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骨髓造血干细胞和骨髓移植

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细胞移植学并非始于胚胎干细胞衍生物,而是始于骨髓细胞移植。约 50 年前,首次开展实验性骨髓移植研究,始于对动物在接受全身照射后输注骨髓造血细胞的存活率进行分析。临床研究了同基因骨髓移植对放化疗无效的急性白血病的治疗效果,并首次对接受 HLA 相合亲属供体骨髓移植的急性白血病患者进行了大规模检查。即使在那时,7 例急性髓细胞白血病和 6 例急性淋巴细胞白血病患者在接受骨髓同种异体移植后,病情也获得了完全缓解,并在未接受维持治疗的情况下持续了 4.5 年。6 例急性髓系白血病患者在接受一次骨髓同种异体移植后,无病生存期超过 10 年。

随后,对骨髓移植的结果进行了反复的回顾性分析。加州大学洛杉矶分校的一项研究比较了骨髓移植与大剂量阿糖胞苷治疗缓解期I期急性髓系白血病(患者年龄15至45岁)的疗效。骨髓移植后复发率较低(40%对71%),但无复发生存率和总生存率无可靠的组间差异。后来发现,骨髓移植时的疾病分期是决定移植后生存率的关键特征之一。加拿大科学家的研究表明,在慢性粒细胞白血病慢性期进行骨髓移植的效果远优于在加速期或急变期进行骨髓移植。

J. Reiffers 等人(1989)开展的一项前瞻性随机研究首次揭示了骨髓同种异体移植相对于单纯化疗药物治疗造血干细胞增生症的循证优势——患者接受同种异体骨髓移植后,30 个月无复发生存期延长了 4 倍。随后,研究数据还显示,50% 的急性髓细胞白血病患者在接受骨髓同种异体移植后获得了长期缓解,这些患者此前至少接受过 2 个疗程的诱导化疗但未见好转。

同时,几乎所有研究都对慢性粒细胞白血病急变期进行骨髓移植的结果表示怀疑。这类患者骨髓移植后的无复发生存率迅速下降,100天、1年和3年分别为43%、18%和11%,而2年内疾病复发的概率高达73%。尽管如此,骨髓移植仍然给患者带来了一丝存活的机会,尽管这种机会微乎其微,但即使联合化疗也完全不能保证这类患者的长期生存。后来研究表明,有时在淋巴型慢性粒细胞白血病急变期进行化疗,可以取得短期缓解。如果在此期间进行异基因骨髓移植,移植后的生存概率可升至44%。

一项关于慢性粒细胞白血病患者在慢性期接受异基因骨髓移植后生存率和复发率影响因素的研究得出结论:患者年龄小于30岁、确诊后2年内接受骨髓移植、患者和供体性别均为女性的患者,其治疗效果最佳。在此类移植前特征下,6-8年无复发生存率可达75-80%,疾病复发概率不超过10-20%。然而,在加速期接受骨髓异基因移植后,患者移植后生存率急剧下降,这不仅会导致复发率上升,还会导致非骨髓增生性疾病复发所致死亡率上升。

下一项规模较大的随机前瞻性研究由EORTC和GIMEMA小组于1995年开展。研究以骨髓异体移植和以阿糖胞苷和柔红霉素巩固的大剂量化疗的结果作为比较分析的对象。骨髓移植前,进行了两种方案的清髓性预处理:环磷酰胺+全身放射治疗和白消安+环磷酰胺。骨髓异体移植后四年无复发生存率为55%,自体移植后为48%,大剂量化疗后为30%。骨髓异体移植后疾病复发风险显著降低——无论是相对于自体移植还是与化疗相比(分别为24%、41%和57%)。由于所有化疗后复发病例均进行了强化抗复发治疗,且在达到缓解 II 后进行了骨髓细胞自体移植,因此总体生存率在组间没有显著差异。

骨髓增生性疾病的治疗方法不断改进。A. Mitus 等人(1995 年)报告了对急性髓细胞白血病成年患者的治疗结果。这些患者接受大剂量阿糖胞苷诱导和巩固缓解治疗,随后接受异体或自体骨髓移植。无论采用何种移植类型,四年无复发生存率为 62%。同时,接受自体骨髓移植的患者复发率显著升高。

