肝淀粉样变性

淀粉样变性通常是一种全身性病理，其特征是淀粉样蛋白（一种特殊的糖蛋白）在组织中积聚，随后导致正常器官功能紊乱。肝脏淀粉样变性远不如肾脏和脾脏淀粉样变性常见 [ 1 ]，但几乎总是伴有全身性损害。现有的影像学技术均无法特异性地显示淀粉样蛋白的存在。即使临床和放射学检查怀疑淀粉样变性，其诊断也依赖于组织活检以确认是否存在淀粉样蛋白沉积。[ 3 ] 淀粉样变性的治疗复杂而全面，包括免疫抑制和对症治疗。在严重病例中，可能需要肝移植。

流行病學

治疗的成功直接取决于对该疾病的及时诊断，该疾病会导致各种器官和肝脏中形成蛋白质-多糖复合物（淀粉样蛋白）。实践表明，淀粉样变性很难被假设或怀疑，尽管可以识别和确诊。事实上，在超过80%的未确诊病例中，该疾病在临床上被肝脏病理所掩盖。最有效的诊断方法是活检。

与肾淀粉样变性相比，肝淀粉样变性较为罕见。同时，所有肝脏病变均伴有其他器官病变。病理学通常主要影响肝三联征的结构部分，这决定了其症状的轻微性和非特异性。肝细胞功能障碍和门脉高压的临床和形态学表现为弥漫性和小叶内型病变。

当出现肝肿大而没有先前的肝脏症状并且没有肾病综合征时，肝活检是合理的。

约 25% 的病例表现为肝脏弥漫性受累，75% 的患者仅门管区受累。

原发性淀粉样变性在 90% 的病例中影响肝脏，而继发性淀粉样变性仅在 47% 的病例中影响肝脏。

单独肝脏受累极为罕见。肾脏（约占93%）、脾脏（72%）、心脏（57%）、胰腺（36%）、肾上腺（29%）、肠道和肺脏（各占21%）通常同时受累。

女性罹患该病的几率几乎是男性的两倍。淀粉样变性患者的平均预期寿命为52-64岁。

原因 肝淀粉样变性

淀粉样变性是由复杂的多糖-蛋白质复合物（淀粉样蛋白）在肝组织中形成和积累而发生的。迄今为止，原发性病变的发生机制尚不明确。至于继发性病变，其出现通常与以下疾病有关：

• 慢性感染过程（结核病，梅毒，放线菌病）；
• 化脓性炎症过程（微生物性心内膜炎，骨髓炎，支气管扩张疾病等）;
• 恶性疾病（白血病、内脏癌、淋巴肉芽肿）。

反应性淀粉样变性常见于伴有动脉粥样硬化、风湿性疾病（贝希特列夫病、类风湿性关节炎）、牛皮癣、慢性炎症和多系统疾病（包括结节病）的患者。主要危险因素：遗传易感性、细胞免疫功能紊乱、高球蛋白血症。

發病

关于肝淀粉样变性的起源，存在多种假设。大多数专家认为该病的起源与蛋白异常、免疫学和基因突变有关，以及局部细胞起源有关。细胞起源说包括细胞水平反应的变化（巨噬细胞复合物形成淀粉样蛋白的纤维前体），尽管淀粉样蛋白是在细胞结构之外形成和积累的。

异常蛋白沉积症的版本基于淀粉样蛋白是蛋白质代谢不当的产物这一事实。该问题的基本发病机制在于异常蛋白血症和高纤维蛋白原血症，这导致血浆中粗分散蛋白质和副蛋白质组分的积聚。

免疫学观点认为，淀粉样蛋白的形成是由抗原抗体反应引起的，其中组织腐烂产物或外来蛋白质充当抗原。淀粉样蛋白的积累主要发生在抗体形成和抗原过量存在的区域。

科学家们认为最合理的版本是突变理论，该理论考虑了可能导致蛋白质合成异常的各种诱变因素。

淀粉样蛋白是一种复杂的低蛋白，由球状蛋白、纤维状蛋白和多糖组成。淀粉样蛋白的积聚会影响血管网络的内膜和外膜、实质器官的基质、腺体的结构等。淀粉样蛋白的积聚不会造成功能损害。少量积聚不会引起功能障碍，但如果淀粉样蛋白在肝脏中大量存在，肝脏体积会增大，改变器官的外观，并导致功能障碍。

