T和B細胞聯合免疫缺陷的症狀

在人體中，1950年在瑞士首次描述了嚴重的聯合免疫缺陷，其中有幾名患有淋巴細胞減少症的嬰兒因生命第一年的感染死亡。這就是為什麼多年來在文獻中有“瑞士型TKIN”的表達。在隨後的幾年，已經發現，嚴重的聯合免疫缺陷包括多個具有不同的遺傳性質和各種類型的繼承綜合徵（X-被束縛的情況下的46％和常染色體隱性54％）。SCID的總發生頻率是1萬5千新生兒。目前已知的遺傳性質約15形式SCID的是，基於在所述表型的免疫學差異可被分成5組：T-B + NK +，NK TB- +，T-B + NK-，T + B + NK-和T -B-NK-。

嚴重聯合免疫缺陷的主要臨床表現實際上與遺傳缺陷無關。對於患有SCID特點是早，在第一週和生活幾個月，病發育不全淋巴組織，持續性腹瀉，吸收不良，皮膚和粘膜，呼吸道的進行性破壞的感染形式的臨床表現的開始。傳染性病原體是細菌，病毒，真菌，機會性微生物（主要是肺動脈卡氏肺囊蟲）。巨細胞病毒感染發生在間質性肺炎，肝炎，腸病毒和腺病毒引起的腦膜腦炎的形式。非常部分發現於粘膜和皮膚念珠菌病，甲癬。特徵是疫苗接種後發生區域性和/或廣泛性BCG感染。在嚴重感染的背景下，身體和運動發育出現積壓。應該記住的是，即使在嚴重聯合免疫缺陷的嬰幼兒存在並沒有立即開展上述所有症狀，2-3個月內，他們可以成長，幾乎是正常發育，尤其是在沒有做卡介苗接種。產婦淋巴細胞反應的胎盤轉移可以引起症狀“移植物抗宿主”病（GVHD），在這種情況下被稱為母體-胎兒GVHD。它主要表現為皮膚紅斑或丘疹和肝損傷。

在實驗室檢查中，在大多數情況下，明顯的淋巴細胞減少症，低丙種球蛋白血症和淋巴細胞增殖活性降低。接近正常數量的淋巴細胞可能是母體淋巴細胞經胎盤傳播的結果。如上所述，T淋巴細胞在所有形式的嚴重聯合免疫缺陷的被顯著減少，但B淋巴細胞和NK細胞的數目和功能取決於遺傳缺陷底層SCID。在極少數情況下，注意到正常濃度的免疫球蛋白，但它們的特異性不足導致體液連接完全無效。接下來，我們將考慮各種形式的嚴重聯合免疫缺陷的發病機制的一些特徵。

各種形式嚴重聯合免疫缺陷的分子遺傳學特徵

T-B-NK-TKIN

• 網狀細胞發育不全

網狀發育不全是一種罕見的嚴重聯合免疫缺陷，其特徵是在骨髓發育的早期階段受損的淋巴和骨髓祖細胞成熟受損。假定常染色體隱性遺傳，但由於該疾病的罕見性，它未被證實。該疾病的分子遺傳基礎尚不清楚。該病的特點是嚴重的淋巴細胞減少症，粒細胞減少症，血小板減少症，導致患者早期死亡的嚴重感染。

T- B + NK-SCID

• X連鎖嚴重聯合免疫缺陷

X連鎖TKIN或g-缺陷是最常見的形式（超過所有形式的嚴重聯合免疫缺陷的50％）。它由於白細胞介素受體2,4,7,9,15的鏈（CD132）中常見的基因突變而發展。鏈中的突變導致受體的阻斷，其結果是靶細胞不能響應相應白細胞介素的作用。在這些患者中發展的免疫性疾病的特徵在於缺少T細胞和NK細胞以及B細胞數量的增加。由於缺乏T細胞調節，B細胞產生的免疫球蛋白明顯減少。

• Jak3的缺陷

Janus-Jak3家族酪氨酸激酶需要將激活信號從IL2,4,7,9,15的總韌帶轉移到細胞的細胞核中。jak3的缺乏引起與T和NK細胞分化相同的深度侵犯作為一般的升麻缺陷。Jak3缺陷患者的免疫異常和臨床表現類似於X連鎖SCID患者。

• 缺陷CD45

對於來自抗原性T細胞和B細胞受體的信號傳遞，跨膜蛋白酪氨酸激酶CD45是造血細胞特異性所必需的。CD45基因的突變導致SCID的發展，其特徵在於T細胞數量的急劇減少，正常B細胞含量和血清免疫球蛋白濃度的逐漸降低。NK淋巴細胞數量減少，但不完全。

T-B-NK + TKIN

• RAG1 / RAG2總缺陷

重組激活基因（RAG1和RAG2）的蛋白質產物啟動B細胞和T細胞分化所必需的免疫球蛋白和T細胞受體的形成。因此，RAG基因的突變導致嚴重的聯合免疫缺陷的形成。用這種免疫缺陷形式，沒有T和B細胞，而NK細胞的數量是正常的。血清免疫球蛋白的量急劇減少。

