疼痛与社会性神经网络：NOP激动剂减轻偏头痛的过度激活

在《神经精神药理学》期刊上，他们发现，在经典的小鼠偏头痛模型（硝酸甘油注射）中，不仅疼痛敏感性受损，社交行为也受到影响。选择性NOP受体激动剂（Ro 64-6198）可消除机械性异常疼痛和社交障碍；NOP拮抗剂SB-612111可部分消除这种效应，从而证实了该研究的应用价值。激活神经元（TRAP2/Ai9）的映射显示，扣带皮层、杏仁核、海马体、下丘脑、中脑导水管周围灰质（雌性）以及三叉神经尾核（雄性和雌性）的活动激增，而Ro 64-6198可使所有这些活动恢复正常。

背景

• 偏头痛是导致健康受损的主要原因。GBD 估计，1990 年至 2021 年间，偏头痛病例显著增加；偏头痛仍然是导致残疾的主要原因（尤其是在 50 岁以下的女性中）。
• 硝酸甘油 (NTG) 模型是一种在动物和人类中诱发“偏头痛样”症状的有效方法。在小鼠中，NTG 可重现痛觉过敏/异常性疼痛以及一系列行为特征；已知的抗偏头痛药物可部分逆转这种效应。该模型广泛用于治疗靶点的初步筛选。
• NOP/痛敏肽系统是疼痛治疗中一个很有前景的靶点。NOP受体（痛敏肽/孤啡肽FQ）调节疼痛传递和应激反应；其激动剂已在神经性疼痛和炎症性疼痛模型中显示出镇痛作用，且可能降低“阿片类药物”风险。临床前研究显示，Ro 64-6198可减轻小鼠NTG诱发的异常性疼痛和光敏性，而该作用可被拮抗剂SB-612111阻断。这支持了在偏头痛治疗中专门测试NOP激动剂的想法。
• 偏头痛不仅仅意味着疼痛：社交功能也会受到影响。许多基于NTG模型的行为研究描述了社交互动/情感转变的障碍；因此，测试能够同时影响疼痛和社交行为的目标非常重要。
• 绘制激活的神经元图谱：TRAP2/Ai9。活动依赖性标记 (TRAP2) 技术使我们能够“标记”在某个事件（例如癫痫发作）期间激活的神经元，然后可视化它们在大脑结构中的分布——这是一种观察药物如何抑制过度活跃网络的便捷工具。
• 这项研究之前缺少什么？尽管有迹象表明NOP激动剂可以减轻NTG偏头痛的疼痛症状，但尚未对社会行为进行系统分析，并将其与两性的大脑过度活跃图谱进行比较。《神经精神药理学》上的这篇新文章恰恰填补了这一空白。

他们做了什么？

• 通过一次性注射硝酸甘油 (NTG)，雄性和雌性小鼠会诱发偏头痛样症状。
• 评估了机械性异常疼痛（眶周和爪子）和社会测试（三腔范式、伴侣新奇）。
• 给小鼠注射选择性 NOP 受体激动剂 Ro 64-6198；一些动物接受伴随拮抗剂 SB-612111 以测试特异性。
• 使用TRAP2/Ai9报告系统，标记NTG后激活的神经元，并对有和没有Ro 64-6198的激活“图”进行比较。

他们发现了什么？

• NTG 在两性中均产生疼痛和社交障碍。Ro 64-6198 可逆转这些影响；NOP 阻断可部分恢复这些障碍。
• 镇痛作用与性别有关：Ro 64-6198 明显阻止了男性的异常性疼痛；在女性中，镇痛作用较弱，但该药物可消除两性的社交障碍。
• 在大脑层面，NTG 包括与疼痛和社会相关的网络（ACC、杏仁核、海马、下丘脑、女性的 PAG 以及男女性的三叉神经核）。Ro 64-6198 降低了这种过度激活。
• 作者已将原始数据上传至 RepOD（Icm UW）以供重新分析。

为什么这很重要？

• 偏头痛不仅仅是疼痛。社交“障碍”——从逃避社交到辍学——是患者最痛苦的方面之一。这项研究揭示了偏头痛样疼痛、社交症状和NOP信号之间的生物学联系，表明这些联系可以通过单一靶点来打击。
• NOP（痛敏肽/孤啡肽FQ）系统是“第四”阿片类药物谱系，能够调节疼痛、压力和社交性。动物实验数据支持其作为血清素轴（曲坦类/加潘类）以外偏头痛治疗的候选靶点。

它是如何工作的

Ro 64-6198 可激活 NOP 受体，减弱三叉神经血管回路中的疼痛传递，并舒缓与焦虑/社交回避相关的边缘皮质回路。NTG 诱导的 ACC、杏仁核、海马和 PAG 过度激活的降低，是观察到的行为改善的直接神经关联。

限制

• 这是一个急性偏头痛的小鼠模型。它是有效的，但不能描述完整的临床表现（先兆、慢性偏头痛、共病焦虑/抑郁）。
• Ro 64-6198 是一种研究药物；其对人体的安全性/有效性尚未得到证明。
• 镇痛的明显性别依赖性表明诊所必须考虑性别和激素状态。

下一步是什么？

• 在慢性偏头痛模型中测试 NOP 激动剂并与当前标准（曲坦类药物、CGRP 拮抗剂）结合使用。
• 寻找反应的生物标志物（例如人类 fMRI 中的 ACC/杏仁核激活概况）。
• 测试 NOP 调节是否能减少偏头痛患者的社会适应不良 - 而不仅仅是疼痛强度。

来源：Mudgal, A.、Wronikowska-Denysiuk, O.、Martinez, M. 等人。Ro 64-6198，一种选择性NOP受体激动剂，可减轻与NTG诱发偏头痛相关的社交障碍。《神经精神药理学》（2025）。https ://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z