切尔诺古博夫-埃勒斯-丹洛斯综合征（皮肤弹性过度症）：病因、症状、诊断、治疗

Chernogubov-Ehlers-Danlos综合征（简称“皮肤弹性过强”）是一组异质性遗传性结缔组织疾病，其特征是多种常见的临床症状和相似的形态学改变。其主要临床表现为皮肤过度塑性、关节活动度增加、频繁半脱位、皮肤脆弱性增加、血管脆弱，轻微创伤即可导致出血和血肿。

这种综合症包括 10 种类型，在遗传、基因缺陷和临床表现上有所不同：I - 典型重度；II - 轻度；III - 良性关节过度活动；IV - 瘀斑性（基因位点 2q31）；V - X 连锁隐性；VI 眼部（基因位点 1p36.3-p36.2）；VII - 先天性多发性关节松弛症 - 基因位点 7q22.10；VIII - 伴有牙周病；IX - 排除在 Chernogubov-Ehlers-Danlos 综合症分类之外，被指定为 X 连锁松弛性皮肤变体；X - 纤连蛋白血症；XI - 家族性关节不稳定。在某些疾病形式中，怀疑或确定存在原发性生化缺陷：I 型 - 成纤维细胞活性降低，其蛋白多糖合成增加，可能缺乏控制正常胶原蛋白合成的酶；IV 型 - III 型胶原蛋白生成不足； VI型——赖氨酰羟化酶缺乏；VII型——I型前胶原转化为胶原蛋白发生病理性改变；IX型——由于铜代谢受损导致赖氨酰羟化酶缺乏；X型——血浆纤连蛋白功能发生病理性改变。透明质酸/蛋白多糖比例可能紊乱，透明质酸含量显著增加。出血增多是由于血管系统胶原蛋白的变化和血小板功能受损。

病理形态学。所有类型的Chernogubov-Ehlers-Danlos综合征的组织学表现相似。主要组织学征象是真皮层变薄。同时，胶原纤维外观正常，未失去其着色特性。弹性纤维数量相对增加。有时血管数量增多，管腔增宽，周围有成纤维细胞和组织细胞簇集。

I 型综合征（经典重症）最为常见，占所有病例的 43%。该疾病的所有上述体征均有明显表现，尤其是皮肤弹性亢进。皮肤延展性比正常人增加 100-150%。遗传类型为常染色体显性遗传，但也有隐性遗传的病例被描述。全身关节活动度增加，常出现肌肉骨骼畸形，损伤部位以瘢痕形成为特征，尤其在前额、肘部、膝盖和脚踝处明显。皮肤严重脆弱，易出血，伤口愈合不良。可发现皮下肿瘤样成分，主要见于胫骨区域，还有软疣样假瘤和静脉曲张。患有该疾病的孕妇常因胎膜破裂而早产。

病理形态学。真皮明显变薄（约减半）。胶原纤维束大小不均，由于纤维束内纤维排列松散，导致纤维束取向紊乱，透射光折射降低。扫描电子显微镜检查发现纤维束取向紊乱，呈毡状交织，结构致密性降低，增厚。透射显微镜检查发现胶原纤维平均直径增大，纤维横截面积大小和形状不均匀，存在单个巨大纤维，有时分裂成单个微纤维。纤维通常沿轴向扭曲，但保留正常的周期性。成纤维细胞营养不良性改变表现为细胞体积减小、胞质增生数量减少、内质网发育不良以及胞质空泡化。胶原纤维的此类变化导致皮肤过度延展。人们认为，原纤维结构的破坏发生在其聚集和交联形成阶段，这可能是由于纤维蛋白合成的酶调节被破坏以及调节合成的真皮主要物质成分组成的变化所致。

II型综合征，即所谓的轻度综合征，其症状与重度综合征相同，但症状明显轻度。皮肤延展性仅比正常人增加30%。活动性增强仅见于手足关节，疤痕形成和出血倾向较弱。

病理形态学。真皮厚度接近正常。扫描电镜检查发现胶原纤维厚度减少，透射显微镜检查发现大量断端胶原纤维，其结构看似正常，但可检测到直径较大的单根原纤维。

III型综合征 - 良性关节活动过度，也为常染色体显性遗传。主要临床特征是关节活动度增加，呈全身性（“蛇人”样），因此常导致骨科并发症和骨骼畸形。皮肤弹性增强表现较弱，瘢痕形成和血管脆性增加也较为轻微。

病理形态学。皮肤组织学图像接近正常，电子显微镜显示与该综合征 I 型和 II 型类似的变化，但表现程度较低 - 缺乏巨大的胶原纤维，很少发现原纤维变化。

所提供的数据表明前三种类型的 Chernogubov-Ehlers-Danlos 综合征的临床和形态学参数相似，这使我们同意关于它们具有共同性质的观点。

IV型综合征为瘀斑型，最为罕见且病情最为严重。已证实该类型具有遗传异质性，既有显性遗传，也有隐性遗传。所有类型患者的皮肤表现相似。皮肤弹性增强可能不显著。患者外貌特征鲜明：五官精致，眼睛大，鼻梁瘦削，面部和四肢早期出现皱纹（肢端肥大症）。皮肤薄而苍白，皮下血管透明，触感柔软，手部萎缩明显。骨突处可见薄而有色素的疤痕，使该型综合征与其他综合征相区别。关节活动过度受限仅限于手指。该型综合征的主要临床症状是易出血。患者易出现瘀斑，即使轻微损伤也往往大面积出现，并自发形成血肿，尤其是在四肢和内脏器官。在某些情况下，可观察到包括主动脉在内的大血管破裂。有时，患者会出现消化道疝气、直肠脱垂、空腔器官自发性破裂等症状。

