造血幹細胞的骨髓和骨髓移植

細胞移植不是從胚胎幹細胞衍生物開始，而是從骨髓細胞移植開始。實驗骨髓移植的第一個研究，在其總輻射之後的造血骨髓細胞輸注動物生存的分析，近50年前就開始了。在臨床中，檢查同基因骨髓移植難治性急性白血病和放化療治療的有效性進行了大規模首次測試，白血病患者的急性形式誰從HLA相合親緣供者進行骨髓移植。即使這樣，7例急性髓系和六 - 急性淋巴細胞白血病骨髓移植的結果達到完全緩解，其持續4.5年沒有維持治療。在6例急性髓細胞白血病患者中，一次骨髓同種異體移植後的無病生存時間超過10年。

隨後，重複進行了骨髓異體移植結果的回顧性分析。在美國加州洛杉磯大學的研究比較了骨髓同種異體移植和治療與高劑量阿糖胞苷的急性髓細胞白血病緩解期我（15至45歲之間的患者年齡）的療效。骨髓同種異體移植後，注意到較低的複發率（40％對71％），但無疾病和總生存期間沒有顯著的組間差異。後來發現骨髓移植時疾病的階段是決定移植後存活的關鍵因素之一。在加拿大科學家的研究中，已經表明慢性期的骨髓移植比加速期或慢性粒細胞白血病的急變更好。

在一項前瞻性，隨機研究J. Reiffers等人獲得治療前同種異體移植hemoblastoses僅與化療藥物（1989）第一示範優點骨髓 - tridtsatimesyachnaya PFS為移植患者異體骨髓後的4倍。然後，數據在患有急性髓性白血病骨髓同種異體移植的結果，以前難治誘導化療中的至少2個循環的50％被呈現在延長緩解。

同時，在幾乎所有研究中，慢性粒細胞白血病急變期骨髓同種異體移植的結果均為陰性。在這些患者中，骨髓移植後無復發生存很快，並逐步下降，佔100天，1年和3年，分別為43，18和11％，而疾病復發的概率在2年內，達到73％。然而，骨髓同種異體移植給病人，雖然小，但生活的機會，而即使COMBI nirovannaya化療是相當能夠提供患者的生存期延長這一類。後來表明，有時通過在淋巴型急變期進行慢性粒細胞白血病化療，可以實現短期緩解。如果在此期間進行異基因骨髓移植，移植後存活率的概率增加至44％。

影響生存和復發的患者在慢性期異基因骨髓移植後的慢性粒細胞白血病的頻率因素的研究，得出的結論是，患者為30歲以下的年齡，骨髓移植的2年之內診斷後的執行情況，以及婦女患者和捐獻者的性別與最佳結果相關聯。隨著6-8年無病生存率移植前等特性達到75-80％，而疾病復發的概率不超過10％-20％。然而，在移植骨髓中的患者移植後生存的加速階段的情況下顯著降低，由於雙方增加復發的頻率，以及由於不復發hemoblastosis死亡率增加。

1995年，EORTC和GIMEMA小組進行了下一項相當大規模的隨機前瞻性研究。比較分析的目的是骨髓同種異體移植和鞏固高劑量化療與胞嘧啶 - 阿拉伯糖苷和柔紅黴素的結果。在骨髓移植之前，清髓性調理分兩個版本進行：環磷酰胺+全身照射和白消安+環磷酰胺。骨髓同種異體移植後4年無復發生存率為55％，自體移植後為48％，高劑量化療後為30％。骨髓同種異體移植後的複發風險顯著低於自體移植和與化療相比（分別為24％，41％和57％）。總生存期的顯著間差異消失了一樣，因為在復發的所有病例化療進行強化治療後antirecurrent，並在緩解II - 自體骨髓細胞。

成血細胞增多治療方法的改進仍在繼續。本文A. Mitus等（1995）報導治療成人急性髓性白血病誰接受誘導緩解和高劑量阿糖胞苷鞏固，然後的結果 - 自體或異體骨髓。無論移植類型如何，四年無復發生存率為62％。接受骨髓自體移植的患者的複發頻率顯著更高。

