肝臟澱粉樣變性

淀粉样变性通常是一种全身性的一般病理学，其特征是组织在组织中淀粉样蛋白（一种特定的糖蛋白）的积累以及随后正常器官功能的破坏。肝淀粉样变性比肾脏和脾 [1] ]，但几乎总是伴随着对身体的全身损害。现有的成像技术都无法明确证明淀粉样蛋白的存在。即使在临床和放射学上怀疑，淀粉样变性的诊断也取决于组织活检以确认存在淀粉样蛋白沉积物的存在。 [3] ]治疗是复杂的，全面的，包括免疫抑制和有症状的措施。在严重的情况下，可能需要进行肝移植。

流行病學

治疗的成功直接取决于该疾病的及时诊断，该疾病会导致各种器官和肝脏中蛋白质糖含量复合物（淀粉样蛋白）的形成。正如实践所表明的那样，尽管可以识别并确认淀粉样变性，但很难假设或怀疑。事实是，在超过80％的未识别病例中，该疾病在临床上被肝病掩盖。最有效的诊断方法是活检。

与肾脏淀粉样变性相比，肝脏淀粉样变性是稀有问题。同时，所有肝病变病例都伴有其他器官的病变。大多数情况下，病理学会影响肝三合会的主要结构部分，这决定了症状学的最低和非特异性。肝细胞缺乏和门静脉高血压的临床和形态学表现为病理的弥漫性和肠内类型。

在没有以前的肝症状并且没有肾病综合征的情况下，肝肿大进行肝活检是合理的。

弥漫性肝受累大约有25％的病例，在75％的患者中，只有门户区受到影响。

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原发性淀粉样变性在90％的病例中影响肝脏，而继发性淀粉样变性仅在47％的病例中影响肝脏。

孤立的肝脏受累极为罕见。肾脏（约93％的病例），脾脏（72％），心脏（57％），胰腺（36％），肾上腺（29％），肠和肺（21％）（每个）通常会同步受到影响。

妇女的疾病几乎是男性的两倍。淀粉样变性患者的平均预期寿命为52 - 64岁。

原因 肝澱粉樣變性

淀粉样变性是在肝组织中复杂多糖蛋白复合物 - 淀粉样蛋白 - 淀粉样蛋白的形成和积累进行的。迄今为止，主要病变发生的问题不足。至于次要病理，其外观通常与此类疾病有关：

• 慢性传染过程（结核病，梅毒，放线菌病）;
• 化脓性炎症过程（微生物心内膜炎，骨髓炎，支气管肠疾病等）;
• 恶性疾病（白血病，内脏癌，淋巴结瘤病）。

在伴有动脉粥样硬化，风湿病疾病（Bechterew的病，类风湿关节炎），牛皮癣，慢性炎症性和多系统过程（包括垂体性）的患者中发现了淀粉样变性的反应性形式。主要危险因素：遗传性易感性，细胞免疫障碍，高全球血症。

發病

关于肝脏淀粉样变性的起源有许多假设。大多数专家都遵循疾病的蛋白质病，免疫和突变性质以及局部细胞起源的版本。细胞起源的版本包括在细胞水平上工作的反应的变化（通过巨噬细胞的复合物形成淀粉样蛋白的原纤维前体），尽管淀粉样蛋白是淀粉样蛋白的形成并在细胞结构外积累的。

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蛋白质病的版本是基于淀粉样蛋白是蛋白质代谢不当的产物的事实。该问题的基本致病性联系在于蛋白质血症和高纤维蛋白原血症，这导致血浆中粗糙的分散蛋白和副蛋白分数的积累。

根据免疫学版本，淀粉样蛋白形成是由抗原抗体反应引起的，其中组织衰减产物或异物作为抗原。淀粉样蛋白积累主要在抗体形成和抗原过度存在的区域。

最合理的版本科学家考虑了突变理论，该理论考虑了各种诱变因素，这些因素可能导致蛋白质合成异常。

淀粉样蛋白是一种复杂的降压蛋白，由球状和原纤维蛋白与多糖组成。淀粉样蛋白的积累会影响血管网络的内膜和外膜，实质器官的基质，腺体的结构等。淀粉样蛋白积累不会造成功能损害。小积累不会引起功能障碍，但是由于肝脏的强烈淀粉样蛋白的存在增加，会改变器官的外观，因此缺乏功能。

