自身免疫性淋巴组织增生综合征
最近審查：04.07.2025
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發病
细胞凋亡，即生理性细胞死亡，是维持机体稳态的重要机制之一。细胞凋亡是各种信号机制激活的结果。Fas受体（CD95）与相应配体（Fas配体，FasL）相互作用时激活介导的细胞凋亡，在造血系统和免疫系统的调节中发挥着特殊作用。Fas存在于各种造血细胞中；Fas受体高表达是活化淋巴细胞的特征。FasL主要由CD8+T淋巴细胞表达。
Fas受体的激活需要一系列连续的细胞内过程，这些过程会导致细胞核的紊乱、DNA的变性以及细胞膜的变化，最终导致细胞膜崩解成多个碎片，而不会向细胞外环境释放溶酶体酶，也不会诱发炎症。许多被称为胱天蛋白酶（caspase）的酶，包括胱天蛋白酶8和胱天蛋白酶10，参与将凋亡信号传递到细胞核。
Fas介导的细胞凋亡在清除体细胞突变细胞、自身反应性淋巴细胞以及已完成正常免疫应答任务的淋巴细胞方面发挥着重要作用。T淋巴细胞凋亡受损会导致活化T细胞以及所谓的双阴性T淋巴细胞（表达a/b链T细胞受体（TCRa/b）但不表达CD4或CD8分子）的扩增。程序性B细胞死亡缺陷与白细胞介素10（IL-10）水平升高相结合，可导致高丙种球蛋白血症和自身反应性B淋巴细胞存活率增加。临床后果包括血液和淋巴器官中淋巴细胞过度积聚，自身免疫反应风险增加以及肿瘤生长。
迄今为止，已发现几种导致细胞凋亡失败和ALL发展的分子缺陷。这些缺陷包括Fas、FasL、caspase 8和caspase 10基因突变。
症狀 自身免疫性淋巴组织增生综合征。
ALPS 的特点是临床表现和病程严重程度差异很大，临床表现出现的年龄也可能随症状严重程度而波动。已知有病例在成年期首次出现自身免疫症状，当时已确诊为 ALPS。淋巴增生综合征的表现从出生起就存在，表现为所有淋巴结群（外周、胸内、腹腔内）增大，脾脏增大，通常肝脏也增大。淋巴器官的大小在一生中可能会发生变化，有时它们的增大会伴有并发感染。淋巴结具有正常的稠度，有时致密；无痛。已知有严重的增生综合征表现，类似于淋巴瘤，表现为外周淋巴结增大，导致颈部变形、胸内淋巴结增生，直至出现压迫综合征和呼吸衰竭。已有肺部淋巴组织浸润的报道。然而，很多情况下增生综合征的表现并不那么明显，医生和家长往往忽视了。脾肿大的程度也存在很大差异。
该疾病的严重程度主要取决于自身免疫症状，这些症状可在任何年龄出现。最常见的是各种免疫性血液病——中性粒细胞减少症、血小板减少症、溶血性贫血，这些症状可合并出现二线或三线血细胞减少症。免疫性血细胞减少症可能仅发生一次，但通常是慢性或复发性的。
其他较为罕见的自身免疫症状可能包括自身免疫性肝炎、关节炎、涎腺炎、炎症性肠病、结节性红斑、脂膜炎、葡萄膜炎和吉-巴二氏综合征。此外，还可能出现各种皮疹，主要为荨麻疹样皮疹、低热或与感染无关的发热。
自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者恶性肿瘤的发病率高于一般人群。已有报道显示，该病包括血母细胞增生症、淋巴瘤以及实体瘤（肝癌和胃癌）。
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形式
1999年，根据细胞凋亡缺陷的类型，提出了自身免疫性淋巴细胞增生综合征的工作分类：
- ALP5 0 - CD95 完全缺乏，由 Fas/CD95 基因中的纯合无效突变（纯合 nuLl 突变）引起；
- ALPS I——通过 Fas 受体的信号转导缺陷。
- 在这种情况下，ALPS la 是 Fas 受体缺陷（Fas 基因杂合突变）的结果；
- ALPS lb 是由于 Fas 配体 (FasL) 缺陷导致的，与相应基因 - FASLG/CD178 的突变有关；
- ALPS Ic 是 FA5LG/CD178 基因中新发现的纯合突变的结果；
- ALPS II - 细胞内信号传递缺陷（胱天蛋白酶 10 基因突变 - ALPS IIa，胱天蛋白酶 8 基因突变 - ALPS IIb）；
