核糖莫司汀

鹽酸苯達莫司汀是一種具有雙功能烷基化活性的烷基化抗癌藥物。

適應症 核博莫司汀

• 當與氟達拉濱聯合治療不合適時，作為慢性淋巴細胞白血病（Binet B 期和 C 期）的一線治療。
• 用於治療在利妥昔單抗或含利妥昔單抗治療期間或治療後6 個月內出現疾病進展的惰性非何杰金氏淋巴瘤的單藥治療。骨髓瘤（Dury-Salmon 分類II 期有進展或III 期）的一線治療65 歲以下，不適合幹細胞移植，並且在使用沙利度胺或硼替佐米診斷時患有臨床神經病變。

發布表單

1小瓶含25毫克或100毫克鹽酸苯達莫司汀；

賦形劑：甘露醇（E 421）。

用於製備濃縮物的粉末，用於製備輸注溶液。

主要理化性質：白色微晶粉末。

藥效學

鹽酸苯達莫司汀的抗腫瘤和細胞毒性作用主要是由於烷基化而形成單鍊和雙股DNA分子的交聯。結果，DNA 的基質功能及其合成受到損害。

鹽酸苯達莫司汀的抗腫瘤作用已在多種腫瘤細胞系（乳腺癌、非小細胞和小細胞肺癌、卵巢癌和各種類型的白血病）的體外研究和多種腺體實驗模型的體內研究中得到證實。

鹽酸苯達莫司汀的活性特徵在人類腫瘤細胞中很明顯，與其他烷化劑不同。

鹽酸苯達莫司汀在具有不同抗藥性機制的人類腫瘤細胞系中沒有表現出或僅表現出輕微的交叉抗藥性，這至少部分是由於與其他烷化劑相比，與DNA的相互作用持續時間較長。此外，臨床研究發現苯達莫司汀與蒽環類或烷化劑或利妥昔單抗之間不存在完全交叉抗藥性。然而，少數人

藥代動力學

分配

以120mg/m 2體表面積的劑量靜脈輸注30分鐘的苯達莫司汀後，第1階段的半衰期(t 1/2 )為28.2分鐘。靜脈注射藥物30 min後，中心分佈容積為19.3 L。

95%以上的活性物質與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。

代謝

鹽酸苯達莫司汀主要在肝臟代謝。鹽酸苯達莫司汀從體內排泄的主要途徑是水解形成單羥基和二羥基苯達莫司汀。 γ-羥基苯達莫司汀的形成。在體外，苯達莫司汀不抑制 CYP 1A4、CYP 2C9/10、CYP 2D6、CYP 2E1 和 CYP ZA4。

排泄

12 位受試者以 120 mg/m 2的劑量輸注 30 分鐘後的平均總清除率為639.4 mL/min。約20%的給藥劑量在24小時內隨尿液排出。

尿液排泄的苯達莫司汀原形及其代謝物依遞減順序分佈如下：單羥基苯達莫司汀>苯達莫司汀>二羥基苯達莫司汀>氧化代謝物>N-去甲基苯達莫司汀。

極性代謝物主要隨膽汁排泄。

肝功能障礙的藥物動力學

與肝腎功能正常的患者相比，腫瘤/轉移器官受累30-70% 且肝功能略有下降（血清膽紅素< 1.2 mg/dL）的患者中，未觀察到數值有顯著差異： 苯達莫司汀最大血漿濃度濃度 (C mah )、達到最大血中濃度的時間 (t mah )、藥物動力學曲線下面積 (AUC)、β 相半衰期 (t 1/2β )、分佈容積、清除率和排泄。

腎功能不全的藥物動力學

肌酸酐清除率> 10 mL/min的患者（包括透析患者）與肝腎功能正常的患者相比，在β相（t 1/2β）、分佈容積和排泄方面沒有顯著差異。

老年患者

藥物動力學研究納入了 84 歲以下的患者。 Bic因子對鹽酸苯達莫司汀的藥物動力學無顯著影響。

劑量和管理

設計為 30-60 分鐘內給藥。

核博莫司汀僅在具有抗腫瘤治療經驗的醫生的監督下使用。在使用藥物治療期間，應嚴格遵守其使用說明。

骨髓功能的抑制與化療的血液學毒性增加有關。如果週邊血球計數<3×109 / L和/或血小板計數<75×109 / L ，則不應開始藥物治療（請參閱「禁忌症」部分）。