肝脏淀粉样变性的特征是淀粉样蛋白原纤维在Dysse空间中的沉积，通常在外围区域开始，尽管有时是中心的，并且也可能沉积在肝脉管系统中。 [4] ]， [5] ]在严重的情况下，淀粉样蛋白沉积会导致肝细胞的压力萎缩，从而阻止胆汁的通过，导致胆汁淤积或可能阻塞正弦体，从而导致门静脉高血压。 [6] ]， [7] ]， [8] ]

症狀 肝澱粉樣變性

肝脏淀粉样变性中的临床情况是多种多样的，取决于淀粉样蛋白积累的强度，其生化特征，病理过程的持续时间，器官损害的程度和违反其功能状态的程度。

在淀粉样变性的潜在阶段，只有通过微观检查才能检测到肝脏中的淀粉样蛋白积累时，该疾病的第一个迹象是不存在的。随着器官的进一步发展和功能不足，症状学进展。

肝脏逐渐增厚，增大。可以改变触诊的方法，但可以改变器官的光滑且无痛的边界。很少有病理学伴随着右侧的下肋骨区域疼痛，消化不良，脾脏增大，皮肤泛黄，粘膜和巩膜，出血性综合征。

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肝脏淀粉样变性中最有特征的症状： [9] ]， [10] ]

• 肝脏在肝脏中的积累导致33-92％的患者肝肿大；
• 轻度黄疸
• 门户高血压;
• 中度至重度胆汁淤积。

由于淀粉样变性很少仅影响一个器官，因此通常存在其他症状：

• 当肾脏损伤发展出肾脏综合征和动脉高血压时，肾脏衰竭，水肿，有时是肾静脉血栓形成，白细胞尿，血尿，低蛋白血症，偶氮病等；
• 当心脏受到影响时，类似于限制性心肌病的疾病会发展出（节奏障碍，心脏肿瘤，心脏不足，无力和呼吸困难，浮肿，较少的液体 - 流体在腹部和胸腔腔中的液体积累较少，
• 如果消化道受到影响，可能会发生大斑，无力和食管蠕动，恶心和胃灼热，便秘或腹泻等；
• 当胰腺受影响时，存在慢性胰腺炎的症状；
• 如果涉及肌肉骨骼机制，对称多性关节炎，腕管综合征，肌病发展，如果神经系统受到影响，多神经病，瘫痪，瘫痪，体位低下，低血压，出汗增加，痴呆症。

如果病理反应扩散到皮肤上，则在面部，颈部，皮肤褶皱上出现许多蜡状斑块。神经皮炎，红色鳞状发烧，硬皮病的情况是可能的。

多种淀粉样蛋白病变和各种症状的组合使肝淀粉样变性的鉴定更加困难，需要全面而完整的诊断。

形式

根据WHO分类，区分了五种类型的淀粉样变性：

• Al（primary）;
• AA（次级）;
• Attr（遗传和老年系统）;
• Aβ2M（在血液透析患者中）;
• AIAPP（在胰岛素独立糖尿病患者中）;
• Ab（阿尔茨海默氏病）;
• AANF（老年心房淀粉样变性）。

肝脏有局部淀粉样变性，但更多的是系统性病变，其中病理过程还涉及肾脏，心脏，脾脏，神经系统以及其他器官和组织。

並發症和後果

全身性淀粉样变性逐渐导致急性病理过程的发展，进而导致死亡。最常见和威胁生命的并发症之一是：

• 经常患有感染性（细菌，病毒）病理，包括肺炎，肾盂肾炎，肾小球肾炎；
• 慢性肝和肾衰竭；
• 慢性心力衰竭（可能是心肌梗塞之前）;
• 出血中风。

静脉血栓形成是由于蛋白质在静脉壁上的积累和沉积而发生的。受影响的血管的腔变窄，器官故障发生了。随着时间的流逝，在长期高蛋白血症的背景下，该血管可以完全关闭。任何并发症都可能导致不利的结果 - 死亡。

診斷 肝澱粉樣變性

如果怀疑肝脏淀粉样变性，则在强制性咨询后采取诊断措施，胃肠病学家和治疗师，风湿病学家，心脏病学家，皮肤科医生，神经科医生，泌尿科医生，泌尿科医生。重要的是要全面评估解散和临床表现的数据，进行全面的实验室和工具诊断。

