肝臟澱粉樣變性

澱粉樣變性通常是一種全身性的一般病理學，其特徵是組織中澱粉樣蛋白（一種特定的糖蛋白）的積累以及隨後正常器官功能的破壞。肝臟澱粉樣變性比腎臟和脾臟少見，[1]但幾乎總是伴隨著身體的系統性損害。[2]現有的影像技術都無法具體證明澱粉樣蛋白的存在。即使在臨床和放射學上懷疑，澱粉樣變性的診斷也依賴組織活檢來確認澱粉樣蛋白沉積的存在。[3]治療是複雜、全面的，包括免疫抑制和症狀治療。在嚴重的情況下，可能需要進行肝臟移植。

流行病學

治療的成功直接取決於疾病的及時診斷，該疾病會導致各個器官和肝臟中形成蛋白質-多醣複合物（澱粉樣蛋白）。實踐表明，澱粉樣變性很難假設或懷疑，儘管可以識別和確認。事實上，在超過 80% 未被識別的病例中，該疾病在臨床上被肝臟病理學掩蓋。最有效的診斷方法是活檢。

與腎臟澱粉樣變性相比，肝澱粉樣變性是更為罕見的問題。同時，所有肝臟病變病例均伴隨其他器官病變。最常見的是，病理學主要影響肝三聯徵的結構部分，決定了症狀的最小性和非特異性。肝細胞缺乏和門脈高壓的臨床和形態學表現表現為瀰漫型和小葉內型病理。

當有肝腫大且既往沒有肝臟症狀且不存在腎病症候群時，進行肝臟切片檢查是合理的。

約 25% 的病例可見肝臟瀰漫性受累，75% 的患者僅匯管束受累。

原發性澱粉樣變性在 90% 的病例中影響肝臟，而繼發性澱粉樣變性僅在 47% 的病例中影響肝臟。

孤立性肝臟受累極為罕見。腎臟（約93%的病例）、脾臟（72%）、心臟（57%）、胰臟（36%）、腎上腺（29%）、腸和肺（各21%）通常同時受到影響。

女性罹患這種疾病的幾率幾乎是男性的兩倍。澱粉樣變性患者的平均壽命為52-64歲。

原因 肝澱粉樣變性

澱粉樣變性隨著複雜的多醣-蛋白質複合物—澱粉樣蛋白—在肝組織中的形成和累積而進行。迄今為止，對原發病灶發生問題的研究還不夠充分。至於繼發性病理，其出現通常與下列疾病有關：

• 慢性感染過程（結核病、梅毒、放線菌病）；
• 化膿性發炎過程（微生物性心內膜炎、骨髓炎、支氣管擴張疾病等）；
• 惡性疾病（白血病、內臟癌、淋巴肉芽腫病）。

反應性澱粉樣變性見於伴有動脈粥狀硬化、風濕病（貝特特魯氏症、類風濕性關節炎）、牛皮癬、慢性發炎和多系統病變（包括結節病）的患者。主要危險因子：遺傳傾向、細胞免疫失調、高球蛋白血症。

發病

關於肝澱粉樣變性的起源有許多假設。大多數專家堅持蛋白異常症的版本、疾病的免疫學和突變性質以及局部細胞起源。細胞起源的版本包括細胞層面反應的變化（巨噬細胞複合物形成澱粉樣蛋白的纖維前體），儘管澱粉樣蛋白是在細胞結構外形成和累積的。

蛋白質異常症的版本是基於澱粉樣蛋白是蛋白質代謝不當的產物。此問題的基本發病機制在於異常蛋白血症和高纖維蛋白原血症，導致血漿中粗分散蛋白和副蛋白部分的累積。

根據免疫學版本，澱粉樣蛋白的形成是由抗原抗體反應引起的，其中組織腐爛產物或外來蛋白質充當抗原。澱粉樣蛋白累積主要出現在抗體形成和抗原過量存在的區域。

科學家認為最合理的版本是突變理論，該理論考慮了多種可能導致蛋白質合成異常的誘變因素。

澱粉樣蛋白是一種複雜的低蛋白，由球狀和纖維狀蛋白與多醣結合組成。澱粉樣蛋白積聚影響血管網的內膜和外膜、實質器官的間質、腺體結構等。少量的累積不會引起功能障礙，但隨著大量澱粉樣蛋白的存在，肝臟體積會增加，改變器官的外觀，導致功能缺乏。