抗复发治疗的可能性也逐渐扩大。骨髓供体淋巴细胞过继免疫疗法的推广应用结果显示,该疗法对慢性粒细胞白血病具有高效性。在细胞遗传学复发的背景下,采用过继免疫疗法可使88%的患者获得完全缓解;在血液学复发的背景下,输注骨髓供体淋巴细胞后,72%的患者获得完全缓解。过继疗法的五年生存率分别为79%和55%。

欧洲骨髓移植组的一项扩展研究,对 1114 名成年患者在接受异体和自体骨髓移植后肿瘤血液病的移植后动态进行了研究。结果发现,异体骨髓移植后无复发生存率总体较高,复发风险较低。随后,研究者对自体和异体骨髓细胞移植治疗成血细胞增多症的有效性进行了深入的回顾性分析。根据原始细胞的细胞遗传学异常,将患者分为复发风险低、标准和高组。接受异体骨髓移植后,受试组患者的无复发生存率分别为 67%、57% 和 29%。标准组和高风险组患者接受自体骨髓移植后,无复发生存率较低,分别为 48% 和 21%。基于所得数据,对于标准风险组和高危组患者,在缓解期I期进行骨髓异体移植是适宜的。同时,对于预后良好的核型患者,作者建议推迟骨髓移植,直至复发期I期或达到缓解期II期。

然而,对于非缓解期I期的急性髓系白血病患者,骨髓移植的效果并不令人满意。在未经治疗的复发期I期,移植后三年无复发生存率仅为29-30%,而在缓解期II期,这一概率为22-26%。由于不超过59%的急性髓系白血病患者通过化疗可获得缓解,因此在早期复发期I期允许进行骨髓移植,因为这一步骤仍可提高生存率。为了能够在复发的最初迹象出现时进行骨髓移植,必须在所有患者获得缓解期I期后立即进行HLA分型。骨髓移植较少用于巩固急性淋巴细胞白血病的缓解期I期。然而,对化疗期间复发风险较高的急性淋巴细胞白血病成年患者进行异基因骨髓移植,可使三年和五年无复发生存率提高到 34% 和 62%。

即使是像Ph阳性急性淋巴细胞白血病这样病情极其危重、诱导缓解期不超过一年的造血干细胞增多症,在I期巩固治疗中使用骨髓移植也有助于显著改善治疗效果:三年无复发生存率增至60%,复发率降至9%。因此,对于预后征象不良、复发风险高的急性淋巴细胞白血病患者,建议在I期进行骨髓移植。成年急性淋巴细胞白血病患者在II期缓解或复发初期进行骨髓移植的效果则明显较差:三年和五年无复发生存率不足10%,复发率高达65%。

如果急性淋巴细胞白血病在维持化疗期间或停药后不久出现早期复发,患者应立即接受骨髓异体移植,无需进行二线化疗(以减少血液中细胞毒素的蓄积)。如果急性淋巴细胞白血病在长期缓解I期后复发,应努力诱导缓解II期,这将有助于提高后续异体移植的疗效。

通过优化预处理方法可以提高异基因骨髓移植的效率。I. Demidova 等人(2003 年)在为白血病患者进行骨髓移植准备时,采用了基于序贯使用 8 mg/kg 剂量白消安的预处理方法,该剂量可造成足够深度的骨髓抑制。作者获得的数据表明,在大多数患有骨髓造血细胞增多症的患者中,使用白消安可确保供体骨髓成功植入。仅在两例病例中观察到植入失败。在第一例病例中,移植失败与输注的造血祖细胞数量较少(1.2 x 108/kg)有关。在第二例病例中,检测到了高滴度抗 HLA 抗体。在所有患者中,移植物的植入动态主要取决于肿瘤块的初始体积。在接受者骨髓中检测到超过 20% 的原始细胞的病例中观察到逐渐的移植排斥反应。

能够发挥显著免疫抑制作用而又不会显著抑制造血作用的新药(例如氟达拉滨)的出现,可以显著提高同种异体骨髓移植的治疗效果,降低早期死亡率,而早期死亡率通常是由于所用的移植前准备方案具有高毒性造成的。

