年龄太小：为什么老年时的“年轻”免疫力可能会导致自身免疫

在《自然衰老》（Nature Aging ）杂志上，免疫学家 Cornelia Weyand 和 Jörg Goronczy 提出了一个自相矛盾的观点：老年人“保持年轻”的免疫力反而会增加罹患自身免疫性疾病的风险。作者以巨细胞动脉炎 (GCA) 为例，阐述了其中的机制：血管病灶附近的干细胞样记忆T细胞 (T_SCM) 源源不断地提供侵袭性效应T细胞，而缺乏抑制性配体的抗原呈递细胞则会破坏外周免疫耐受。在“新抗原”随年龄增长的背景下，这种“持续不断的免疫能力”为自身免疫提供了先机。作者的结论是：在衰老的生物体中，免疫衰老在一定程度上是一种抵御自我损伤的适应性机制；尝试“免疫再生”需要格外谨慎。

背景

• 免疫衰老并非简单的“衰退”。随着年龄增长，免疫系统会逐渐丧失效力（免疫缺陷），同时形成慢性低强度炎症（炎症衰老），这会导致疫苗应答下降，疾病（包括自身免疫性疾病）发病率上升。同时，自身抗体在老年人中更常见，这表明外周免疫耐受性正在减弱。
• 悖论：自身免疫的风险会随着年龄增长而增加。最近的研究表明，先天性和适应性免疫的变化使平衡从保护转向自我毁灭——“免疫衰老”成为自身免疫性疾病的风险因素。
• 巨细胞动脉炎 (GCA) 是与年龄相关的自身免疫性疾病的指标。这种疾病在 50 岁之前几乎从未出现过，其在 50 岁以上人群中的发病率和患病率已得到充分证实：总体发病率约为每 100,000 人 10 例（斯堪的纳维亚半岛更高），高峰年龄为 70-79 岁。
• 细胞特征：干细胞样记忆T细胞（T_SCM）。这是一类罕见的长寿、自我维持的T细胞库，位于记忆层级的顶端；它们能够反复补充效应克隆。理论上，炎症部位的这种“免疫青春期”可能会加剧慢性自身免疫。
• 肿瘤免疫疗法的实践经验。免疫检查点抑制剂通过“解除T细胞的‘刹车’”，有效对抗肿瘤，但常常引起自身免疫副作用（irAE）——这直接证明“过度旺盛”的免疫系统往往会攻击自身组织，尤其是在老年人中。
• 《自然衰老》杂志的新视角揭示了什么？ Weyand 和 Goronczy 提出了这样的观点：衰老机体中个体免疫微环境（例如巨细胞动脉炎 (GCA) 中的血管周围 T_SCM）的“青春永驻”，加上组织抗原负荷增加以及抗原呈递细胞抑制信号的减弱，为自身免疫创造了条件。因此：老年人的“免疫再生”计划也应以自身免疫风险为代价进行评估。

主要悖论

随着年龄增长，“保护性”免疫力会减弱——它对抗感染和癌症的能力会下降。但许多自身免疫性疾病的风险却会增加，甚至在晚年达到顶峰。原因何在？作者给出了一个解释：当免疫系统的某些部分“无法正常衰老”时，它相对于自身组织而言会保持过度的“战斗力”，尤其是在它们随着年龄增长而出现更多识别原因（突变、蛋白质修饰、腐烂等“垃圾”）。

机制（以巨细胞动脉炎为例）

1. 病变附近的T_SCM。炎症动脉壁中形成了干细胞样记忆CD4+ T细胞的“生存利基”。它们存活时间长，并不断补充攻击性T细胞库，从而维持慢性炎症。
2. 耐受性“刹车”失效。病灶内的抗原呈递细胞（APC）（树突状细胞及其他）无法表达足够的抑制性配体——也就是说，免疫系统的“刹车踏板”踩得无力。对自身抗原的耐受性就会崩溃。
3. 更多攻击目标。随着年龄增长，抗原的免疫原性负荷会不断增加——从突变到翻译后变化。总而言之，这会导致针对自身组织产生一种不受阻碍的、强度“青少年”的反应。

最终模型：延迟免疫衰老+新抗原“背景”增加+APC 制动弱⇒老年人自身免疫。

为什么它如此重要（不仅仅与动脉有关）

• 抗衰老 vs. 自身免疫。如今，关于免疫系统“重获新生”的讨论非常多（从训练、饮食到实验性干预）。作者警告称，提高“战备状态”可能会无意中增加老年自身免疫疾病恶化的风险。需要在预防感染/癌症和预防自我伤害之间取得平衡。
• 肿瘤免疫学提供了线索。消除免疫“刹车”（检查点抑制剂）的免疫疗法因其免疫副作用而闻名——这从实践上证实了“过于强劲”的免疫力往往会攻击自身。这种观点呼吁在英雄壮举中汲取这一教训。
• 治疗目标：选择性地“老化”（平息）有问题的 T 细胞微环境或恢复抑制性 APC 信号的方法可能会降低自身免疫的风险，而不会剥夺患者的所有保护。

这对“健康免疫衰老”的方法有何改变？

• 个性化而非“越年轻越好”。免疫衰老的“日历”因人而异：有些时候需要“刺激”，有些时候则不需要。T_SCM 生物标志物、APC 上的抑制性配体谱以及“新抗原负荷”有助于风险分层。
• 护理的复杂性。体力活动和合并症的控制可以提高免疫力，但老年人的免疫“兴奋剂”也应评估其自身免疫成本。

局限性和悬而未决的问题

• 这是一项概念性工作：它整合数据并提出模型，而不是通过新的临床试验来证明。需要开展前瞻性研究，监测老年人的T_SCM、APC表型和自身免疫结局。
• 不同的自身免疫性疾病可能受到“延迟免疫衰老”的影响不同；目前还没有通用的治疗方法。

来源： Weyand CM、Goronzy JJ，“持续的免疫年轻化会导致衰老宿主罹患自身免疫性疾病。” 《自然衰老》（展望），发表于 2025 年 8 月 14 日。https ://doi.org/10.1038/s43587-025-00919-w