慢性淋巴性白血病的單一療法

在療程的第1天和第2天，以100mg/m 2的劑量給予核博莫司汀；該課程每 4 週重複一次。

對利妥昔單抗抗藥性的惰性非何杰金氏淋巴瘤的單一療法。

在療程的第1天和第2天，以120 mg/m 2的劑量給予核博莫司汀；該課程每三週重複一次。

多發骨髓瘤

核莫司汀在療程第1、2天劑量為120-150mg/m 2 ，療程第1至第4天劑量為每天60mg/m 2 ，與潑尼松龍靜脈注射或口服；該課程每 4 週重複一次。

週邊血球計數<3×109 / L和/或血小板數<75× 109 / L應停止用藥。

通常在 14-20 天觀察到白血球、嗜中性球和血小板減少，3-5 週後再恢復。在治療期間，建議監測血球計數（請參閱「使用特徵」部分）。

對於非血液學毒性，應根據初步治療過程中一般毒性標準的惡化情況來減少劑量。建議在一般毒性標準第 3 級時減少劑量 50%，在一般毒性標準第 4 級時停藥。

如有必要，應在療程的第1天和第2天分別減量。

肝功能受損患者的使用

根據藥物動力學數據，對於肝功能中度降低的患者（血清膽紅素水平<1.2 mg/dL）無需調整劑量。

對於中度肝功能不全（血清膽紅素 1.2-3 mg/dL）的患者，建議劑量減少 30%。尚無可用於嚴重肝功能不全患者（血清膽紅素水平 > 3 mg/dL）的數據（參見禁忌症）。

腎功能受損患者的使用

根據藥物動力學數據，肌酸酐清除率> 10 mL/min的患者無需調整劑量。在嚴重腎功能不全患者使用的經驗有限。

輸注溶液製備的建議。

配製溶液時，應保護醫護人員的呼吸器官、皮膚和黏膜（戴手套及防護衣）。如果接觸皮膚和黏膜，必須用肥皂和水清洗；如果接觸眼睛，請用生理食鹽水溶液沖洗。如果可能，建議使用具有防水吸水錶面的一次性專用防護用品。孕婦不應稀釋細胞抑制劑。

為了製備此溶液，將一小瓶核博莫司汀的內容物溶解在註射用水中，如下所示：

• 在裝有25mg鹽酸苯達莫司汀的小瓶中，加入10ml注射用水，然後搖勻小瓶；
• 在裝有 100 mg 鹽酸苯達莫司汀的小瓶中加入 40 ml 注射用水，然後搖晃小瓶。

獲得澄清溶液後（通常在5-10分鐘後），立即以0.9%氯化鈉溶液稀釋核博莫司汀的總劑量，溶液的最終體積應約為500ml。

核博莫司汀只能用0.9%氯化鈉溶液稀釋；不應使用其他注射溶液。

必須遵守無菌規則。

孩子們

由於缺乏該藥物的有效性和安全性數據，核莫司汀不用於兒童。

禁忌

對鹽酸苯達莫司汀和/或甘露醇過敏；母乳哺育期；嚴重肝功能不全（膽紅素濃度 > 3.0 mg/dL）；黃疸;嚴重骨髓抑制和血液中形態元素數量顯著變化（白血球數量減少至<3×109 /L 和/或血小板<75×109 /L）；治療前 30 天以內進行手術介入；感染，尤其是伴隨白血球減少症的感染；黃熱病疫苗接種期

副作用 核博莫司汀

鹽酸苯達莫司汀最常見的不良反應是血液學不良反應（白血球減少、血小板減少）、皮膚毒性（過敏反應）、全身症狀（發燒）和胃腸道症狀（噁心、嘔吐）。

MedDRA 分類/系統/組織	常常。 ≥1/10	通常 ≥ 1/100 至 < 1/10	很少 ≥1/1000 至 < 1/100	很少 ≥ 1/10,000 至 < 1/1000	非常罕見 < 1/10000	頻率未知（無法根據現有數據估計）
感染和侵染	一氧化氮合成酶感染。 包括機會性感染（如帶狀皰疹、鉅細胞病毒、B型肝炎）		肺囊腫 肺炎	敗血症	原發性非典型肺炎
多布羅的新形態 定性、惡性		腫瘤溶解症候群	骨髓增生異常症候群、急性骨髓性白血病
血液和淋巴系統	白血球減少症NOS*、血小板減少症、淋巴球減少症	出血、貧血、 嗜中性白血球減少症	全血球減少症	打敗 骨髓	溶血
免疫系統		NOS過敏反應 *		過敏反應、類過敏反應	過敏性休克
神經系統	頭痛	失眠， 頭暈		睡意， 失音	味覺障礙、感覺異常、週邊感覺神經病變、抗膽鹼能症候群、神經系統疾病、共濟失調、腦炎
在心的那一邊		心悸、心絞痛、心律不整等心臟功能障礙	心包膜積水、心肌梗塞、心臟衰竭		心跳過速	心房震顫
血管		低血壓、高血壓。		急性循環 血管供血不足	靜脈炎
呼吸系統、胸部和縱隔器官。		肺功能障礙			肺纖維化
胃腸道疾病	噁心，藍色- 軸系	腹瀉、便秘、口腔炎			出血性食道炎、消化道出血。
皮膚和皮下組織		脫髮， 皮膚病 在裡面。		紅斑、皮膚炎、搔癢、斑丘疹、多汗症		史蒂文斯-約翰遜症候群、中毒性表皮壞死松解症、 藥物反應伴隨嗜酸性粒細胞增多和全身症狀（DRESS 症候群）*
生殖系統和乳房疾病		閉經			不孕症
肝膽疾病						肝衰竭
一般疾病、給藥部位疾病	粘膜炎症， 虛弱、發熱。	疼痛、發燒、脫水、厭食。			多重器官衰竭
實驗室測試	血紅素減少，肌酸酐和尿素增加	丙氨酸氨基轉移酶升高/ 天門冬胺酸氨基轉移酶、鹼性磷酸酶、膽紅素水平、低血鉀症
腎臟及泌尿生殖系統疾病						腎衰竭