肝澱粉樣變性的特徵是澱粉樣原纖維在 Dysse 間隙沉積，通常始於門靜脈周圍區域，儘管有時是小葉中心，也可能沉積在肝血管系統中。[4]，[5]嚴重時，澱粉樣蛋白沉積導致肝細胞受壓萎縮，阻礙膽汁通過，造成膽汁淤積，也可能阻塞血竇，導致門脈高壓。[6], [7],[8]

症狀 肝澱粉樣變性

肝澱粉樣變性的臨床表現多種多樣，取決於澱粉樣蛋白累積的強度、其生化特徵、病理過程的持續時間、器官損傷的程度及其功能狀態的破壞。

在澱粉樣變性的潛伏期，當僅透過顯微鏡檢查才能檢測到肝臟中澱粉樣蛋白的累積時，疾病的最初跡象並不存在。隨著器官的進一步發育和功能缺陷的增加，症狀也會進展。

肝臟逐漸變厚、增大。觸診方法可以觸診改變但平滑無痛的器官邊界。罕見情況下，病理會伴隨右側肋下區疼痛、消化不良、脾臟腫大、皮膚、黏膜和鞏膜發黃、出血症候群。

肝澱粉樣變性最典型的症狀[9]：[10]

• 肝臟中澱粉樣蛋白的累積會導致 33-92% 的患者出現肝腫大；
• 輕度黃疸
• 門脈高壓;
• 中度至重度膽汁淤積。

由於澱粉樣變性很少只影響一個器官，因此通常會出現其他症狀：

• 當腎臟損害出現腎病症候群和動脈高壓，進一步出現腎衰竭、水腫，有時會出現腎靜脈血栓、白血球尿、血尿、低蛋白血症、氮質血症等；
• 當心臟受到影響時，會出現類似限制性心肌病變的疾病（心律不整、心臟肥大、心臟功能不全、虛弱和呼吸困難、水腫，較少見的是腹腔和胸膜腔積液、心包膜炎）；
• 若消化道受到影響，可能會出現巨舌、無力和食道蠕動、噁心和胃灼熱、便秘或腹瀉等；
• 當胰臟受到影響時，就會出現慢性胰臟炎的症狀；
• 如果涉及肌肉骨骼機制，則會出現對稱性多關節炎、腕隧道症候群、肌肉病變；如果影響神經系統，則會出現多發性神經病變、癱瘓、直立性低血壓、出汗增多、癡呆。

如果病理反應擴散到皮膚，臉部、頸部、皮膚皺褶處會出現大量蠟狀斑塊。神經性皮膚炎、紅鱗熱、硬皮症的圖片是可能的。

多種澱粉樣病變的結合和多種症狀的結合使得肝澱粉樣變性的鑑定變得更加困難，需要全面、完整的診斷。

形式

根據世界衛生組織的分類，澱粉樣變性分為五種類型：

• AL（小學）；
• AA（中學）；
• ATTR（遺傳性和老年系統性）；
• Aβ2M（血液透析患者）；
• AIAPP（非胰島素依賴型糖尿病患者）；
• AB（阿茲海默症）；
• AANF（老年心房澱粉樣變性）。

有肝臟局部澱粉樣變性，但更多的是全身性病變，其病理過程也涉及腎臟、心臟、脾臟、神經系統以及其他器官和組織。

並發症和後果

系統性澱粉樣變性逐漸導致急性病理過程的發展，進而導致死亡。最常見且危及生命的併發症如下：

• 頻繁的感染性（細菌、病毒）病症，包括肺炎、腎盂腎炎、腎絲球腎炎；
• 慢性肝腎衰竭；
• 慢性心臟衰竭（可能先於心肌梗塞）；
• 出血性中風。

靜脈血栓形成是蛋白質在靜脈壁上積聚和沈積的結果。受影響血管的管腔變窄，出現器官衰竭。隨著時間的推移，在長期高蛋白血症的背景下，血管可能會完全關閉。任何併發症都可能導致不利的結果——死亡。

診斷 肝澱粉樣變性

如果懷疑患有肝澱粉樣變性，則必須在胃腸病學家和治療師、風濕病學家、心臟病學家、皮膚科醫生、神經科醫生、泌尿科醫生的強制諮詢後採取診斷措施。綜合評估病史和臨床表現數據，進行全面的實驗室和儀器診斷非常重要。

檢查必須包括尿液和血液檢查。在肝澱粉樣變性中，經常發現白血球尿與蛋白尿和圓柱尿的組合，以及低蛋白血症 - 伴隨高脂血症、貧血、低鈉血症和低鈣血症、血小板計數減少。在尿液和血清電泳中檢測到副蛋白。