逐漸擴大和抗復發治療的可能性。用骨髓供體淋巴細胞進行過繼免疫治療的結果的普遍性已經顯示其在慢性粒細胞性白血病中的高效力。針對細胞遺傳學復發的背景使用過繼免疫治療的導致在88％的患者完全緩解，和針對血液學復發的完全緩解的背景骨髓供體淋巴細胞輸注後在72％的患者中誘導。過繼治療的5年生存率分別為79％和55％。

在歐洲骨髓移植組的一項擴展研究中，對1114例成年患者進行了骨髓異基因移植和自體移植後血液系統疾病的移植後動態研究。一般來說，無瘤生存率較高，同種異體骨髓移植後復發風險較低。此外，對造血細胞中的骨髓細胞的自體移植和同種移植的效率進行了深入的回顧性分析。根據原始細胞中的細胞遺傳學疾病，將患者分為低，標準和高風險復發組。同種異體骨髓移植後患者的無復發生存率分別為67,57和29％。在標準和高風險組患者進行骨髓自體移植後，無復發生存率較低（48％和21％）。根據所獲得的數據，在標準和高危人群患者緩解期I期間骨髓同種異體移植被認為是合適的。同時，對於預後良好的核型骨髓移植的患者，作者建議推遲至復發I或緩解II開始。

然而，異基因造血幹細胞移植治療急性髓細胞白血病緩解期以外的結果不能令人滿意。未經治療的複發I移植後三年無復發生存的可能性僅為29-30％，在II期緩解期 - 22-26％。由於緩解化療可在急性髓系白血病不超過59％來實現，能夠在早期復發我進行骨髓移植的，因為這一步仍然可以提高生存率。為了能夠在復發的第一個跡象進行骨髓同種異體移植，你必須進行HLA分型從一弱的骨髓移植獲得緩解的所有患者來鞏固我緩解急性淋巴細胞白血病。然而，骨髓移植的成年患者的復發化療的背景下的高風險的情況下，急性淋巴細胞白血病的性能可提高達34和62％的三和五年無病生存率。

即使在這樣的極其不利的實施例hemoblastosis作為Ph陽性急性淋巴細胞性白血病的情況，其中不到一年的誘導緩解的持續時間，使用骨髓同種異體移植作為合併緩解我有助於顯著改善治療結果：三年的無病生存的機會增加至60％ ，復發率降至9％。因此，急性淋巴細胞白血病，其特點是不利的預後標誌，涉及復發的高危人群，最好是緩解期進行骨髓同種異體移植一，更糟糕的是在成人急性淋巴細胞白血病骨髓移植的緩解II或開始復發結果：三年和五年無病生存率低於10％，且復發率達到65％。

急性淋巴細胞白血病的早期復發，發生在持續維持化療的背景或它們的去除後不久，患者應立即進行骨髓同種異體移植，而二線化療（降低血液中的細胞毒素的積累）。在長期緩解後急性淋巴細胞白血病復發的情況下，我應努力引導到誘導緩解II，這將提供一個機會以增加後續移植的有效性。

通過優化空調技術提高異基因骨髓移植的有效性。I.傑米多夫等人（2003）在白血病患者調節用於骨髓移植製備的基礎上，白消安8毫克/公斤，這是足夠深的骨髓抑制的順序應用。作者獲得的數據表明，使用白消安確保成年人成骨細胞在大多數成血細胞增多症患者中成功植入。僅在兩種情況下才觀察到植入不存在。在其中的第一項中，移植的不一致性與少量輸血造血祖細胞（1.2×108 / kg）有關。在第二種情況下，高滴度檢測到抗HLA抗體。在所有患者中，移植植入的動力首先取決於腫瘤塊的初始體積。在接受者的骨髓中檢測到超過20％的母細胞時，觀察到移植物的逐漸排斥。

那有能力嚴重的免疫抑制，而不造血（例如氟達拉濱）的顯著抑鬱新藥的出現可通過降低早期致死性，這是經常使用，由於高毒性移植前訓練制度顯著增加同種異體骨髓移植的治療效力。