- ALPS III — 未发现分子缺陷。
继承类型
ALPS 0 型（CD95 完全缺乏）仅在少数患者中被描述。由于杂合子家族成员不具有 ALPS 表型，因此有人提出了常染色体隐性遗传模式。然而，来自 ALPS 0 型家族的未发表数据与此假设并不完全一致。科学家发现，即使不是全部，许多突变也都是显性的，并且当突变为纯合子时，会导致更严重的疾病表型。
在 I 型 ALPS 中，遗传模式为常染色体显性遗传，具有不完全外显率和可变的表现度。特别是在 ALPS1a 中，已描述了纯合或组合杂合病例，其中两个等位基因中均确定了 Fas 基因的各种突变。这些病例的特点是病程严重，伴有产前或新生儿表现（胎儿积水、肝脾肿大、贫血、血小板减少）。此外，发现临床症状的严重程度与 Fas 基因突变类型之间存在相关性；更严重的病程是细胞内结构域突变的特征。全球共有 70 多名 ALPS la 患者被描述。FasL 突变最早是在一名具有系统性红斑狼疮和慢性淋巴增生临床表现的患者中描述的。该病例被归类为ALPS lb，尽管其表型并不完全符合经典自身免疫性淋巴增生综合征的标准（双阴性T细胞和脾肿大缺失）。2006年，Del-Rey M等人在一例非致死性ALPS患者中发现了FasL基因（胞外结构域）的首个纯合突变A247E，这表明FasL C0OH末端结构域在Fas/FasL相互作用中发挥着重要作用。作者建议将ALPS Ic亚型纳入当前的自身免疫性淋巴增生综合征分类。
ALPS II 型以常染色体隐性遗传方式遗传，许多患有此类型疾病的患者具有典型的临床和免疫学 ALPS，包括 Fas 介导的细胞凋亡受损，其中 caspase 8（参与 TCR 和 BCR 相互作用水平的细胞间信号传导早期阶段）和 caspase 10（参与诱导淋巴细胞凋亡的所有已知受体水平的凋亡级联）均参与其中。
超过 30 名患者具有中度 ALPS 临床表现，包括高丙种球蛋白血症和血液中双阴性 T 细胞水平升高，而 III 型 ALPS（这种综合征的名称）患者的活化淋巴细胞在体外显示 Fas 介导途径的正常活化，并且未发现分子缺陷。这种疾病可能是由其他凋亡途径的紊乱引起的，例如由 Trail-R、DR3 或 DR6 介导的途径。有趣的是 R. Qementi 观察到 III 型 ALPS 患者的穿孔素基因 (PRF1) 中存在 N252S 突变，该患者的 NK 活性显着降低。作者指出，ALPS 患者中 N252S 的检测频率（25 人中的 2 人）与对照组中 N252S 的检测频率（330 人中的 1 人）之间的显著差异表明其与意大利人群中 ALPS 的发展有关。另一方面，F. Rieux-Laucat 指出，他在 18% 的健康个体和 10% 的阿尔茨海默症 (ALPS) 患者中检测到了这种 PRF1 突变变体（未发表数据）。此外，除了 N252S 多态性之外，他还在一名阿尔茨海默症患者及其健康父亲中发现了 Fas 基因突变。根据 F. Rieux-Laucat 的说法，这表明穿孔素基因杂合突变 N252S 不具有致病性，R. Qementi 此前曾在一名阿尔茨海默症 (Fas 突变) 和大细胞 B 淋巴瘤患者中描述了这种突变。因此，关于 III 型阿尔茨海默症病因的问题至今仍未得到解答。
診斷 自身免疫性淋巴组织增生综合征。
淋巴增生综合征的体征之一可能是外周血和骨髓中淋巴细胞绝对值增高。淋巴细胞含量的增加是由于B淋巴细胞和T淋巴细胞的增加，在某些情况下，仅仅是由于其中一种亚群的增加，
外周血中CD3+CD4-CD8-TCRa/b表型的双阴性淋巴细胞含量增加是其特征。这些细胞也存在于骨髓、淋巴结和器官淋巴细胞浸润中。
淋巴细胞上 CD95（Fas 受体）表达减少不是自身免疫性淋巴细胞增生综合征的诊断标准，因为在某些胞内结构域发生突变的 Fas 缺陷中以及在 ALPS II 型和 III 型中，其水平可能保持在正常范围内。