• 輻射敏感性TKIN（Artemis缺陷）

在1998年godu患者T-B-NK +重症聯合免疫缺陷，不具有突變基因RAG1 / RAG，其特徵是高靈敏度對電離輻射和具有障礙的雙鏈DNA斷裂（DNA雙鏈斷裂修復）的回收進行了鑑定，T-和B-淋巴細胞使用T細胞受體分子（TCR）和免疫球蛋白識別抗原。這些受體的抗原特異性區域由三部分組成：V-（可變），D（變體）和J（匯集）。抗原特異性TCR和免疫球蛋白部分的多態性提供軀體rearranzhirovki和V（d）J重組的過程。在免疫球蛋白和TCR RAG基因重組的過程中，蛋白質誘導雙鏈DNA斷裂。輻射誘導和自發性DNA斷裂的恢復需要許多蛋白激酶和新確定的稱為Artemis的因子的參與。在DNA損傷的情況下，Artemis需要停止細胞週期。

Artemis基因的突變導致常染色體隱性嚴重聯合免疫缺陷的發展，其放射敏感性增加，其特徵在於缺乏T和B淋巴細胞和染色體不穩定性。除了scex SCID的特徵之外，臨床表現的一個顯著特徵是存在口腔粘膜的nome樣損傷和其他定位。

T-B + NK + TKALTH

• IL-7R的缺乏

T細胞和B細胞祖細胞表達由鍊和普通鏈組成的功能性IL7R。該受體的表達對於T淋巴細胞的成熟至關重要，但對於B淋巴細胞的發育並不重要。α-IL-7R基因的突變導致SCID的發展，具有TB-NK +的表型和血清濃度的顯著降低; 免疫球蛋白。

T + B + NK-SCID

在2001年，Gilmour KC等人第一次 描述了具有低T淋巴細胞絕對數量，正常數量的B細胞和完全不存在NK細胞的患者。儘管在鍊或JAK3共有的基因中未發現突變，但功能研究顯示通過IL2R複合物破壞JAK3的磷酸化。隨後的細胞計數分析顯示IL15受體（IL15Rβ）的β鍊錶達顯著降低。然而，IL15Rbeta基因的突變不能被檢測到，表明存在負責缺乏IL15Rβ鍊錶達的轉錄缺陷。

• 嘌呤交換酶的缺陷

催化嘌呤代謝兩種酶的缺失 - 腺苷脫氨酶（ADA）和purinnukleozidfosfarilazy（PNP），與聯合免疫缺陷的發展相關聯。由於不存在這些酶為有毒產品的積累細胞 - deeoksiadenozin和脫氧鳥苷，在淋巴樣細胞部分地磷酸化，轉化成相應的脫氧核苷三磷酸。這些產品的毒性是特別重要的在快速分裂的細胞，並包括在DNA合成，細胞凋亡的誘導的抑制，及其它處理甲基化。這兩個條件是取決於基因的總結果的突變的位置異構臨床表現遭受各酶的功能。

• 腺苷脫氨酶（ADA）缺乏

腺苷脫氨酶缺陷是SCID最早確定的形式之一。基因腺苷脫氨酶在20q13.ll處。ADA基因突變超過50種。遺傳決定的腺苷脫氨酶殘餘活性與代謝和臨床表型之間有關係。ADA在各種組織中表達，特別是其在未成熟胸腺細胞和淋巴細胞中的表達，隨著細胞成熟，ADA的表達降低。在腺苷脫氨酶缺乏的情況下，三磷酸脫氧腺苷和S-腺苷高半胱氨酸在細胞中積累。這些代謝物抑制TT和B淋巴細胞的增殖。

在大多數腺苷脫氨酶缺乏症患者中，SCID的所有體徵都在早期出現。這通常是淋巴細胞數量最少且表現最早和最嚴重的患者。這些患者沒有植入母體淋巴細胞。除免疫外，違反嘌呤代謝可引起骨骼疾病。因此，通過X線檢查，擴大的骨 - 軟骨關節（如r）病），肋端變寬，骨盆發育不良。患者還描述了以下神經系統變化：眼球震顫，感覺性耳聾，痙攣性障礙，精神運動發育受損（無論是否感染）。腺苷脫氨酶缺乏症的一個常見徵兆是轉氨酶升高，這可能表明存在中毒性肝炎。

近年來，變體已被描述為ADA缺陷的“遲發”，並且甚至檢測到具有酶部分缺陷的健康個體。

嚴重ADA缺陷表現的患者的管理與其他SCIDs的管理基本相同。然而，實驗方法是用PEG-ADA酶以15-30mg / kg /週的劑量指定替代肌肉內治療。糾正缺陷需要長期和持續的處理。T淋巴細胞的數量和功能通常會提高到治療6-12週，但即使延長治療（10年）後，大多數患者仍保留淋巴細胞減少症和促有絲分裂反應。