该综合征的隐性变异病程较为复杂，显性变异则较轻。由于可能出现主动脉和空腔器官破裂等并发症，这些并发症通常发生在30岁左右，并导致死亡，因此有必要及时进行遗传咨询和产前诊断。

病理形态学。IV型综合征患者皮肤厚度减少2/3。电镜检查发现胶原纤维束较正常细小且碎片化。胶原纤维粗细不均，常较正常细小，大量纤维直径达60纳米。真皮的主要成分是成簇的细颗粒纤维状物质——蛋白多糖。成纤维细胞急剧扩张的内质网含有细颗粒物质。通过电泳和溴氰化物胶原蛋白裂解肽分析方法研究发现，患者皮肤中III型胶原蛋白含量明显低于正常人。皮肤和关节损伤主要与正常情况下占主导地位的I型胶原蛋白含量减少有关。第四型 Chernogubov-Ehlers-Danlos 综合征的特殊性与 III 型胶原蛋白的缺陷有关，与 I 型胶原蛋白相比，III 型胶原蛋白在血管和消化道器官中的含量明显高于皮肤中的含量。

V型综合征 - X连锁隐性遗传，其特征是皮肤弹性增高比其他类型更明显，而关节活动过度则较轻。有中度瘀斑形成倾向和皮肤脆弱性。

病理形态学。皮肤电子显微镜检查显示，其变化与I型综合征相似。在生化方面，一个病例检测到赖氨酸氧化酶缺陷——该酶参与胶原微纤维的聚集以及交联的形成，交联将微纤维和胶原纤维在细胞外连接起来。在其他病例中，未检测到该缺陷。

VI型综合征是眼部疾病，以常染色体隐性遗传。该类型的特征是皮肤弹性增强、易出血、关节活动受限以及患者身材矮小。通常存在骨骼畸形，例如马蹄足、严重的脊柱后侧凸以及肌肉无力。眼部结缔组织结构缺陷会导致近视、圆锥角膜、小角膜、青光眼、视网膜脱离、巩膜和角膜脆性及破裂的可能性。已检测到羟赖氨酸生成不足，并推测赖氨酸羟化酶存在缺陷或突变。赖氨酸羟化酶是一种酶，在胶原生物合成的细胞内阶段，在多肽原α链形成三螺旋的过程中，将赖氨酸羟化。III型和I型胶原蛋白的比例同时降低，表明VI型综合征具有异质性。

VII型综合征——先天性多发性关节松弛症，以常染色体隐性和常染色体显性遗传方式遗传。主要临床表现为关节活动过度，伴有频繁的习惯性脱位，这与III型综合征更接近。前胶原蛋白在真皮层中积聚。发现前胶原肽酶缺陷——该酶在微纤维形成过程中，可裂解成纤维细胞分泌的原纤维末端肽。

VIII型综合征 - 伴有严重的牙周病，为常染色体显性遗传，但也有迹象表明为常染色体隐性遗传。患者皮肤脆弱，关节活动过度，轻度伸展过度，皮肤出血增多，出现脂质坏死样改变，伴有严重的牙周病，并有早期牙齿脱落。

X型综合征为常染色体隐性遗传。临床表现为中度关节弹性亢进和活动性增加，以及皮肤条带状萎缩（妊娠纹）。已发现血小板聚集障碍，与纤连蛋白（可能为血小板中所含的纤连蛋白a颗粒）的数量或质量缺陷有关。

XI型综合征为常染色体显性遗传，临床特征为复发性关节脱位，主要为肩关节脱位，髌骨脱位较为常见，先天性髋关节脱位较少见。皮肤症状较弱。生化缺陷包括血浆纤连蛋白功能障碍。

组织发生。Chernogubov-Ehlers-Danlos综合征的临床表现基于胶原纤维结构紊乱。纤维的伸展能力与微纤维之间共价交联的形成有关，也取决于纤维束的大小和完整性。形态学异常表现为单个纤维的分裂、直径的不均匀以及纤维中纤维密度的变化。该综合征的所有类型似乎都存在交联形成缺陷。交联形成是胶原蛋白生物合成的最终阶段，生物合成过程中任何环节的缺陷都可能导致缺陷纤维的形成。目前已发现一些缺陷——V型赖氨酸氧化酶缺乏症、VI型赖氨酸羟化酶缺乏症和VII型前胶原肽酶缺乏症。代谢紊乱并不总是与胶原蛋白生物合成酶缺陷有关；它们可能由微环境因素引起，而微环境的某些成分能够确保正常的生物合成。

该综合征的表现形式多种多样，临床上有时难以确定其类型。临床表现的多样性似乎与胶原蛋白的异质性有关。因此，在IV型综合征中检测到III型胶原蛋白生成不足，而在IV型综合征中检测到I型胶原蛋白的形态学改变。Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos综合征中其他类型胶原蛋白（目前分为7种不同类型）的生化和形态学测定尚未进行。