應當強調的是骨髓大大同種異體移植的有效性限制白血病復發的發展，特別是在患有晚期疾病（第二個和後續的緩解急性白血病，慢性髓細胞性白血病的加速期）。在這方面，我們會非常注重尋找最有效的治療移植後復發。在早期復發的治療的第一步在異體骨髓的接受者在無劇烈反應“移植物抗宿主”的 - 通過消除環孢菌素A.在一些慢性粒細胞白血病和急性血液學免疫抑制治療的突然中斷惡性腫瘤消除免疫抑制可改善該疾病的過程中，作為顯影“移植物抗宿主”反應阻止了白血病的進展。然而，在大多數情況下，復發就必須立即抑制細胞治療的一個全面的了解。在確定化療的結果的重要因素，是BMT和開始hemoblastosis復發之間的間隔。

根除腫瘤克隆的最深入的嘗試是為複發白血病進行的第二次骨髓移植。然而，在這種情況下，治療的成功是非常依賴於第一骨髓移植和疾病復發的跡象出現之間的時間間隔。此外，既往化療的強度，疾病的階段和患者的一般狀況是非常重要的。在第二次骨髓移植中，在第一次移植後不到一年的時間裡，存在高致死率，與移植直接相關。在這種情況下，三年無復發生存率不超過20％。患有復發的同基因的或自體骨髓移植後有時成功地從HLA相合同胞轉移第二同種異體骨髓移植，但在這些情況下，有與所述預處理方案相關聯的嚴重毒性並發症。

在這方面，正在開發基於使用過繼免疫療法來防止造血細胞瘤復發的方法。根據臨床研究H. Kolb等人（1990），慢性髓細胞性白血病的血液學復發，骨髓同種異體移植之後開發的，完整的細胞遺傳學緩解輸血淋巴細胞可誘導骨髓供體，而無需使用化學或放射療法。在急性白血病中描述了骨髓供體淋巴細胞輸注後“移植物抗白血病”的效果。

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影響骨髓移植的因素

在影響骨髓同種異體移植物的患者的結果與急性骨髓性白血病陰性預後因素，但應當注意的患者的年齡，高白細胞增多在疾病的診斷，M4-M6的存在下（對於實施例FAB-分類），前骨髓移植病症的一個週期長，以及長時間沒有得到緩解。根據大多數專家，移植後復發的治療最有前途的方法是過繼免疫治療使用的骨髓供者淋巴細胞，尤其是白血病復發時骨髓移植後的第一年的情況，因為這些條款密集化療後具有極高的死亡率。

在骨髓移植後一年多發生復發的患者中，可以更頻繁地誘發反复緩解。然而，由於短期達到緩解，這些治療結果不能令人滿意。歐洲骨髓移植組回顧性研究顯示標準化療可使40％的急性白血病患者獲得緩解，但持續時間不超過8-14個月。總共有3％的患者緩解期超過2年。

當急性白血病患者和結果移植後復發惡化，過繼免疫治療 - 只有29％的患者有急性粒細胞性白血病，只有5％的患者急性淋巴細胞白血病可以通過供者淋巴細胞輸注誘導緩解。患者患有急性髓性白血病的五年生存的概率是15％，急性淋巴細胞白血病中，治愈率白血病不超過2年。尤其是努力實現在骨髓移植，它總是伴隨著死亡率極高，因為化療的患者會導致由於移植前調理嚴重毒性的並發症，以及高靈敏度新移植的骨髓抑制細胞生長的藥物後，在100天內白血病復發的情況下緩解。

原則上，治療成血細胞瘤的策略應旨在消除病理性克隆，但不幸的是，這種克隆不總是可行的。特別地，對於在目前使用的三種不同的策略問題慢性粒細胞白血病的治療：化學療法，干擾素療法或格列衛和同種異體骨髓。化療只能減少腫瘤的體積。重組干擾素和伊馬替尼可以顯著限制白血病克隆的量（以患者25-50％中觀察到細胞遺傳學的改善），甚至完全消除的5-15％的異常克隆，並根據一些來源 - 30％的患者，這是由兩個細胞遺傳學證實這樣和分子生物學研究。骨髓同種異體移植治療慢性粒細胞白血病的患者在二十世紀70年代首次應用。在1979年，A. Fefer和同事報導在慢性骨髓性白血病慢性期同基因骨髓移植的4例患者的結果。所有患者都成功消除了白血病克隆。在1982年，A. Fefer設置在同基因骨髓移植的結果數據已在22名患者，其中在該疾病的慢性期，進行12例移植。其中五骨髓移植後的生活中沒有慢性粒細胞白血病17日至21年（與他們的死亡在科學文獻上的報告仍然沒有出現）的復發。其中1例患者在第1年和第8年後無病生存期達到17.5年，進行了疾病復發，骨髓移植。