肝淀粉样变性的特征是淀粉样蛋白原纤维在肝窦腔内沉积，通常始于门管区周围，但有时也沉积于小叶中心，也可能沉积在肝血管系统中。[ 4 ]，[ 5 ] 在严重的情况下，淀粉样蛋白沉积会导致肝细胞压力性萎缩，从而阻止胆汁通过，造成胆汁淤积，或可能阻塞肝窦，导致门静脉高压。[ 6 ]，[ 7 ]，[ 8 ]

症狀 肝淀粉样变性

肝淀粉样变性的临床表现多种多样，取决于淀粉样蛋白积聚的强度、其生化特征、病理过程的持续时间、器官损害的程度及其功能状态的破坏。

淀粉样变性潜伏期，仅能通过显微镜检查发现肝脏中淀粉样蛋白的沉积，此时疾病尚无早期症状。随着病情进一步发展，器官功能受损程度加重，症状也会随之加重。

肝脏逐渐增厚、肿大。触诊时可触及肝脏边界改变，但光滑无痛。罕见情况下，病变伴有右侧肋下区疼痛、消化不良、脾脏肿大、皮肤、黏膜及巩膜黄染、出血综合征。

肝淀粉样变性最典型的症状包括：[ 9 ]，[ 10 ]

• 肝脏中淀粉样蛋白的积累导致33%-92%的患者出现肝肿大；
• 轻度黄疸
• 门脉高压症；
• 中度至重度胆汁淤积。

由于淀粉样变性很少只影响一个器官，因此通常会出现其他症状：

• 肾脏损害发生肾病综合征、动脉高血压，进一步出现肾衰竭、水肿，有时出现肾静脉血栓形成、白细胞尿、血尿、低蛋白血症、氮质血症等；
• 当心脏受到影响时，会出现类似限制性心肌病的症状（心律失常，心脏扩大，心脏功能缺损增加，虚弱和呼吸困难，水肿，较少见 - 腹腔和胸腔内积液，心包炎）;
• 如果消化道受到影响，可能会出现巨舌症、食道蠕动无力、恶心和烧心、便秘或腹泻等；
• 当胰腺受到影响时，就会出现慢性胰腺炎的症状；
• 如果肌肉骨骼机制受到影响，就会出现对称性多关节炎、腕管综合征、肌病，如果神经系统受到影响，就会出现多发性神经病、瘫痪、直立性低血压、出汗增多、痴呆。

如果病理反应扩散至皮肤，则面部、颈部、皮肤褶皱处会出现大量蜡状斑块。可能出现神经性皮炎、红鳞状细胞炎、硬皮病等症状。

多种淀粉样病变的组合和症状的多样性使得肝淀粉样变性的鉴别更加困难，需要全面而完整的诊断。

形式

根据世界卫生组织的分类，淀粉样变性分为五种类型：

• AL（原发性）；
• AA（次要）；
• ATTR（遗传性和老年性系统性）；
• Aβ2M（用于血液透析患者）
• AIAPP（针对患有胰岛素非依赖型糖尿病的患者）；
• AB（阿尔茨海默病）；
• AANF（老年性心房淀粉样变性）。

肝脏淀粉样变性有局部性，但更多的时候是全身性病变，其病理过程还涉及肾脏、心脏、脾脏、神经系统以及其他器官和组织。

並發症和後果

系统性淀粉样变性会逐渐发展为急性病理过程，并可能导致死亡。最常见且危及生命的并发症包括：

• 频繁感染（细菌、病毒）病症，包括肺炎、肾盂肾炎、肾小球肾炎；
• 慢性肝肾功能衰竭；
• 慢性心力衰竭（可能先于心肌梗塞）；
• 出血性中风。

静脉血栓形成是由于蛋白质在静脉壁上积聚和沉积而发生的。受累血管管腔变窄，并导致器官衰竭。随着时间的推移，在长期高蛋白血症的背景下，血管可能会完全闭塞。任何并发症都可能导致不良后果——死亡。

診斷 肝淀粉样变性

如果怀疑肝淀粉样变性，则必须咨询胃肠病专家、治疗师、风湿病专家、心脏病专家、皮肤科医生、神经科医生和泌尿科医生，然后采取诊断措施。全面评估病史和临床表现，进行全面的实验室和仪器诊断至关重要。

检查必须包括尿液和血液检查。肝淀粉样变性常伴有白细胞尿、蛋白尿和管型尿，以及低蛋白血症（伴有高脂血症、贫血、低钠血症和低钙血症）、血小板计数减少。尿液和血清电泳可检测到副蛋白。

