自身免疫性淋巴增殖綜合徵
最近審查：23.04.2024
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發病
細胞凋亡或細胞的生理性死亡是維持機體內穩態的完整機制之一。由於各種信號傳導機制的激活而發生細胞凋亡。在造血系統和免疫系統的調節中特殊角色扮演在它們與合適的配體相互作用（Fas-配體，FasL的）介導的Fas受體（CD95）的活化的細胞凋亡。Fas表現在各種造血細胞上，Fas受體的高表達是活化淋巴細胞的特徵。Fasl主要由CD8 + T淋巴細胞表達。
Fas受體的活化需要一系列連續細胞內過程的，其結果是細胞核DNA變性的破壞，改變細胞膜，從而導致其分解成多個片段而不會釋放到溶酶體酶的細胞外介質和無炎症的誘導。凋亡信號向細胞核的傳輸涉及許多酶稱為胱天蛋白酶，胱天蛋白酶包括8和caspase 10。
Fas介導的細胞凋亡是消除細胞與體細胞突變autoreamtivnyh淋巴細胞和淋巴細胞的重要作用，發揮其在正常的免疫應答中的作用。凋亡T淋巴細胞的違反會導致活化的T細胞的擴展，以及表達T細胞受體的a / b連接（TCRA / B），但不具有CD4或CD8分子所謂的雙陰性T淋巴細胞。缺陷編程B細胞的死亡結合增加白介素10（IL-10）導致的高球蛋白血症水平，增加的自身反應性B淋巴細胞的存活。臨床後果包括淋巴細胞在血液和淋巴器官中過度積累，自身免疫反應和腫瘤生長的風險增加。
迄今為止，已經發現了幾種分子缺陷，導致凋亡障礙和ALLS發展。這些是基因Fas，FasL，Caspase 8和Caspaea 10中的突變。
症狀 自身免疫性淋巴增殖綜合徵
ALPS不同的臨床表現和嚴重程度大的變化範圍，和臨床表現的年齡也可能取決於症狀的嚴重程度。在確診ALPS時，有一些在成人期出現自身免疫表現的病例。表現淋巴增生綜合徵存在於所有組中（外週，胸內，幀內）的增加淋巴結的形式誕生，脾臟腫大尺寸及往往肝臟。淋巴器官的大小可以在整個生命中變化，有時它們的生長在並發感染中被注意到。淋巴結具有通常的一致性，有時密集; 無痛。有急劇明顯表現增生綜合徵模仿淋巴瘤的情況下，與增加外週淋巴結，導致頸部，淋巴結增生胸內的變形，直到壓縮綜合徵的發展，和呼吸衰竭。描述了肺中的淋巴浸潤。然而，在許多情況下，增生綜合徵的表現並不那麼顯著，並且醫生和父母都沒有註意到。脾腫大的嚴重程度也很不穩定。
疾病過程的嚴重程度主要取決於自身免疫表現，這種表現可以在任何年齡發展。最常見的是各種免疫血液病 - 嗜中性粒細胞減少症，血小板減少症和溶血性貧血，它們可以以兩階段和三階段血細胞減少症的形式組合。可能有一次免疫性血細胞減少症，但通常是慢性或複發性的。
在其它更罕見的自身免疫性表現可以看出自身免疫性肝炎，關節炎，唾液腺炎，炎性腸道疾病，結節性紅斑，脂膜炎，葡萄膜炎，Guiltain-Barre綜合徵。此外，可能會出現 各種 皮疹，主要是蕁麻疹，低熱或發燒，而與感染過程無關。
在自身免疫性淋巴增生綜合徵患者中，與人群相比，惡性腫瘤的發病率增加。描述了成血細胞增多症，淋巴瘤和實體瘤（肝癌，胃癌）的病例。
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形式
1999年，根據細胞凋亡缺陷的類型，提出了自身免疫性淋巴組織增生綜合徵的工作分類：
- ALP5 0是由Fas / CD95基因中的純合nuL1突變引起的完全CD95缺陷;
- ALPS I - 通過Fas受體傳遞信號的缺陷。
- ALPS 1a是Fas-受體缺陷（Fas基因中的雜合突變）的結果;
- ALPS 1b是Fas配體（FasL）缺陷的結果，與相應基因--FASLG / CD178中的突變相關;
