多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（骨髓瘤病；浆细胞骨髓瘤）是一种产生单克隆免疫球蛋白的浆细胞肿瘤，该单克隆免疫球蛋白可侵入并破坏附近的骨骼。

该疾病最常见的表现是骨痛、肾衰竭、高钙血症、贫血和反复感染。诊断需要存在M蛋白（通常存在于尿液中，但不存在于血清中）、骨骼破坏性改变、尿液轻链检测以及骨髓浆细胞计数增高。通常需要进行骨髓活检。具体治疗包括标准化疗（通常使用烷化剂、糖皮质激素、蒽环类药物、沙利度胺）和大剂量美法仑联合自体外周血干细胞移植。

多发性骨髓瘤的发病率为每十万人2至4人。男女性比例为6:1，大多数患者年龄超过40岁。黑人的发病率是白人的两倍。病因尚不清楚，但染色体和遗传因素、辐射和化学化合物可能起一定作用。

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多发性骨髓瘤的病理生理学

浆细胞瘤（浆细胞瘤）在多发性骨髓瘤患者中，约55%产生IgG，约20%产生IgA。40%的患者会出现本周蛋白尿，即尿液中存在游离的单克隆K或X轻链。15%-20%的患者浆细胞仅分泌本周蛋白。这些患者骨质破坏、高钙血症、肾衰竭和淀粉样变性的发生率高于其他骨髓瘤患者。IgD型骨髓瘤约占1%。

弥漫性骨质疏松症或局部性骨组织破坏最常发生于骨盆骨、脊柱、肋骨和颅骨。这些病变是由播散性浆细胞瘤取代骨组织或由恶性浆细胞分泌的细胞因子激活破骨细胞引起的。溶骨性病变通常为多发性，但有时也可发现单发的骨内肿瘤。骨外浆细胞瘤罕见，但可见于任何组织，尤其是上呼吸道。

通常表现为高钙血症和贫血。常见肾衰竭（骨髓瘤肾），这是由于肾小管充满蛋白质团块、肾小管上皮细胞萎缩以及间质纤维化所致。

由于正常免疫球蛋白生成减少等因素，导致患者对细菌感染的易感性增加。10%的骨髓瘤患者会出现继发性淀粉样变性，最常见于本周蛋白尿患者。

多发性骨髓瘤的症状

持续性骨痛（尤其脊柱和胸部）、肾衰竭和反复细菌感染是多发性骨髓瘤最常见的表现。病理性骨折较为常见。椎骨破坏可能导致脊髓压迫和截瘫。贫血常是主要症状，这可能是患者接受检查的唯一原因；部分患者可出现高黏滞综合征的表现（见下文）。周围神经病变、腕管综合征、异常出血和高钙血症症状（例如多尿、多饮）较为常见。淋巴结肿大和肝脾肿大在多发性骨髓瘤患者中并不常见。

多发性骨髓瘤的诊断

年龄超过40岁的患者，若出现不明原因的骨痛（尤其是在夜间或静息时）、其他典型症状或实验室检查异常，例如血液和尿液蛋白水平升高、高钙血症、肾衰竭或贫血，则应怀疑多发性骨髓瘤。评估包括常规血细胞计数、蛋白电泳、放射影像学检查和骨髓检查。

多发性骨髓瘤的表现形式

形式	特征
髓外浆细胞瘤	浆细胞瘤存在于骨髓外。
孤立性骨浆细胞瘤	单个骨病变的浆细胞瘤，通常产生 M 蛋白
骨硬化性骨髓瘤（POEMS 综合征）	多发性神经病（慢性炎症性多发性神经病）、器官肿大（肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大）、内分泌病（如男性乳房发育、睾丸萎缩）、M蛋白、皮肤改变（如色素沉着、毛发生长增加）
非分泌性骨髓瘤	血清和尿液中缺乏M蛋白，浆细胞中存在M蛋白

标准血液检查包括全血细胞计数、血沉（ESR）和血液化学检查。80%的患者存在贫血，通常为正细胞正色素性贫血，伴有多种凝集物形成，通常包含3至12个红细胞。

白细胞和血小板计数通常正常。血尿素氮 (BUN)、血清肌酐和尿酸水平常升高，血沉 (ESR) 可能超过 100 mm/h。阴离子间隙有时较低。10% 的患者在诊断时存在高钙血症。

进行血清蛋白电泳，如果未获得明确结果，则进行24小时尿液浓缩蛋白电泳。80%-90%的患者血清蛋白电泳可检测到M蛋白。其余10%-20%的患者通常检测到游离单克隆轻链（本周蛋白）或免疫球蛋白D（IgD）。在这些患者中，尿液蛋白电泳几乎总能检测到M蛋白。免疫固定电泳可识别M蛋白的免疫球蛋白类型，如果血清蛋白免疫电泳呈假阴性，通常可检测到轻链蛋白。如果血清蛋白电泳呈阴性且高度怀疑为骨髓瘤，则建议进行免疫固定电泳。