测试必须包括尿液和血液检查。在肝淀粉样蛋白病中，经常发现白细胞尿和蛋白尿和胞丽尿症的结合，低蛋白质血症与高脂血症，贫血，低钠血症和低钙血症，减少了血小板计数。在尿液和血清电泳中检测到副蛋白。

仪器诊断包括：

• Ekg，echo;
• 腹部超声;
• 胃的X射线，食道；
• 灌溉，钡X射线;
• 内窥镜检查。

肝淀粉样变性的放射学发现包括非特异性肝肿大，超声波检查或计算机断层扫描（CT）的密度增加，以及磁共振成像（MRI）上T1信号强度的增加。 [12] ]带有TC-99M相关指标的闪烁显像显示出异质的吸收，但它是非特异性的。 [13] ]， [14] ] GC已被证明可以增加通过 弹性; [15] ]， [16] ]， [17] ]但是很少有病例报告。磁共振弹性图（MRE）目前是检测和分期肝纤维化的最准确的非侵入性方法， [18] ]， [19] ] MRE可用于检测肝纤维化患者的进展，对治疗的反应和预测肝功能负担。 [20] ] 肝脏在超声上的淀粉样变性很难确定：确定器官的扩大，最特定的肝肿大超过15 cm。在超声控制下，进行了活检，这成为诊断的确定指标。使用特殊的针头，采用少量的肝组织，然后用特殊的染料染色并在显微镜下检查，这使您可以直接看到淀粉样蛋白沉积物。

仅在检测到肝脏和其他器官组织中淀粉样蛋白原纤维后才能进行明确的诊断。通过仔细的遗传医学检查，确定了遗传确定的类型的淀粉样变性。

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鑑別診斷

在所有患有肾脏蛋白尿，限制性心肌病，自主神经或周围神经病和肝癌的患者中，应怀疑淀粉样变性，即使没有单克隆性偏蛋白。验证淀粉样变性的类型非常重要，因为对不同病因的病变的治疗非常不同。

组织学诊断涉及用刚果红染色，然后在极化光中进行微观检查。建议一次活检几个组织样品。如果染色的结果变为阳性，则使用对前体蛋白的单克隆抗体进行免疫组织化学分析以鉴定淀粉样蛋白的类型。

进行

DNA分析以区分原发性淀粉样变性和遗传确定的淀粉样变性的不同变化。淀粉样蛋白原纤维可以从活检标本中分离出来，并隔离到单个氨基酸中。

确定浆细胞障碍的其他研究：

• 血液和尿液血清蛋白的电泳；
• 自由轻链免疫测定;
• 血清蛋白的免疫固定（免疫印迹）;
• 骨髓抽吸和三培植物术。

肝脏淀粉样变性的诊断是一个漫长而劳动密集型的过程，需要越来越多的诊所和实验室的专家和优质设备的注意力。

治療 肝澱粉樣變性

治疗方法旨在降低血液中淀粉样蛋白的浓度（消除淀粉样变性的原因）并支持足够的肝功能。

继发性淀粉样变性需要阻止炎症过程（在慢性感染和自身免疫性病理中）。在自身免疫性疾病中，建议使用细胞抑制剂。为了消除慢性传染过程，通常会通过手术去除炎症区域。通常，这种方法可以阻止淀粉样变性的进一步发展并改善肝功能。

原发性淀粉样变性需要使用化学预防药物，有时是骨髓移植。

当前的指南建议在新诊断为Al。

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体参与降低控制细胞进展和凋亡的蛋白质的蛋白质。产生淀粉样蛋白的血浆细胞对蛋白酶体抑制特别敏感，因为它们依靠蛋白酶体来减少光链的毒性作用并预防凋亡。

Daratumumumumab是一种单克隆抗体（MAB），与CD38结合，CD38是一种在浆细胞表面表达的跨膜糖蛋白，诱导凋亡。与Cybord一起使用时，它是唯一专门批准用于治疗Al淀粉样变性的药物。 Cybord-Daratumumumumumumumab的功效非常高，有78％的患者达到了显着的血液学反应（定义为完全反应或非常好的部分反应）。接受Cybord的一小组患者（n = 15）的中位生存期为655天，而接受其他基于Melphalan----------甲骨塞米松治疗的患者为178天（n = 10）。 4