慢性骨髓性白血病骨髓同種異體移植的時機問題至今仍然存在，不僅具有相關性，而且存在爭議。這部分是由於隨機研究評估骨髓移植與化療或乾擾素和格列衛治療相比的有效性沒有進行。L. Mendeleeva（2003）指出化療提供了2-4年內幾乎所有患者的舒適存活。用乾擾素和glyvek治療（長而昂貴），伴有某種不適（流感樣綜合症，抑鬱症等）。另外，直到現在還沒有確定是否可以在細胞遺傳學效應完成後完全取消藥物。同種異體移植骨髓也是昂貴的治療方法，並且還伴隨著一些嚴重的並發症。然而，異基因骨髓移植是治療慢性粒細胞白血病的唯一方法，通過消除病理細胞克隆可以實現生物治愈。

在一些研究中，骨髓移植，化療和自體骨髓移植的有效性進行比較分析。在大多數研究了骨髓移植的隨機化的HLA相合供者的情況下決定的。在不存在這樣的患者的接受化療或骨髓自體移植。在緩解急性淋巴細胞白血病的廣泛的治療結果的前瞻性研究我可能以後骨髓同種異體移植在接受自體骨髓的化療或移植的患者參數不是五個不同的無病生存。然而，根據預後因素（Rh陽性急性淋巴細胞白血病，年齡超過35年，診斷時白細胞水平，以達到緩解所需的時間）的治療結果判別分析，顯示，五年生存率與異體移植治療的患者顯著差異（44％ ）或骨髓自體（20％），和進行化療的患者（20％）。

在N. Chao等人（1991）從急性淋巴細胞性白血病緩解我也分別在疾病的發作白細胞增多和vnekostno腦病變標準骨髓同種異體移植 - T（9，22），T（4，11 ），t（8,14），年齡超過30歲，此外，在化療誘導期的第一階段後沒有緩解。大多數患者在達到緩解後的頭4個月內進行了骨髓同種異體移植。在接近9年的平均隨訪中，移植後的無病存活率在復發10％時為61％。

因此，異基因骨髓移植是治療血液系統腫瘤疾病的一種相當有效的方法。根據不同的作者，接受骨髓移植的成血細胞增多症患者的長期存活率取決於風險組為29％至67％。這種不僅是治療具有強大的抑制細胞生長的（模擬放射性）對腫瘤細胞的作用，但也引起反應“移植物抗白血病”，這是基於對進展並不殘餘腫瘤克隆的位移很清楚的免疫學機制。近年來，這種現像在提供骨髓移植中的抗腫瘤效果方面起到了主導作用。

一些研究結果表明，改善可以使用移植骨髓，即使在情況下，當它是不可能通過化療誘導緩解來實現。特別是，甲贊德等人（1988）上處理在三個九患有急性髓性白血病，這是一個不成功的誘導緩解後進行骨髓同種異體移植的積極成果報告。值得注意的是，近年來，對急性髓細胞性白血病骨髓同種異體移植的態度發生了顯著變化。這種以前僅用於難治性白血病患者的治療方法已轉移到急性髓細胞性白血病完全緩解的強化鞏固區。因為在所有已發布的臨床研究80年代初表明，骨髓同種異體移植是治療緩解我（如有HLA相合相關捐助的可用性和無禁忌的骨髓移植），急性髓細胞白血病最有效的療法。根據不同的作者，收件人的無病生存期後骨髓同種異體移植超過五年的觀察是46-62％，總體生存率超過50％，且復發率達到18％。