放射影像学检查包括骨骼的一般图像。80% 的病例存在弥漫性骨质疏松症或圆形骨的溶解性改变。放射性核素骨扫描通常无法提供信息。MRI 可以提供更详细的图像，如果患者出现疼痛和神经系统症状，且常规放射影像学检查无法提供数据，则建议进行 MRI 检查。

骨髓穿刺和活检也可发现浆细胞弥漫分布或聚集，提示存在骨髓肿瘤。骨髓损伤通常不均匀，更常见的是浆细胞数量增多，且成熟度各异。有时浆细胞数量正常。浆细胞的形态与合成的免疫球蛋白种类无关。

对于血清 M 蛋白的患者，如果本周蛋白尿水平高于 300 mg/24 小时、存在溶骨性病变（没有转移性癌症或肉芽肿性疾病的证据）以及骨髓中存在升高的浆细胞，则有理由怀疑患有骨髓瘤。

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多发性骨髓瘤的治疗

患者需要广泛的支持治疗。门诊支持治疗有助于维持骨密度。镇痛药和姑息剂量的放射治疗（18-24 Gy）可以缓解骨痛。然而，放射治疗可能会干扰化疗。所有患者还应接受双膦酸盐治疗，该药物可降低骨骼并发症的风险，缓解骨痛并具有抗肿瘤活性。

充分补液是预防肾脏损害的关键。即使长期大量本周蛋白尿（10-30克/天）的患者，如果维持每日尿量超过2000毫升，就能维持肾功能。对于本周蛋白尿患者，静脉注射高渗造影剂时伴随脱水可导致急性肾衰竭。

高钙血症的治疗包括充分补液和双膦酸盐治疗，有时可口服泼尼松龙60-80毫克/天。虽然大多数患者无需服用别嘌呤醇，但对于肾衰竭或高尿酸血症症状的患者，建议每日服用300毫克。

建议接种预防性肺炎球菌感染和流感疫苗。对于已确诊的细菌感染，应使用抗生素，不建议常规使用预防性抗生素。预防性静脉注射免疫球蛋白可降低感染并发症的风险，通常用于频繁复发性感染的患者。

对于化疗无法纠正贫血的患者，可使用重组促红细胞生成素（40,000单位，皮下注射，每周3次）。如果贫血导致心血管疾病，则需输注红细胞。如果出现高黏滞综合征，则需进行血浆置换。化疗可用于降低血清或尿液中的M蛋白。细胞生长抑制后中性粒细胞减少症可能导致感染性并发症。

标准化疗通常包括每 6 周口服美法仑 [0.15 mg/(kg x day)] 和泼尼松龙 (20 mg tid) 1 个疗程，3-6 个月后评估疗效。联合化疗可采用各种静脉给药方案。与美法仑和泼尼松龙联合治疗相比，这些方案不会提高长期生存率，但可能对肾功能不全患者产生更快的疗效。自体造血干细胞移植适用于 70 岁以下、心、肝、肺和肾功能正常，病情稳定或经过几个疗程的标准化疗后疗效良好的患者。这些患者的初始化疗包括长春新碱、阿霉素和地塞米松，或地塞米松和沙利度胺。当需要使用髓系生长因子时，不宜使用抑制骨髓功能的药物、烷化剂和亚硝脲。异基因移植联合非清髓性预处理方案（例如低剂量环磷酰胺和氟达拉滨或放射治疗）可使部分患者的无病生存期延长至5-10年，这是由于毒性降低以及存在免疫同种异体抗骨髓瘤效应。该方法适用于55岁以下且生理储备良好的患者。对于复发性或难治性骨髓瘤，可使用新型药物（沙利度胺、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂）；这些药物作为一线治疗的疗效正在研究中。

维持治疗采用非化疗药物，包括干扰素，这些药物疗效持久，但有一些副作用。糖皮质激素作为维持治疗的应用正在研究中。

多发性骨髓瘤的预后

多发性骨髓瘤是一种进展性疾病，标准化疗的中位生存期约为3-4年，大剂量化疗联合干细胞移植的中位生存期约为4-5年。治疗可改善60%患者的生活质量和预期寿命。诊断时的不良预后体征包括血清或尿液M蛋白水平升高、血清β2微球蛋白水平升高_（ > 6 μg/ml）、弥漫性骨病变、高钙血症、贫血和肾衰竭。