艾滋病毒感染/艾滋病的发病机制

每种病毒都会影响特定类型的细胞。病毒穿透细胞的能力取决于目标细胞上特定病毒受体的存在，以及病毒基因组整合到细胞基因组中的能力。已知一个细胞可以拥有不同类型的病毒受体，而某种病毒的受体也可以存在于不同类型的细胞上。

HIV的受体是分化抗原CD4，以及不依赖于CD4存在的非特异性成分。CD4是一种分子量为55,000的糖蛋白，其结构与某些免疫球蛋白片段相似。病毒蛋白gp 120具有类似的结构，这决定了HIV穿透细胞的能力。含有CD4受体的细胞的损伤程度取决于这些受体在细胞膜上的密度。它们在辅助性T淋巴细胞亚群中的密度最高，这决定了该疾病的发病机制。除了HIV-1的主要受体CD4外，还有许多辅助受体，特别是趋化因子受体，它们是HIV穿透细胞所必需的。在人类中已分离出约40种类似的蛋白质，它们分为α和β趋化因子。1995年，Gallo实验室从CD8淋巴细胞中分离出一种趋化因子，并从巨噬细胞中分离出两种蛋白质。 1996年，伯杰发现了HIV的一种辅助受体CXCR4。同年，HIV-1的另一个辅助受体CCR5被发现。研究发现，与HIV感染者长期接触但未感染HIV的人的CCR5受体存在突变。

人体含有大量具有免疫力的细胞、体细胞和其他细胞，这些细胞都具有 HIV 受体。

HIV包膜含有人类第一类和第二类组织相容性蛋白，因此病毒进入人体不会引起排斥反应。在糖蛋白gр120的帮助下，病毒被固定在靶细胞表面，而糖蛋白gр41则确保病毒包膜与靶细胞膜融合。病毒的双链RNA进入细胞，在逆转录酶的作用下合成单链前病毒DNA。然后形成双链DNA，并在整合酶的帮助下将其整合到细胞DNA中。病毒DNA成为RNA复制的基质，组装成新的病毒颗粒。

HIV感染周期

HIV 的穿透最常发生在泌尿生殖系统黏膜。病毒会侵入位于宫颈阴道上皮细胞中表达 CD4 的间质树突状细胞，并在口交的情况下侵入咽淋巴环的淋巴结。

受艾滋病毒影响的细胞类型

Tchp细胞	组织和器官
T淋巴细胞、巨噬细胞	血
拉格汉斯细胞	皮革
毛囊真皮细胞	淋巴结
肺泡巨噬细胞	肺
上皮细胞	大肠、肾脏
宫颈细胞	宫颈
少突胶质细胞	脑

然而，原发性HIV感染的临床表现主要归因于病毒亚群穿透巨噬细胞。HIV对巨噬细胞的趋化因子受体复合物中存在的CCR5分子与gр120的相互作用决定了其对巨噬细胞的趋化因子受体的趋化因子受体复合物。因此，该病毒亚群被称为R5，与X4相对照，后者与T淋巴细胞的CXCR4受体相互作用。HIV感染的细胞与CD4+T细胞融合，导致病毒扩散至区域淋巴结，2天后即可在淋巴结中检测到病毒，并在感染后3天通过体循环传播至远处器官（脑、脾脏和淋巴结）。

肠粘膜也是感染的潜在入口，多项研究表明，肠粘膜中的 CD4 细胞遭到破坏，导致胃肠道中 T 细胞的早期损失比外周血中更不成比例。

在阴道内注射病毒的动物模型中，病毒血症在感染后5至30天内观察到，并在血清转化时达到峰值。近期使用对4拷贝/毫升敏感的RT-PCR进行的研究表明，在69例病例中，23例在病毒载量快速增加之前，存在9至25天的低剂量（<100拷贝/毫升）病毒循环。

从免疫病理学角度来看，HIV感染主要表现为免疫系统T细胞和B细胞连接功能缺陷。B淋巴细胞的多克隆激活一方面导致高丙种球蛋白血症，另一方面导致其产生病毒中和抗体的能力下降。循环免疫复合物数量增加，出现抗淋巴细胞抗体，这进一步导致CD4+T淋巴细胞数量减少。同时，还会发生自身免疫过程。

血清免疫球蛋白总浓度升高，但各亚类免疫球蛋白浓度不均衡，患者IgG1、IgG3含量升高，IgG2、IgG4浓度明显降低，IgG2浓度降低与患者对葡萄球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌等易感性增加相关。

因此，HIV感染对免疫系统的损害是系统性的，表现为细胞免疫T细胞和B细胞的深度抑制。在HIV感染的发展过程中，速发型超敏反应和迟发型超敏反应、体液免疫和非特异性防御因子、淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的功能活性均有规律地变化。

血清免疫球蛋白、循环免疫复合物和细胞受体分解代谢产物的水平升高，免疫活性细胞的核酸和其中主要代谢循环的酶活性发生特征性变化。

在CD4+淋巴细胞缺乏的患者中，CD8+淋巴细胞、NK细胞和中性粒细胞的功能性缺陷在疾病动态中有所增加。免疫状态紊乱在临床上表现为感染性、过敏性、自身免疫性和淋巴细胞增生性综合征。所有这些决定了HIV感染的整体临床表现。