自身免疫性淋巴细胞增生综合征的典型症状是高免疫球蛋白血症，这是由于所有免疫球蛋白水平以及某一类免疫球蛋白水平升高所致。升高的程度可能有所不同。
有个别病例表现为自身免疫性淋巴细胞增生综合征，伴有低免疫球蛋白血症，其性质尚不明确。免疫缺陷在ALPS IIb型患者中更为常见，但在ALPS 1a型患者中也有报道。
患者可能有各种自身抗体：抗血细胞抗体、抗心钠素抗体、抗天然DNA抗体、抗RNP抗体、抗SM抗体、抗SSB抗体、RF抗体、抗凝血因子VIII抗体。
据报道，自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者血清甘油三酯水平升高；高甘油三酯血症被认为是由于影响脂质代谢的细胞因子（尤其是肿瘤坏死因子 (TNF)）生成增加所致。大多数自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者的TNF水平显著升高。部分患者的高甘油三酯血症水平与疾病进程相关，在疾病恶化期间升高。
恶性淋巴瘤的鉴别诊断需求决定了开放性淋巴结活检的适应症。淋巴结形态学和免疫组化检查可发现副皮质区增生，部分病例可见滤泡，以及T淋巴细胞、B淋巴细胞、免疫母细胞和浆细胞的浸润。部分病例可见组织细胞。淋巴结结构通常保留，但部分病例由于明显的混合细胞浸润，其结构可能略有缺失。
在因慢性免疫性血液病而接受脾切除术的患者中，检测到混合淋巴浸润，包括双阴性人群的细胞。
诊断自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）的一种具体方法是体外研究患者外周单核细胞（PMN）的凋亡情况，并在Fas受体单克隆抗体的诱导下进行。在ALPS中，当PMN与抗FasR抗体孵育时，凋亡细胞的数量没有增加。
分子诊断方法旨在识别Fas、caspase 8和caspase 10基因的突变。如果中性粒细胞凋亡结果正常，且存在ALPS表型，则需要进行FasL基因检测。
鑑別診斷
自身免疫性淋巴组织增生综合征需与以下疾病进行鉴别诊断：
- 传染病（病毒感染、结核病、利什曼病等）
- 恶性淋巴瘤。
- 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
- 储存疾病（戈谢病）。
- 结节病。
- 系统性结缔组织侵袭中的淋巴结肿大。
- 其他免疫缺陷状态（常见变异型免疫缺陷、Wiskott-Aldrich 综合征）。
治療 自身免疫性淋巴组织增生综合征。
孤立性淋巴组织增生综合征通常无需治疗，除非出现严重增生伴纵隔压迫综合征，以及器官淋巴浸润。在这种情况下，可使用免疫抑制疗法（糖皮质激素、环孢素A、环磷酰胺）。
自身免疫并发症的治疗按照相应疾病治疗的一般原则进行 - 对于血液病，以1-2 mg / kg的剂量开出（甲基）泼尼松龙，或以脉冲治疗方式开出，随后过渡到维持剂量；如果效果不足或不稳定，则使用皮质类固醇与其他免疫抑制剂的组合，例如：霉酚酸酯，环孢素A，硫唑嘌呤，抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）。大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗通常效果不理想或不稳定。由于病程呈慢性或复发趋势，因此需要长期维持剂量治疗，并根据个人情况选择剂量。如果药物治疗效果不足，需要大剂量药物，则脾切除术可能是有效的。
如果病情严重或预计病情会进展，则需要进行造血干细胞移植，然而，全球范围内治疗自身免疫性淋巴细胞增生综合征的移植经验有限。
預測
预后取决于疾病的严重程度，而严重程度通常取决于自身免疫症状的严重程度。对于严重的、治疗抵抗性血液病，预后可能不佳。
随着年龄增长，淋巴增生综合征的严重程度可能会降低，但这并不排除出现严重自身免疫并发症的风险。无论如何，充分的预后有助于为每位患者制定最佳的治疗方法。
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Использованная литература