• 嘌呤核仁磷酸化酶缺乏症（PNP）

PNP基因位於14q13。與ADA相反，嘌呤核苷酸磷酸化酶活性隨著T淋巴細胞的成熟而增加。由於細胞內PNP缺乏，三磷酸脫氧鳥苷積累，從而抑制T淋巴細胞的增殖。

與腺苷脫氨酶缺乏症，多數患者與SCID的嘌呤nukleozndfosforilazy臨床表現缺乏在嬰兒期發展，但在某些情況下，後述的開始。伴有PNP缺乏的伴隨綜合徵是尿酸血症和尿尿症。患者常有嘌呤nukleozndfosforilazy的缺陷觀察到自身免疫性（溶血性貧血，血小板減少症，neytroleniya，系統性紅斑狼瘡）和神經（plegia，輕癱，共濟失調，震顫，精神發育遲緩）的症狀。癌症傾向增加的患者。在實驗室研究中，T淋巴細胞急劇減少，並且通常是正常的B淋巴細胞計數。B淋巴細胞的失調的表現正在提高免疫球蛋白，丙種球蛋白病，自身抗體的存在的水平。

• MHC II缺乏

“裸淋巴細胞”綜合徵是由於主要組織相容性複合體（MHC II）的II類分子細胞表面缺乏表達而發生的先天性免疫缺陷。在這種疾病中，由於在控制MHC II的基因缺陷，不表達所必需的分化和CD4 +細胞的激活它的分子，在胸腺T細胞的破壞的選擇發生，並且出現嚴重的免疫缺陷。受損基因編碼調控MHC II表達的四種高度特異性轉錄因子（RFXANK，RFX5，RFXAP和SITA）。前三種是RFX（調節因子X）的亞基，它是一種調控所有MHC II啟動子的三聚DNA結合複合物。CIITA（II類反式激活劑）是控制MHC II表達的非結合性DNA共激活劑。

該疾病的特徵在於典型的SCID臨床體徵，然而，其更容易進行。因此，在這個疾病的9名非移植患者中，平均預期壽命為7年。

在實驗室研究中，CD4 +淋巴細胞顯著減少，正常的正常CD8 +淋巴細胞計數。在一些患者中，不僅不表達MHC II分子，而且還表達MHC I.總體而言，T細胞應答顯著不足，免疫球蛋白的產生也急劇減少。

• TAP不足

TAP {轉運蛋白相關蛋白）是將抗原肽轉運至內分泌網狀結構及其與MHC I類分子的連接所必需的。揭示了TAP的1個和2個亞基（TAP1和TAP2）的缺陷。患者TAP的缺乏典型的實驗室表現是：缺乏MHC I類，接近免疫球蛋白的正常水平的表達（部分患者有選擇性的IgM缺乏症），缺乏抗體反應的多醣抗原。不同患者的CD8 T淋巴細胞數量正常或逐漸減少，其餘淋巴細胞亞群通常正常。用這種形式的CIN，對粘膜呼吸道的細菌感染有很高的敏感性，肉芽腫性皮損是特徵性的。由細胞內病原體引起的病毒感染和感染是罕見的。個別患者描述了無症狀病程和遲發性免疫缺陷的臨床表現。

• 缺陷CD25

的α鏈的IL-2受體（IL2Rct）{CD25）的基因的突變導致CIN的發展與數降低和違反外週T細胞和正常B細胞發育的增殖。胸腺細胞的分化未破，但儘管如此CD2，CD3，CD4和CD8，CD25的正常表達的，皮質胸腺細胞不表達CD1。患者的敏感性增加了病毒感染（CMV等），而從小就經常遭受細菌和真菌感染，慢性腹瀉，患者也預示淋巴組織增生，類似於阿爾卑斯山。據推測，它是基於胸腺細胞凋亡調節的紊亂，導致各種組織中自體反應性克隆的擴增。

• CBZ和CD3e的缺乏

T細胞的抗原識別受體複合物由T細胞受體（TCR）本身和CD3分子組成。有兩種類型的TCR，每種都由兩條肽鏈組成 - ab和yv。TCR的主要功能是與主要組織相容性複合物產物相關的抗原肽的結合，而CD3是抗原信號轉移到細胞。CD3包括4-5種類型的分子。複合物CD3（y，v，e，t，t）的所有鏈都是跨膜蛋白。基因鏈y， v或£ 中的突變導致具有低TCR表達的成熟T細胞數量的減少。鏈的e基因的突變導致在CD4-CD8-水平上侵犯胸腺細胞分化。在人類中，在不足CD3降低CD8 + T淋巴細胞和CD4 + CD45RA +，CD4 + CD45R0 +，B-和NK細胞的含量和血清免疫球蛋白的濃度的量-正常。CD3γ和CD3e缺陷的臨床表型甚至在一個家族的成員中從表現到相當輕微的疾病過程變化。

• 缺陷ZAP70

ZAP70 / Syk家族的蛋白酪氨酸激酶在來自抗原識別受體的信號傳遞中起重要作用，它們是T淋巴細胞正常發育所必需的。ZAP70是ab T淋巴細胞分化所必需的。由於ZAP70缺陷，CD8 +細胞發生選擇性缺陷。CD4 +循環細胞的數量是正常的，但它們以缺乏IL-2產生和增殖活性的形式存在顯著的損傷。血清免疫球蛋白濃度降低。