儀器診斷包括：

• 心電圖、回波；
• 腹部超音波檢查；
• 胃、食道 X 光檢查；
• 灌溉造影、鋇 X 光檢查；
• 內視鏡檢查。

肝澱粉樣變性的放射學表現包括非特異性肝腫大、超音波迴聲增加或電腦斷層掃描 (CT) 密度增加以及磁振造影 (MRI) 上 T1 訊號強度增加。[11]，[12]Tc-99m 相關指標的閃爍掃描顯示異質吸收，但它是非特異性的。[13], [14]GC 已被證明可以增加彈性成像測量的肝臟硬度；[15]，，[16]但[17]病例報道很少。磁振造影彈性成像（MRE）是目前檢測和分期肝纖維化最準確的非侵入性方法，[18]MRE[19]可用於檢測肝纖維化患者的進展、治療反應和預測肝功能失代償。[20]

超音波檢查中的肝臟澱粉樣變性很難確定：可確定器官腫大，最特定的肝腫大超過 15 公分。在超音波的控制下進行活檢，這成為診斷的決定性指標。使用特殊的針，取出少量的肝組織，然後用特殊的染料染色並在顯微鏡下檢查，這樣您就可以直接看到澱粉樣蛋白沉積物。

只有在肝臟和其他器官組織中檢測到澱粉樣原纖維後才能做出明確的診斷。遺傳決定的澱粉樣變性類型是透過對家譜進行仔細的基因醫學檢查來確定的。

鑑別診斷

對於所有合併有腎蛋白尿、限制性心肌病變、自主神經或周圍神經病變以及肝脊髓病變的患者，即使沒有單克隆副蛋白，也應懷疑澱粉樣變性。驗證澱粉樣變性的類型非常重要，因為不同病因的病變的治療方法有很大不同。

組織學診斷包括用剛果紅染色，然後在偏振光下進行顯微鏡檢查。建議一次對多個組織樣本進行活檢。如果染色結果呈陽性，則使用前驅蛋白的單株抗體進行免疫組織化學分析，以鑑定澱粉樣蛋白的類型。

進行 DNA 分析以區分原發性澱粉樣變性和遺傳決定的澱粉樣變性的不同變異。澱粉樣原纖維可以從活檢標本中分離並隔離成單一氨基酸。

確定漿細胞惡液質的其他研究：

• 血液和尿液的血清蛋白電泳；
• 遊離輕鏈的免疫測定；
• 血清蛋白的免疫固定（免疫印跡）；
• 骨髓抽吸和環鑽切片。

肝澱粉樣變性的診斷是一個漫長且勞力密集的過程，需要專家更多的關注以及診所和實驗室的優質設備。

治療 肝澱粉樣變性

治療措施旨在降低血液中現有澱粉樣蛋白的濃度（消除澱粉樣變性的病因）並支持足夠的肝功能。

繼發性澱粉樣變性需要阻斷發炎過程（在慢性感染和自體免疫疾病）。在自體免疫疾病中，建議使用細胞抑制劑。為了消除慢性感染過程，通常透過手術切除發炎區域。通常這種方法可以阻止澱粉樣變性的進一步發展並改善肝功能。

原發性澱粉樣變性需要使用化學預防藥物，有時還需要骨髓移植。

目前的指引建議合併使用環磷醯胺、硼替佐米、地塞米松 (CyBorD) 和達雷妥尤單抗作為新診斷 AL 患者的第一線治療。

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體參與降低蛋白質毒性並調節控制細胞進展和細胞凋亡的蛋白質。產生澱粉樣蛋白的漿細胞對蛋白酶體抑制特別敏感，因為它們依賴蛋白酶體來減少輕鏈的毒性作用並防止細胞凋亡。

Daratumumumab 是一種單株抗體 (mAb)，可與 CD38（漿細胞表面表達的跨膜糖蛋白）結合，誘導細胞凋亡。它是唯一被專門批准與 CyBorD 一起使用來治療 AL 澱粉樣變性的藥物。 CyBorD-daratumumumab 的療效非常高，78% 的患者實現了顯著的血液學緩解（定義為完全緩解或非常好的部分緩解）。接受 CyBorD 的一小部分患者 (n = 15) 的中位存活期為 655 天，而接受其他馬法蘭-地塞米松治療的患者 (n = 10) 的中位存活期為 178 天。 4