NOS - 未另行指定。

* 與利妥昔單抗合併治療。

有個別關於蕁麻疹的報道；局部刺激和血栓性靜脈炎；意外的血管外給藥導致軟組織壞死；全血球減少症;乙型肝炎病毒重新活化；腫瘤溶解症候群和過敏反應。

接受烷化劑（包括苯達莫司汀）的患者發生骨髓增生異常症候群和急性骨髓性白血病的風險增加。繼發性腫瘤的發生可能在化療停止幾年後發生。

過量

核博莫司汀的最大耐受劑量為280 mg/m 2 ，每3週一次30分鐘輸注。

2 級毒性一般標準的心臟事件表現為缺血性心電圖變化，並被評估為臨界劑量相關。

在一項進一步研究中，每三週在療程的第 1 天和第 2 天輸注 30 分鐘核博莫司汀，最大耐受劑量為 180 mg/m 2。劑量限制性毒性為4級血小板減少症。在此治療方案中，心臟毒性不是劑量限制性毒性。

如果服用過量，可能會增加不良反應的表現。

治療措施

沒有特定的解毒劑。為了矯正血液學副作用，可能需要骨髓移植和輸血治療（血小板、紅血球團）或使用血液生長因子。鹽酸苯達莫司汀或其代謝物在透析過程中被去除得微不足道。

與其他藥物的相互作用

尚未進行體內研究。

當核博莫司汀與骨髓抑制劑同時使用時，核博莫司汀和/或影響骨髓的藥物的作用可能會增強。任何削弱患者一般狀況或抑制骨髓功能的治療都可能增加核博莫司汀的毒性作用。

核博莫司汀與環孢素或他克莫司同時使用可能會導致明顯的免疫抑制，並伴隨淋巴增殖的風險。

細胞抑制劑可能會減少接種活疫苗後抗體的產生，並增加感染的風險，這可能是致命的。由於潛在疾病而導致免疫系統減弱的患者的風險會增加。

苯達莫司汀經由細胞色素 P450 的 CYP 1A2 同功酶代謝（請參閱藥物動力學部分）。因此，與 CYP1A2 抑制劑（例如氟伏沙明、環丙沙星、阿昔洛韋和西咪替丁）有潛在的相互作用。

儲存條件

儲存於避光、溫度不超過 25 °С 的地方。請將本品放在兒童不能接觸的地方。

特別說明

骨髓抑制

使用苯達莫司汀的患者可能會出現骨髓抑制，因此有必要每週至少監測一次白血球、血小板、血紅素和嗜中性球水平。當白血球>4×109 / L、血小板>100× 109 /L時，可以繼續核博司汀療程。

感染

苯達莫司汀曾報告出現嚴重或致命結局的感染，包括細菌感染（肺炎和敗血症）和機會性微生物引起的感染（機會性感染），如肺孢子菌肺炎、水痘帶狀皰疹和鉅細胞病毒。

鹽酸苯達莫司汀治療可能會導致治療完成後至少 7-9 個月出現長期淋巴球減少症 (< 600/μL) 和 CD4 陽性 T 細胞（T 輔助細胞）減少 (< 200/μL)。當苯達莫司汀與利妥昔單抗合併使用時，CD4 陽性T 細胞數量的變化似乎更為明顯。使用苯達莫司汀引起的白血球減少症和 CD4 陽性 T 細胞數量低的患者更容易發生（機會性）感染。應建議患者立即報告任何新的感染跡象，包括發燒或呼吸道症狀。若有（機會性）感染跡象，應考慮停止鹽酸苯達莫司汀治療。

當對出現新的或惡化的神經、認知或行為徵像或症狀的患者進行鑑別診斷時，應評估是否存在進行性多灶性白質腦病變。若懷疑 PML，應進行適當的診斷測試，並應停用苯達莫司汀，直到排除 PML 的存在。