- ALPS Ic是FA5LG / CD178基因中新發現的純合突變的結果;
- ALPS II - 細胞內信號缺陷（基因caspase 10 - ALPS IIa突變，caspase基因8 - ALPS IIb突變）;
- ALPS III - 分子缺陷尚未建立。
繼承類型
ALPS類型0 - CD95的完全缺乏-只有極少數患者為雜合子家族成員描述沒有ALPS表型推測常染色體隱性遺傳型的。然而，未發表的ALPS 0患者家族監測數據並不完全符合本聲明。科學家們發現，即使不是全部，突變也占主導地位，而且如果它們是純合子的，則會導致該疾病更顯著的表型。
對於 I型ALPS， 遺傳類型是常染色體顯性遺傳，具有不完全外顯率和變異表達率。具體而言，對於ALPS1a，描述了純合性或組合雜合性的情況，其中在兩個等位基因中確定了Fas基因的各種突變。這些病例的特點是嚴重的產前或新生兒表現（胎兒水腫，肝脾腫大，貧血，血小板減少症）。此外，發現臨床症狀的嚴重程度與Fas基因突變的類型之間存在相關性; 對於細胞內結構域的突變來說，更嚴重的過程是特徵性的。總共有超過70位ALPS患者在世界上被描述。FasL突變首先描述於患有系統性紅斑狼瘡和慢性淋巴細胞增生的臨床表現的患者。儘管表型不完全符合典型的自身免疫淋巴增殖綜合徵（雙陰性T細胞和脾腫大缺失）的標準，但它被歸類為ALPS 1b。最近，Del-Rey M等人在2006年描述了FasL基因（胞外結構域）中的第一個純合A247E突變。在非致死性ALPS患者中，這表明FasL C0OH的末端結構域在Fas / FasL相互作用中的重要作用。作者提出將ALPS Ic亞組分類為自身免疫淋巴增生綜合徵的當前分類。
ALPS II型 是繼承以常染色體隱性方式，並觀察到典型的臨床和免疫學ALPS包括在執行異常Fas介導的細胞凋亡，其中在相互作用水平涉及胱天蛋白酶8（在細胞間信號轉導的早期階段牽涉許多患有這類疾病的TCR和BCR），和caspase 10（在所有已知的受體，其誘導淋巴細胞凋亡參與了細胞凋亡級聯）。
超過30例患者已被鑑定臨床ALPS中等嚴重程度，其中包括高球蛋白血症和雙陰性T細胞的血液中的水平增加，患者的活化的淋巴細胞與III型ALPS（如此命名此綜合徵）顯示正常激活發生Fas-在體外介導的通路，而沒有分子缺陷被發現了。也許，疾病的原因是其它病症凋亡途徑介導，例如，TRAIL-R，DR3，DR6或。一個有趣的觀察結果似乎N252S突變的R. Qementi在基因用於與ALPS III型，已經看到在NK活性的降低顯著患者中檢測穿孔素（PRF1）。作者指出，N252S檢測的頻率之間的患者（25 2）它的檢測的對照組（330 1）的頻率的顯著差與ALPS並建議其與ALPS在意大利人口的發展協會。在另一方面，F RIEUX-Laucat指出，他們的健康的18％和10％的患者有ALPS（未公佈數據）檢測到該選項PRF1突變。而且，除了與N252S多態性一起，他們發現在ALPS病人Fas基因突變和他父親的健康狀況，而根據F.Rieux-Laucat，講是非致病性的雜合N252S突變的基因進行穿孔描述了幾個以前R. Qementi患者ALPS（FAS突變）和大B細胞淋巴瘤。因此，關於ALPS III型的原因，至今這個問題仍然開放。
診斷 自身免疫性淋巴增殖綜合徵
淋巴組織增生綜合徵的徵兆之一可能是外周血和骨髓中的絕對淋巴細胞增多症。在某些情況下，由於B淋巴細胞和T淋巴細胞，淋巴細胞的含量增加 - 只是以犧牲其中一個亞群為代價，
特徵是具有表型CD3 + CD4-CD8-TCRα/ b的雙重陰性淋巴細胞的外周血中含量的增加。這些相同的細胞存在於骨髓，淋巴結，器官淋巴細胞浸潤中。