然而，这些疗法具有许多副作用，包括心脏毒性，导致需要减少剂量或暂停治疗，以及使用其他效率较低但更易忍受的治疗策略。

ISatuximab是一种类似于daratumumab的CD38的单克隆抗体，正在研究用于治疗Al。

目前正在研究三种单克隆抗体Birtamimab，Cael-101和AT-03，以从患病器官中去除淀粉样蛋白原纤维。这些研究的结果将能够直接证明以下假设：通过删除器官的光链沉积原纤维，器官功能有所改善。 [21] ]

为了支持肝功能，规定了基于URSO-脱氧胆酸的药物（例如-Ursosan）。 URSO-脱氧胆酸有助于稳定细胞膜，减少淀粉样蛋白沉积物引起的胆汁急症的毒性脂肪酸的不利影响，并有助于恢复正常的胆汁流出。

此外，对其他重要结构（例如神经系统，心脏，肾脏等）功能的症状疗法和支持。为肝淀粉样变性病患者提供支持疗法，包括各种临床方面，包括心脏失调，心律失常，传导障碍，传导障碍，动脉症，动脉症和伴随性的ATRONTIC Stensis。

其他治疗方法取决于淀粉样变性的类型以及身体的哪些部位受到影响。治疗可能包括： [22] ]

• 缓解症状的药物，例如减轻疼痛的药物，恶心药物或减少肿胀的药物（利尿剂）；
• 减少淀粉样蛋白的药物；
• 肾脏透析;
• 肝移植。

肝脏产生95％的TTR（经甲状腺素蛋白，一种参与甲状腺素（T4）转运和视黄醇结合蛋白的蛋白质。经甲状腺素主要在肝脏中合成，并且富含β链链，这些β链倾向于将其聚集成无溶的淀粉样蛋白纤维纤维中的β链蛋白。因此，历史上（自1990年以来）被认为是一线治疗，以消除家族形式（ATTRV）患者的淀粉样蛋白生成TTR的主要来源，而在Attr-WT形式中未指示。在疾病早期阶段，年轻患者对年轻患者的肝移植与高20年的生存率有关。肝移植在某些突变中似乎更有效，而在其他突变中则较低，例如V122i（与心肌病有关）。患有心肌病的年轻ATTRV患者也可以进行肝脏和心脏移植，以及一小群患者的文献数据表明，这种组合的预后比单独的心脏移植更好。

肝淀粉样变性患者是禁忌服用心脏糖苷和钙拮抗剂，例如diltiazem或Verapamil，它们可以积聚在淀粉样蛋白中。谨慎使用ACE抑制剂和β-肾上腺封闭器。

在正常性低血压中，矿物皮质激素或糖皮质激素被处方，考虑到它们可能导致心力衰竭的代偿作用。 α-肾上腺素腺苷（Gutron）也谨慎使用。

抗惊厥药和抗抑郁药在神经病中是合适的。

在某些肝脏淀粉样变性的情况下，医生必须考虑移植器官。

預防

由于缺乏有关肝脏淀粉样病的发病机理的信息，专家无法开发对疾病的特定预防。因此，主要的努力减少为及时检测和治疗任何可能引起该疾病发展的慢性病理。如果家庭中有任何定位的淀粉样变性病例，建议系统地拜访医生进行药房检查。

通常，预防措施减少到及时消除传染病，尤其是那些倾向于转化为慢性过程的疾病。这是关于防止结核病，肺部感染等的发展。及时检测和适当治疗链球菌感染很重要，这可能成为慢性自身免疫性炎症过程的原因。我们谈论的是Scarlatina，链球菌扁桃体炎等

如果患者已经患有自身免疫性疾病，那么他应该系统地咨询医生，观察病理的活性，应用医生规定的必要药物，根据适应症调整剂量。

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預測

肝淀粉样变性患者的预后不利。该疾病的增加缓慢而连续，最终导致受影响的器官和致命结局的功能障碍 - 特别是由于器官衰竭。

患有全身病理的患者主要是由于慢性肾衰竭的发展而死亡，尽管在某些情况下血液透析或连续的卧床腹膜透析会改善此类患者的预后。可以将血液透析患者的存活率与其他系统性病变和糖尿病的患者的生存率进行比较。

血液透析过程中死亡的主要原因是心血管系统并发症的发展。

肝移植长期以来一直被认为是该疾病的主要治疗方法之一，并且在年龄不超过50岁的患者中观察到最乐观的生存率（前提是病理过程是短暂的，体重指数是正常的）。肝脏淀粉样变性的患者与周围神经病变结合的预后较差。