需要强调的是,骨髓异体移植的有效性会因白血病复发而受到显著限制,尤其对于晚期患者(急性白血病二次及后续缓解期、慢性粒细胞白血病加速期)。因此,寻找治疗移植后复发的最有效方法备受关注。对于异基因骨髓移植受体早期复发,若无严重的移植物抗宿主反应,治疗的第一步是立即停止免疫抑制治疗,即停用环孢素A。对于部分慢性粒细胞白血病和急性成血细胞增多症患者,停用免疫抑制治疗可以改善病程,因为正在发生的移植物抗宿主反应可以阻止白血病的进展。然而,在大多数情况下,疾病复发的全面情况决定了需要立即进行细胞抑制治疗。在这种情况下,决定化疗结果的一个重要因素是骨髓移植与骨髓增生性疾病复发之间的间隔时间。

根除肿瘤克隆的最有效尝试是针对复发性白血病进行第二次骨髓移植。然而,即使在这种情况下,治疗的成功也高度依赖于第一次骨髓移植与出现疾病复发迹象之间的时间间隔。此外,既往化疗的强度、疾病的分期以及患者的总体状况也至关重要。在第一次骨髓移植后不到一年进行第二次骨髓移植,其死亡率很高,这与移植直接相关。同时,三年无复发生存率不超过20%。同基因或自体骨髓移植后复发的患者有时可以成功地接受来自HLA相合兄弟姐妹的第二次异基因骨髓移植,但即使在这些情况下,也会观察到与预处理方案相关的严重毒性并发症。

在这方面,基于过继免疫疗法,正在开发对抗血母细胞增多症复发的方法。根据H. Kolb等人(1990)的临床研究,对于接受骨髓移植后发生血液学复发的慢性粒细胞白血病患者,无需化疗或放疗,即可通过输注供体骨髓淋巴细胞诱导完全细胞遗传学缓解。在急性白血病中,输注供体骨髓淋巴细胞后也出现了“移植物抗白血病”效应。

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影响骨髓移植的因素

在影响急性髓系白血病患者骨髓移植结果的负面预后因素中,需要注意的是患者的年龄、确诊时白细胞增多症、存在M4-M6(根据FAB分类变异)、骨髓移植前患病时间较长以及长期未达到缓解期。根据大多数专家的评估,治疗移植后复发最有希望的方法是使用骨髓供体淋巴细胞进行过继免疫治疗,尤其是在骨髓移植后第一年内白血病复发的情况下,因为在此期间进行强化化疗会导致极高的死亡率。

对于骨髓移植后一年后复发的患者,诱导重复缓解的可能性更高。然而,由于达到的缓解持续时间较短,这些治疗效果并不令人满意。欧洲骨髓移植组的一项回顾性研究表明,标准化疗可使40%的急性白血病患者获得重复缓解,但其持续时间不超过8-14个月。只有3%的患者缓解期超过2年。

对于急性白血病患者,在移植后复发时,过继免疫治疗的效果也会变差——仅有29%的急性髓细胞白血病患者和5%的急性淋巴细胞白血病患者能够通过输注供体淋巴细胞实现缓解。同时,急性髓细胞白血病患者的五年生存率为15%,而对于急性淋巴细胞白血病患者,骨髓增生性疾病治疗的有效期不超过两年。如果白血病在骨髓移植后100天内复发,则很难实现缓解,并且死亡率极高,因为此类患者的化疗会因移植前预处理而导致严重的毒性并发症,而且新移植的骨髓对细胞生长抑制药物高度敏感。

原则上,治疗骨髓增生性疾病的策略应旨在消除病理克隆,但遗憾的是,这并非总是可行。目前,治疗慢性粒细胞白血病主要采用三种不同的策略:化疗、干扰素或格列卫疗法以及骨髓异体移植。化疗只能缩小肿瘤体积。重组干扰素和格列卫可以显著限制白血病克隆的大小(25%-50% 的患者可观察到细胞遗传学改善),甚至可以完全消除 5%-15% 的病理克隆,根据一些数据,甚至 30% 的患者可完全消除,这已由细胞遗传学和分子生物学研究的结果证实。骨髓异体移植最早用于治疗慢性粒细胞白血病患者始于 20 世纪 70 年代。 1979年,A. Fefer及其合著者报道了4例慢性粒细胞白血病慢性期患者接受同基因骨髓移植的结果。所有患者的白血病克隆均被成功清除。1982年,A. Fefer提供了22例患者接受同基因骨髓移植的结果数据,其中12例患者在疾病慢性期接受移植。其中5例患者在骨髓移植后存活17至21年,未出现慢性粒细胞白血病复发(但迄今为止,科学文献中尚无他们死亡的报道)。1例患者在第一次骨髓移植后存活17.5年,因疾病复发而进行的第二次骨髓移植后存活8年。