對淋巴細胞CD95（FAS受體）的表達減少是不診斷自身免疫淋巴增殖性綜合徵的，因為它的電平可以在該細胞內結構域的一些缺陷的Fas突變保持在正常範圍內，並且還在ALPS II和III型。
自身免疫性淋巴增生綜合症的典型徵兆是超免疫球蛋白血症，這是由於免疫球蛋白的全部和各個類別的水平增加。增加的程度可能不同。
有自身免疫性淋巴增生綜合徵與低免疫球蛋白血症分離的病例，這種性質尚未闡明。ALPS IIb患者的免疫缺陷更為典型，儘管ALPS 1a型也有所描述。
在患者中，可以檢測到各種自身抗體：血細胞抗體，ANP，天然DNA抗體，抗RNP，抗SM，抗SSB，RF，凝血因子VIII抗體。
報導自身免疫性淋巴增生綜合徵患者血清甘油三酯水平升高; 由於影響脂質代謝的細胞因子產生增加，特別是腫瘤壞死因子（TNF），提示高甘油三酯血症的次級性質。大多數患有自身免疫性淋巴組織增生綜合徵的患者發現TNF水平顯著增加。在一些患者中，高甘油三酯血症的水平與疾病進程相關，隨著惡化而增加。
對惡性淋巴瘤的鑑別診斷的需要導致對淋巴結的開放式活組織檢查的適應症。淋巴結的形態學和免疫組化檢查顯示增生副皮質區，並且在一些情況下，卵泡，T和B淋巴細胞，immunoblast，漿細胞浸潤。在某些情況下，可以找到組織細胞。一般來說，淋巴結的結構被保留下來，在某些情況下，由於明顯的混合細胞浸潤可能會略微消失。
在接受脾臟切除治療慢性免疫性血液病的患者中，包括雙重陰性人群的細胞在內發現混合淋巴細胞浸潤。
一種診斷自身免疫性淋巴組織增生綜合症的特異性方法是用單克隆抗體誘導Fas受體時體外研究外周單核細胞（PMN）的凋亡。用ALPS時，當PMN與抗FasR抗體孵育時，凋亡細胞的數量沒有增加。
旨在確定在基因中的突變分子診斷技術的Fas，胱天蛋白酶8和caspase 10.在正常細胞凋亡PMN結果的情況下和表型圖案的存在所示ALPS研究基因FasL的
鑑別診斷
自身免疫性淋巴增生綜合徵的鑑別診斷是用以下疾病進行的：
- 傳染病（病毒感染，肺結核，利甚曼病等）
- 惡性淋巴瘤。
- 嗜血細胞性淋巴組織細胞增多症。
- 積聚性疾病（戈謝病）。
- 結節病。
- 全身征服結締組織的淋巴結腫大。
- 其他免疫缺陷狀態（一般可變免疫缺陷，Wiskott-Aldrich綜合徵）。
治療 自身免疫性淋巴增殖綜合徵
對於孤立性淋巴增生綜合徵，通常不需要治療，除了伴有縱隔壓迫綜合徵的嚴重增生，器官淋巴浸潤的發展。同時，使用免疫抑制療法（糖皮質激素，環孢菌素A，環磷酰胺），
自身免疫並發症的治療上一般原則花有關的疾病的治療 - 當施用血液疾病（甲基）潑尼松龍，劑量為1-2毫克/千克，或在脈衝治療模式與以維持劑量隨後的轉變; 當沒有足夠的或不穩定的情況有效的皮質類固醇和其它免疫抑製劑，諸如黴酚酸酯，環孢素A，硫唑嘌呤，單克隆抗體抗-CD20（利妥昔單抗）組合。一般來說，高劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療效果不理想或不穩定。關於慢性或反復發作的傾向，需要長期維持劑量治療，這些治療劑量是單獨選擇的。由於藥物療法效果不足，需要高劑量的藥物，脾切除術可能證明是有效的。
在疾病的嚴重過程或可預測的進展的情況下，指示了造血幹細胞的移植，但是移植在自身免疫性淋巴增生綜合徵中的經驗在全世界範圍內是有限的。
預測
預後取決於疾病過程的嚴重程度，這通常由自身免疫表現的嚴重程度決定。在嚴重的，對治療有抵抗力的血液病中，可能會有不利的結果。
隨著年齡的增長，淋巴增生綜合徵可能會減少，但這並不排除出現嚴重自身免疫並發症的風險。無論如何，充分的預後有助於為每位患者制定最佳的治療方法。
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Использованная литература