仪器诊断包括：

• 心电图，超声心动图；
• 腹部超声检查；
• 胃、食道的X射线检查；
• 水管造影、钡剂造影；
• 内窥镜检查。

肝淀粉样变性的放射学表现包括非特异性肝肿大、超声回声增强或计算机断层扫描 (CT) 密度增加，以及磁共振成像 (MRI) 上 T1 信号强度增加。[ 12 ] Tc-99m 相关指标的闪烁显像显示异质性摄取，但不具有特异性。[ 13 ]，[ 14 ]弹性成像测量显示 GC 可增加肝脏硬度；[ 15 ]，[ 16 ]，[ 17 ]，但病例报告很少。磁共振弹性成像 (MRE) 是目前最准确的非侵入性肝纤维化检测和分期方法，[ 18 ]，[ 19 ] MRE 可用于检测肝纤维化患者的进展、治疗反应和预测肝失代偿。[ 20 ]

肝脏淀粉样变性在超声检查中难以确诊：肝脏肿大，最典型的肝肿大超过15厘米。在超声引导下进行活检，这成为诊断的决定性指标。使用特殊的针头取少量肝组织，然后用特殊的染料染色，在显微镜下检查，这样可以直接看到淀粉样蛋白沉积物。

只有在肝脏和其他器官的组织中检测到淀粉样蛋白原纤维后才能做出确诊。淀粉样变性的遗传类型需要通过仔细的家谱遗传医学检查来确定。

鑑別診斷

所有同时出现肾性蛋白尿、限制性心肌病、自主神经或周围神经病变以及肝脊髓病的患者，即使没有单克隆副蛋白，也应怀疑淀粉样变性。明确淀粉样变性类型至关重要，因为不同病因病变的治疗方法截然不同。

组织学诊断包括用刚果红染色，然后在偏振光下进行显微镜检查。建议一次活检多个组织样本。如果染色结果呈阳性，则使用针对前体蛋白的单克隆抗体进行免疫组织化学分析，以确定淀粉样蛋白的类型。

DNA分析可用于区分原发性淀粉样变性与遗传性淀粉样变性的不同变异。淀粉样蛋白原纤维可从活检样本中分离出来，并被分离成单个氨基酸。

确定浆细胞病的额外研究：

• 血液和尿液血清蛋白电泳；
• 游离轻链的免疫测定；
• 血清蛋白的免疫固定（免疫印迹）；
• 骨髓抽吸和环钻活检。

肝淀粉样变性的诊断是一个漫长而费力的过程，需要专家的高度重视以及诊所和实验室的优质设备。

治療 肝淀粉样变性

治疗措施旨在降低血液中预先存在的淀粉样蛋白的浓度（消除淀粉样变性的原因）并支持足够的肝功能。

继发性淀粉样变性需要阻断炎症过程（在慢性感染性和自身免疫性疾病中）。在自身免疫性疾病中，建议使用细胞抑制剂。为了消除慢性感染性病变，通常需要手术切除炎症区域。这种方法通常可以阻止淀粉样变性的进一步进展并改善肝功能。

原发性淀粉样变性需要使用化学预防药物，有时还需要进行骨髓移植。

目前的指南建议将环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松 (CyBorD) 和达雷妥尤单抗联合用于新诊断为 AL 的患者的一线治疗。

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体参与降低蛋白质毒性并调节控制细胞进展和凋亡的蛋白质。产生淀粉样蛋白的浆细胞对蛋白酶体抑制特别敏感，因为它们依赖蛋白酶体来降低轻链的毒性作用并防止细胞凋亡。

达雷妥尤单抗是一种单克隆抗体 (mAb)，可与 CD38（一种表达于浆细胞表面的跨膜糖蛋白）结合，诱导细胞凋亡。它是唯一获准与 CyBorD 联用治疗 AL 淀粉样变性的药物。CyBorD-达雷妥尤单抗的疗效非常高，78% 的患者获得了显著的血液学缓解（定义为完全缓解或非常好的部分缓解）。一小部分接受 CyBorD 治疗的患者（n = 15）的中位生存期为 655 天，而接受其他美法仑-地塞米松治疗的患者（n = 10）的中位生存期为 178 天。4

