多发胎记或白癜风；第四和第五指的末端指骨及指甲发育不全；“狮身人面像颈”短小，翼状皮肤褶皱从耳朵延伸至肩突（“燕子颈”）；耳廓变形，颈部发际线低。面部特征因斜视、蒙古眼（内眦赘皮）、上眼睑下垂（眼睑下垂）、牙齿变形、下颌发育不良（小颌畸形和后缩畸形）和哥特式腭裂而改变。特纳综合征患者常伴有耳炎和听力损失、色盲、先天性心脏缺陷、主动脉缺损（缩窄和开口狭窄）以及泌尿器官缺陷（马蹄肾、输尿管位于下腔静脉后、输尿管重复、单侧肾发育不全）。此外，还可见甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎和糖尿病。潜伏期时，大多数柱头不明显。然而，即使是身高正常的患者，仔细检查也会发现耳廓形状不规则，腭部呈哥特式或高位，颈部毛发生长少，第四和第五根手指和脚趾的末端指骨发育不全。内外生殖器的结构符合女性特征，但大阴唇和小阴唇、阴道和子宫发育严重不全。在小骨盆入口边缘可发现回声阴性的条带状发育不全的性腺。约 25% 的特纳综合征女孩会自然进入青春期并出现月经初潮，这是因为出生时保留了足够数量的卵母细胞。青春期月经来潮的患者以子宫出血为特征。
• “纯”型性腺发育不全表现为明显的性幼稚症，但无肌肉、骨骼及其他系统发育异常。患者通常生长正常，并具有女性表型，例如46.XX核型。“纯”型性腺发育不全患者的骨龄落后于日历年龄，但这种落后程度不如特纳综合征患者明显。
• 46. XY性腺发育不良应与中枢性青春期延迟、拥有女性性染色体的纯性腺发育不良以及其他类型的XY性逆转相鉴别。XY性腺发育不良患者与中枢性青春期延迟的区别在于：血液中促性腺激素含量高，性腺较小（根据超声检查数据），且无卵泡结构，生理年龄与日历年龄差异较大（3岁或以上），且无中枢神经系统病变。XY性腺发育不良患者与未伴有性逆转的“纯”性腺发育不良的区别在于：性染色质为阴性，且核型中存在Y染色体。此类患者可能出现外生殖器男性化。 XY 发育不全的患者与假男性两性畸形患者的不同之处在于，假男性两性畸形患者的性腺和激素性别均为男性，前者存在苗勒氏管衍生物，发育不全的性腺位于腹腔内，并且存在高促性腺激素血症，而雌二醇和睾酮水平较低。

与其他专家会诊的指征

咨询遗传学家关于促性腺激素过多症引起的青春期延迟的家谱和细胞遗传学研究。

对于青春期延迟的患者，需要咨询内分泌科医生，以明确诊断、糖尿病、皮质醇增多症、甲状腺病变、肥胖症的病程和治疗特点，以及明确身材矮小的原因并决定使用重组生长激素治疗的可能性。

对于患有促性腺激素性性腺功能低下症的患者，如果在脑中检测到占位性病变，则需要咨询神经外科医生以决定是否进行手术治疗。

咨询专门的儿科医生，考虑到导致青春期延迟的全身性疾病。

咨询心理治疗师，治疗神经性和心因性厌食症和贪食症。

咨询心理学家，改善青春期延迟女孩的社会心理适应能力。

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