然而，這些療法具有許多副作用，包括心臟毒性，導致需要減少劑量或暫停治療，以及使用其他效果較差但更耐受的治療策略。

Isatuximab 是一種抗 CD38 的單株抗體，與 daratumumab 類似，目前正在研究用於治療 AL 引起的漿細胞惡液質。

目前正在研究三種單株抗體 birtimab、CAEL-101 和 AT-03，用於去除患病器官中的澱粉樣原纖維。這些研究的結果將為以下假設提供直接證據：透過從器官中去除輕鏈沉積原纖維，可以改善器官功能。[21]

為了支持肝功能，開立以熊去氧膽酸為基礎的藥物（例如 - Ursosan）。熊去氧膽酸有助於穩定細胞膜，減少有毒脂肪酸對澱粉樣蛋白沉積引起的膽汁淤滯的不利影響，並有助於恢復正常的膽汁流出。

此外，症狀治療以及對神經系統、心臟、腎臟等其他重要結構功能的支持。的主動脈瓣狹窄。

其他治療方法取決於澱粉樣變性的類型以及身體的哪些部位受到影響。治療方法可能包括：[22]

• 緩解症狀的藥物，如止痛藥、噁心藥或消腫藥（利尿劑）；
• 減少澱粉樣蛋白的藥物；
• 腎臟透析；
• 肝臟移植。

血清中測量的TTR（甲狀腺素運載蛋白，一種參與甲狀腺素(T4) 轉運和視黃醇結合蛋白的蛋白質。運甲狀腺素蛋白主要在肝臟中合成，富含容易聚集成不溶性澱粉樣原纖維的β 鏈），肝臟產生95% 。因此，肝臟移植歷來（自 1990 年以來）被建議作為第一線治療，以消除家族型 (ATTRv) 患者中澱粉樣變性 TTR 的主要來源，而 ATTR-wt 型患者中則沒有這種情況。在疾病早期階段對年輕患者進行肝臟移植與 20 年高存活率有關。肝臟移植似乎對某些突變更有效，而對另一些突變則效果較差，例如 V122I（與心肌病變相關）。年輕的 ATTRv 心肌病變患者也可以進行肝臟和心臟聯合移植，一小部分患者的文獻數據表明，這種聯合移植比單獨的心臟移植具有更好的預後。

肝澱粉樣變性患者禁忌服用強心配醣體和鈣拮抗劑，如地爾硫卓或維拉帕米，它們會在澱粉樣蛋白中積聚。 ACE 抑制劑及 β-腎上腺素阻斷劑需謹慎使用。

對於直立性低血壓，考慮到鹽皮質激素或糖皮質激素可能導致心臟衰竭失代償，因此應使用鹽皮質激素或糖皮質激素。 α-腎上腺素米多君（Gutron）也需謹慎使用。

抗驚厥藥和抗憂鬱藥適用於神經病變。

在某些肝澱粉樣變性病例中，醫師必須考慮器官移植。

預防

由於缺乏有關肝澱粉樣變性發病機制的信息，專家無法制定針對該疾病的具體預防措施。因此，主要工作集中在及時發現和治療任何可能引發該疾病發展的慢性病變。如果家族中有任何部位的澱粉樣變性病例，建議有系統地去看醫生進行藥局檢查。

一般來說，預防措施歸根結底是及時消除傳染病，特別是那些往往會轉變成慢性過程的傳染病。它是為了預防結核病、肺部感染等的發展。我們談論的是猩紅熱、鏈球菌扁桃體炎等。

如果患者已經患有自體免疫疾病，那麼他應該有系統地諮詢醫生，觀察病理活動，並按照醫生的處方應用必要的藥物，根據適應症調整劑量。

預測

肝澱粉樣變性患者的預後不佳。這種疾病緩慢但持續地增加，最終導致受影響器官功能障礙和致命結果 - 特別是由於器官衰竭。

全身病理的患者主要因慢性腎衰竭的發展而死亡，儘管在某些情況下血液透析或持續不臥床腹膜透析可改善此類患者的預後。接受血液透析的患者的存活率，無論其類型如何，都可以與其他全身性疾病和糖尿病的患者進行比較。

血液透析期間死亡的主要原因是心血管系統併發症的發生。

肝臟移植長期以來被認為是治療該疾病的主要方法之一，在年齡不超過50歲的患者中觀察到最樂觀的生存率（前提是病理過程短暫且體重指數為普通的）。肝澱粉樣變性合併週邊神經病變的患​​者預後稍差。