另一個棘手的問題是患上了白血病的臨床表現期間利用骨髓移植的。多變量分析的目的在於尋找在加速階段同種異體移植骨髓的預測因子，包括患者年齡，疾病持續時間，在先化療存在白細胞增多的在疾病的發病的性質，在診斷的脾臟大小和骨髓移植前，供體和受體，預處理方案的一半，和Ph染色體和其他細胞遺傳病症的存在。結果發現，有助於提高存活率，降低非復發死亡率的因素，是收件人（最多37年）的年紀和缺乏的血液學變化加速階段的特性（在這種情況下，診斷的額外遺傳學改變的基礎上進行）。

在各種形式的白血病，再生障礙性貧血和一些通過骨髓移植血液系統的其他嚴重的疾病的治療中積累的經驗表明，在許多情況下，異基因骨髓移植，實現根治。同時，在臨床移植學中，選擇與HLA相同的骨髓供體是一個複雜的問題。白血病復發的過繼免疫治療也有其局限性，這取決於白血病細胞的特徵，這表現為骨髓供體淋巴細胞的不同輸血功效。

另外，白血病細胞對腫瘤壞死因子，干擾素和IL-12等細胞因子的細胞毒性作用具有不同的敏感性。另外，理論上正在考慮編碼細胞因子合成的基因的體內轉移。在hemoblastosis tsitokinovogennoy保持阻力的疑難問題，以該基因的降解，以及其封裝的治療，允許選擇性地到達靶細胞並整合到表達蛋白質產物的基因組中，同時確保對於其它細胞的安全性。目前，方法正在開發治療性基因的受控表達，特別是，測試配位體通過基因遞送至靶在細胞表面的特定受體獨特，以及矢量特定保護免於失活在人血漿中。產生逆轉錄病毒載體構建物，在血液中穩定，組織特異性並選擇性轉導分裂或非分裂細胞。

但同種異體骨髓移植的主要問題是HLA相容性供體的缺陷。儘管在歐洲，美洲和亞洲早已存在寄存器供者造血幹細胞，有超過700萬的潛在骨髓捐贈者為2002年和幹細胞臍帶血事實HLA匹配的造血幹細胞的要求，甚至對兒童血液系統疾病得到滿足只有30-60％。此外，如果在美國或歐洲的登記處有這樣的捐獻者，尋找捐獻者骨髓並將其送到移植中心的費用將在25,000美元至50,000美元之間。

骨髓移植和免疫抑制HEMO減少強度（低劑量調節）之後被廣泛各種疾病的治療在世界各地使用的，範圍從白血病和系統性結締組織疾病結束。但是，選擇最佳調節模式的問題尚未解決。儘管使用化學療法，低劑量輻射的各種免疫抑製劑的組合，問題仍然是關於實現低毒性和免疫抑制足以保證植入的累積效應。

因此，骨髓同種異體移植是現在 - 最有效的治療白血病，這不僅是因為強烈的暴露於抗腫瘤移植前調理，但也是一個強大的免疫效果“移植物抗白血病”。許多研究中心繼續研究延長同種異體骨髓受者無復發生存的方法。選擇的患者，骨髓移植的時序，監測和微小殘留病，這是白血病的移植後復發的原因的最佳治療方案的問題。骨髓移植已經進入治療許多非腫瘤性血液疾病和一些先天性疾病以及急性輻射損傷骨髓的做法。骨髓移植通常在治療再生障礙性貧血和其他抑制性疾病中發揮根本作用。在歐洲和美國，已經創建了HLA型捐獻者登記冊，願意自願犧牲他們的骨髓來治療需要替換和/或修復造血組織的患者。然而，儘管有大量潛在的骨髓捐獻者，它的用途是有限的，由於巨細胞病毒感染獻血人群的高發病率，尋找供體（平均 - 134天）所需的持續時間和較高的財務費用。另外，對於一些少數民族來說，選擇HLA相同的供體骨髓的概率僅為40-60％。每年的診所登記約2800名兒童，他們患有急性白血病，其中30％至60％需要接受骨髓移植。然而，這些患者中只有三分之一可以找到免疫學相容的供體。在骨髓受者中仍存在嚴重的“移植物抗宿主”反應的高發生率，並且在不相關的移植中，這種並發症發生在60-90％的患者中。

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