乙型肝炎再激活

慢性病程患者在接受鹽酸苯達莫司汀治療後會出現B型肝炎再活化。在某些情況下，觀察到急性肝衰竭，包括致命的結果。在開始使用鹽酸苯達莫司汀治療前，應對患者進行乙型肝炎病毒感染檢測。肝炎病毒感染結果呈陽性的病人應諮詢醫師（肝病專家） ）。需要接受鹽酸苯達莫司汀治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應在整個治療過程中以及治療結束後幾個月內密切監測乙型肝炎病毒感染的活動性症狀。

皮膚反應

已有皮膚反應包括皮疹、毒性皮膚反應和大皰性皮疹的報告。據報導，史蒂文斯-約翰遜症候群、中毒性表皮壞死松解症和全身性症狀（DRESS症候群）與使用鹽酸苯達莫司汀有關，有時會導致致命的結果。

鹽酸苯達莫司汀與其他抗癌藥物併用時曾發生過一些反應，因此尚不能明確因果關係。已經發生的皮膚反應可能會隨著繼續治療而惡化，其表現可能會惡化。若皮膚反應進展，應停用核莫司汀。如果出現嚴重的皮膚反應，當懷疑與苯達莫司汀有因果關係時，應停止使用該藥物。

心臟疾病

鹽酸苯達莫司汀治療期間，心臟病患者應監測血鉀水平，若鉀水平<3.5 mmol/L，應使用鉀製劑，並進行心電圖監測。

在苯達莫司汀治療期間已有致命性心肌梗塞和心臟衰竭的報告。應密切監測患有心臟病或有心臟病史的患者。

噁心，嘔吐

應使用止吐藥物對噁心和嘔吐進行症狀治療。

腫瘤溶解症候群

臨床試驗中已有腫瘤溶解症候群（TLS）的報告。它通常發生在首次給藥後 48 小時內，如果不進行治療，可能會導致 OPN 和死亡。治療前採取預防措施，例如充足的水合作用、仔細監測血液化學（尤其是鉀和尿酸水平）以及使用降尿酸藥物（別嘌呤醇和拉茲布立酶）。

據報導，同時使用苯達莫司汀和別嘌呤醇會導致史蒂文斯-約翰遜症候群和中毒性表皮壞死松解症的幾例。

過敏反應

臨床試驗中常發生苯達莫司汀的輸注反應。症狀通常很輕微，包括發燒、發冷、發癢和皮疹。很少發生嚴重過敏和類過敏反應。在第一個週期治療後，應詢問患者輸注反應特徵症狀史。

發生過III級或以上過敏反應的患者不應重新開藥。

非黑色素瘤皮膚癌

在臨床試驗中，發現接受苯達莫司汀治療的患者罹患非黑色素瘤皮膚癌（基底瘤和鱗狀細胞癌）的風險增加。建議所有患者定期進行皮膚檢查，尤其是那些有皮膚癌危險因子的患者。

避孕

鹽酸苯達莫司汀具有致畸、致突變作用。女性在治療期間應採取有效的避孕方法來預防懷孕。建議男性患者在治療期間和用藥後6個月內使用有效的避孕方法。在使用鹽酸苯達莫司汀治療之前，建議考慮精子保存，因為可能會導致不可逆的不孕。

外滲

若發生外滲，應立即停止輸注。短暫抽吸後，應將針拔出。應冷卻外滲部位；抬起發生外滲的手臂。使用皮質類固醇以及輔助治療不會產生顯著的改善。

懷孕或哺乳期間使用。

懷孕

關於懷孕期間使用核博莫司汀的數據不足。在臨床前研究中，苯達莫司汀具有胚胎/胎兒毒性、致畸胎和基因毒性作用。除用於生命徵像外，不應給孕婦開該藥。應告知婦女未出生的孩子的潛在風險。如果治療期間懷孕，則需要進行遺傳諮詢。

避孕

建議在治療前和治療期間使用有效的避孕方法。

建議男性患者在治療期間和使用該藥物後 6 個月內避免成為父親。由於存在不可逆不孕的可能性，建議在使用鹽酸苯達莫司汀治療之前保存精子。

哺乳

目前尚不清楚苯達莫司汀是否會進入母乳，因此在哺乳期間禁用鹽酸苯達莫司汀（請參閱「禁忌症」部分）。如果在哺乳期間需要使用鹽酸苯達莫司汀，應停止哺乳。

能夠影響駕駛汽車運輸或其他機制時的反應速度

核博莫司汀對駕駛汽車和其他機制的能力有顯著影響。

利博莫司汀治療期間曾報告共濟失調、週邊神經病變和嗜睡（參見「不良反應」部分）。應警告患者，如果發生此類反應，應避免駕駛機動車輛和使用其他機械裝置。

保質期

3年。