肢端肥大症和巨人症的病因和发病机制

该疾病的绝大多数病例都是散发性的，但也有家族性肢端肥大症病例的描述。

垂体综合征理论早在19世纪末就被提出。随后，以国内为主的研究者通过大量临床资料，论证了关于垂体在该病发病机制中唯一作用的局部性观念的矛盾，并证明了间脑及其他脑组织的原发性病理改变在该病的发生发展中起着重要作用。

肢端肥大症的特征之一是生长激素分泌增多。然而，其血液含量与疾病活动的临床症状之间并不总是存在直接关系。约5-8%的病例，即使血清中生长激素水平较低甚至正常，患者也会出现明显的肢端肥大症，这可归因于一种特殊形式的高生物活性生长激素含量相对增加，或单独存在胰岛素样生长因子（IGF）水平升高。

部分性肢端肥大症的特征是骨骼或器官的个别部分增大，通常与生长激素分泌过多无关，是一种先天性局部组织敏感性增高。

文献描述了多种与肢端肥大症发展有直接或间接关系的病理和生理状况，包括心理情绪压力、频繁怀孕、分娩、流产、更年期综合征和阉割后综合征、垂体外脑瘤、伴有脑震荡的头部损伤，以及特异性和非特异性感染过程对中枢神经系统的影响。

因此，肢端肥大症作为一种综合征的原因可能是下丘脑或中枢神经系统上层的原发性病理，导致生长激素功能的刺激和垂体细胞的增生；垂体肿瘤过程的原发性发展，伴随生长激素或其活性形式的自主分泌过多；血液中IGF的含量或活性增加，直接影响骨骼和关节装置的生长；外周组织对生长激素或IGF作用的敏感性增加；分泌生长激素或STH释放因子的肿瘤以及身体其他器官和组织中的异位肿瘤 - 肺，胃，肠，卵巢。

病理解剖学

肢端肥大症和巨人症的主要原因是垂体腺瘤，该腺瘤由生长激素细胞、生长激素和催乳素分泌细胞组成，其比例因人而异。分泌生长激素的垂体腺瘤有两种类型：嗜酸细胞腺瘤（富颗粒和弱颗粒）和嫌色细胞腺瘤。极少数情况下，生长激素瘤是嗜酸细胞肿瘤。

嗜酸细胞腺瘤是一种有包膜或无包膜的良性肿瘤，通常由嗜酸细胞组成，少数情况下混有大型嫌色细胞或过渡型。肿瘤细胞形成索状或区域状，由富含血管的基质隔开。在光学显微镜、超微结构和免疫细胞化学染色下，这些细胞可被鉴定为生长激素细胞，其分泌颗粒数量众多，直径为300-400纳米。部分细胞核仁较大，内质网发达，分泌颗粒数量较少，反映出其具有较高的分泌活性。

嫌色性垂体腺瘤会导致平均5%的患者出现肢端肥大症或巨人症。这类肿瘤颗粒稀疏。构成它们的细胞比嗜酸性腺瘤小，胞质稀疏，含有少量直径80-200纳米的电子致密颗粒，并具有电子致密膜和颗粒周围乳晕。细胞核致密，含有核仁。最大的细胞含有大量分泌颗粒，但数量少于嗜酸性腺瘤。嫌色性腺瘤具有实性或小梁状结构，位于垂体的下外侧。已有病例报道，嫌色性腺瘤具有促甲状腺激素（TSH）生成细胞的超微结构特征，同时也分泌生长激素，是肢端肥大症发生的原因。

一些肢端肥大症和巨人症患者，由于下丘脑STH-RH分泌过多，垂体会出现弥漫性或多灶性嗜酸性细胞增生。不同部位的垂体瘤患者也可能出现肢端肥大症，这些垂体瘤会分泌生长激素或STH-RH，并刺激腺垂体的生长激素细胞。有时，STH-RH具有旁分泌作用，刺激肿瘤细胞自身产生生长激素。下丘脑神经节细胞瘤、燕麦细胞癌、鳞状细胞肺癌以及支气管类癌也会产生STH-RH 。

约50%的肢端肥大症患者有甲状腺结节性肿大，这可能是由于肿瘤细胞过度产生TSH所致。

肢端肥大症和巨人症患者表现为内脏肿大，这是由于实质结构肥大和纤维组织过度生长所致。部分患者的肾上腺肥大与肿瘤细胞和腺瘤样垂体组织过度分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) 有关。成骨细胞功能亢进导致骨骼生长和病理改变。在疾病晚期，这些改变类似于佩吉特病的改变。

肢端肥大症患者属于息肉和肠癌的高危人群。超过50%的患者会出现肢端肥大症，并伴有皮肤病灶（乳头状瘤病），而乳头状瘤病是结肠息肉的外部标志。