然而，这些疗法具有许多副作用，包括心脏毒性，导致需要减少剂量或停止治疗，以及使用其他效果较差但更耐受的治疗策略。

伊沙妥昔单抗是一种与达雷妥尤单抗类似的抗 CD38 单克隆抗体，目前正在研究用于治疗 AL 背后的浆细胞病。

目前，三种单克隆抗体 birtamimab、CAEL-101 和 AT-03 正在研究中，用于清除患病器官中的淀粉样蛋白原纤维。这些研究结果将为以下假设提供直接证据：清除器官中的轻链沉积原纤维可以改善器官功能。[ 21 ]

为了支持肝功能，医生会开一些以熊脱氧胆酸为基础的药物（例如熊去氧胆酸）。熊脱氧胆酸有助于稳定细胞膜，减轻淀粉样蛋白沉积引起的胆汁淤积中毒性脂肪酸的不良反应，并有助于恢复正常的胆汁流出。

此外，还进行对症治疗和对其他重要结构（如神经系统、心脏、肾脏等）功能的支持。肝淀粉样变性患者的支持治疗涉及各个临床方面，包括治疗心力衰竭、心律失常、传导障碍、血栓栓塞和伴随的主动脉瓣狭窄。

其他治疗方法取决于淀粉样变性的类型以及受影响的身体部位。治疗方法可能包括：[ 22 ]

• 缓解症状的药物，例如止痛药、止吐药或消肿药（利尿剂）；
• 减少淀粉样蛋白的药物；
• 肾透析；
• 肝移植。

肝脏产生血清中 95% 的 TTR（转甲状腺素蛋白，一种参与甲状腺素 (T4) 转运和视黄醇结合蛋白的蛋白质。转甲状腺素蛋白主要在肝脏中合成，富含易于聚集成不溶性淀粉样蛋白原的 β 链）。因此，肝移植在历史上（自 1990 年以来）一直被建议作为消除家族性 (ATTRv) 患者淀粉样变性 TTR 主要来源的一线治疗方法，而在 ATTR-wt 类型中并不适用。在疾病早期对年轻患者进行肝移植与 20 年高生存率相关。肝移植对某些突变似乎更有效，而对其他突变似乎效果较差，例如 V122I（与心肌病相关）。对于患有心肌病的年轻 ATTRv 患者，也可以进行肝脏和心脏联合移植，一小部分患者的文献数据表明，这种联合移植比单独进行心脏移植具有更好的预后。

肝淀粉样变性患者禁用强心苷类药物和钙拮抗剂，例如地尔硫卓或维拉帕米，因为这些药物会在淀粉样蛋白中蓄积。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和β-肾上腺素能受体阻滞剂也应谨慎使用。

对于直立性低血压，应考虑盐皮质激素或糖皮质激素，因为它们可能导致心力衰竭失代偿。α-肾上腺素能受体激动剂米多君（Gutron）也应谨慎使用。

抗惊厥药和抗抑郁药适用于治疗神经病。

在某些肝淀粉样变性病例中，医生必须考虑移植器官。

預防

由于缺乏关于肝淀粉样变性发病机制的信息，专家无法制定针对该疾病的具体预防措施。因此，主要工作重点在于及时发现和治疗任何可能诱发该疾病的慢性病变。如果家族中存在任何部位的淀粉样变性病例，建议定期就医检查。

总体而言，预防措施仅限于及时消除传染病，尤其是那些容易转化为慢性疾病的疾病。这包括预防结核病、肺部感染等疾病的发展。及时发现并妥善治疗链球菌感染至关重要，因为链球菌感染可能引发慢性自身免疫性炎症。例如猩红热、链球菌性扁桃体炎等。

如果患者已经患有自身免疫性疾病，则应系统地咨询医生，观察病理活动，按照医生的规定使用必要的药物，根据适应症调整剂量。

預測

肝淀粉样变性患者的预后不佳。病情缓慢但持续地发展，最终导致受累器官功能障碍，并最终导致死亡，尤其是因器官衰竭。

全身性疾病患者主要死于慢性肾衰竭，尽管在某些情况下，血液透析或持续性非卧床腹膜透析可以改善此类患者的预后。无论血液透析类型如何，其生存率均可与其他全身性疾病和糖尿病患者进行比较。

血液透析期间死亡的主要原因是心血管系统并发症的发生。

肝移植长期以来被认为是治疗该病的主要方法之一，年龄不超过50岁的患者（前提是病理过程短暂且体重指数正常）的生存率最高。肝淀粉样变性合并周围神经病变的患者预后稍差。