在疾病的初期，人体会产生中和病毒的抗体，这些抗体可以抑制自由传播的病毒，但不会对细胞内的病毒（原病毒）起作用。随着时间的推移（通常5-6年后），免疫系统的防御能力逐渐减弱，病毒会在血液中积聚。

HIV的细胞病变作用导致血液细胞、神经、心血管、肌肉骨骼、内分泌等系统的损害，决定了多器官衰竭的发展，其特征是临床表现的发展和HIV感染的稳步进展。

人类对艾滋病毒的易感性是普遍存在的，由个体的基因型和表型多态性决定，这既可以降低艾滋病毒感染的可能性，也可以加速或减缓感染临床症状的发生率。不同种族在艾滋病毒感染动态和进展方面存在差异，这一点已得到证实。黑人种群对艾滋病毒的易感性最高，欧洲人种的易感性较低，而蒙古人种的易感性最低。

HIV感染的潜伏期为2周至6个月或更长时间，潜伏期过后，50%至70%的病例会出现主要临床表现，表现为一般病毒综合征：发热（96%）、淋巴结肿大（74%）、面部、躯干、四肢出现红斑-斑丘疹（70%）、肌痛或关节痛（54%）。其他症状，如腹泻、头痛、恶心、呕吐、肝脾肿大等则较少见。约12%的患者会出现神经系统症状，其特征是发展为脑膜脑炎或无菌性脑膜炎。

HIV 感染的急性期可持续数天至 2 个月，由于其表现与流感和其他常见感染的症状相似，因此经常无法确诊。此外，有些患者没有症状。从微生物学角度来看，这一时期的特征是血液、外周组织和分泌液中的病毒载量逐渐增加，研究表明，病毒载量超过 108^拷贝/毫升。从流行病学角度来看，HIV 原发性感染期很危险，因为体液（血液、精子、唾液、粘液分泌物）的传染性很强，而且缺乏有关感染携带者的信息，他们继续过着“高风险”的生活方式。通过聚合酶链式反应方法测定 HIV RNA 可以确诊。在此期间可能无法检测到 HIV 抗体； 90-95% 的感染者在感染后 1 个月出现症状，其余 5-9% 的感染者在感染后 6 个月出现症状，0.5-1% 的感染者在更晚的时间出现症状。

HIV感染的下一个阶段的特征是病毒由于整合到受感染细胞的基因组中而持续存在于体内。在此阶段，病毒特异性免疫的产生主要由CD8 +细胞毒性淋巴细胞引起，并伴随血液循环中病毒RNA含量下降100至1000倍至平衡点，患者急性病毒症状消退，持续期长达6个月。在极少数情况下，急性感染后会进入持续性全身淋巴结肿大（PGL）阶段，在特殊情况下，疾病会立即进展至艾滋病阶段。

PGL的特征是两组或两组以上淋巴结肿大，成人最大肿大尺寸可达1厘米，儿童最大肿大尺寸可达0.5厘米（成人腹股沟淋巴结除外），且持续至少3个月。颈部、枕部和腋窝淋巴结肿大最为常见。

临床上，HIV感染的自然病程可分为两种：典型的进展型和长期非进展型。在第一种类型中，随着疾病的自然发展，T细胞逐渐减少，从而干扰了抗病毒反应的产生。

第二组非正式定义为HIV感染者，感染时间至少为8年前，但CD4细胞计数超过500/cm3，且未接受抗逆转录病毒治疗。这类患者的细胞学特征之一是存在HIV特异性T辅助细胞的增殖反应。

最近关于原发性感染应答的研究表明，血清转化后的早期治疗可使表达趋化因子受体 CCR5 的高活性 CD38+ 细胞和增殖期 Ki-67+ CD4T 细胞数量增加 10-20 倍。这些细胞还会在 HIV 抗原刺激下主动分泌干扰素 γ。如果治疗开始得较晚，HIV 会破坏这些细胞的前体细胞群，导致抗病毒应答急剧下降且无法恢复。

一些研究还描述了一群人，尽管持续接触艾滋病毒，但他们仍然对艾滋病毒感染具有抵抗力。基因检测显示，有9个基因可能与艾滋病毒抵抗力相关。其中4个与T细胞功能相关，包括CCR2基因、CCR5、MIP1A和IL-2。对CCR5d32等位基因（该基因的主要HIV受体中存在一个核苷酸缺失）的研究表明，该基因对病毒的敏感性降低，导致病情进展减缓，从而成功形成针对病毒的T细胞免疫力。

在这些阶段之后，总持续时间可从2-3年到10-15年不等，之后进入HIV感染的症状性慢性期，其特征是各种病毒、细菌和真菌感染，这些感染目前仍相当轻微，可通过常规治疗药物缓解。上呼吸道疾病复发 - 中耳炎、鼻窦炎、气管支气管炎；浅表皮肤病变 - 局部黏膜皮肤复发性单纯疱疹、复发性带状疱疹、黏膜念珠菌病、皮肤真菌病、脂溢性皮炎。

随后，这些变化变得更加严重，对标准治疗方法无效，并且会持续很长时间。患者会出现体重下降、发烧、盗汗和腹泻等症状。

在免疫抑制日益严重的背景下，出现了一些在免疫系统正常的人身上不会发生的严重进展性疾病。世界卫生组织将这些疾病定义为艾滋病指征性感染或机会性感染。

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