慢性粒细胞白血病患者骨髓异体移植的时机问题不仅重要,而且也存在争议。部分原因在于,目前尚未开展随机研究,评估骨髓移植与化疗或干扰素联合格列卫疗法的疗效。L. Mendeleyeva(2003)指出,化疗几乎可以让所有患者在2-4年内获得舒适的生存期。干扰素联合格列卫治疗(长期且昂贵)会伴有一定的不适感(流感样症状、抑郁症等)。此外,目前尚不清楚在达到细胞遗传学疗效后是否可以完全停药。骨髓异体移植也是一种昂贵的治疗方法,并且伴有多种严重的并发症。然而,异体骨髓移植目前是治疗慢性粒细胞白血病*的唯一方法,通过清除病理细胞克隆,可以实现生物治愈。

多项研究比较了同种异体移植、化疗和自体骨髓移植的疗效。在大多数研究中,骨髓移植的随机化取决于是否有HLA相合的供体。如果没有这样的供体,患者则接受化疗或自体骨髓移植。一项关于缓解期I期急性淋巴细胞白血病治疗结果的前瞻性大型研究发现,同种异体骨髓移植后五年无复发生存率与接受化疗或自体骨髓移植的患者并无差异。然而,对治疗结果进行判别分析,同时考虑预后因素(Rh阳性急性淋巴细胞白血病、年龄超过35岁、诊断时的白细胞增多程度以及达到缓解所需时间),结果显示接受同种异体骨髓移植(44%)或自体骨髓移植(20%)的患者与接受化疗的患者(20%)的五年生存率存在显著差异。

在N. Chao等人(1991年)的研究中,对缓解期I期急性淋巴细胞白血病患者进行骨髓异体移植的标准同样是发病时白细胞增多和髓外病变——t(9, 22)、t(4, 11)、t(8,14),年龄超过30岁,以及在诱导化疗第一阶段后仍未达到缓解。大多数患者在达到缓解后的前4个月内接受了骨髓异体移植。平均观察期近9年,移植后无复发生存率为61%,复发率为10%。

因此,同种异体骨髓移植是治疗血液系统肿瘤疾病的一种相当有效的方法。根据多位作者的研究,接受骨髓移植的造血干细胞移植患者的长期生存率为29%至67%,具体取决于风险组。这种疗法不仅对肿瘤细胞具有强大的细胞抑制(放射拟态)作用,而且还能引发“移植物抗白血病”反应,这种反应基于一种尚不清楚的机制,即免疫置换残留肿瘤克隆。近年来,这种现象在确保骨髓移植的抗肿瘤效果方面发挥着主导作用。

一些研究结果表明,即使在化疗无法诱导缓解的情况下,骨髓异体移植也能取得改善。特别是,A. Zander 等人(1988 年)报告称,9 例急性髓系白血病患者中,有 3 例在诱导缓解失败后接受了骨髓异体移植,结果获得了积极的治疗效果。值得注意的是,近年来,人们对急性髓系白血病骨髓异体移植的态度发生了显著变化。这种治疗方法以前仅用于难治性白血病患者,现已进入急性髓系白血病完全缓解后的强化巩固治疗领域。自 20 世纪 80 年代初以来,所有已发表的临床研究均表明,骨髓异体移植是缓解期 I 期急性髓系白血病患者最有效的治疗方法(前提是有 HLA 相合的亲属供体,且无骨髓移植禁忌症)。根据多位作者的研究,接受骨髓异体移植五年以上后观察到的接受者的无复发生存率为46-62%,总体生存率超过50%,复发率不超过18%。

在白血病临床发展到顶峰时,是否进行骨髓异体移植仍是一个难题。旨在寻找加速期骨髓异体移植预后的多变量分析,包括患者年龄、病程、既往化疗类型、发病时白细胞增多症的发生情况、确诊时及骨髓移植前的脾脏大小、供体和受体的性别、预处理方案,以及是否存在Ph染色体异常和其他细胞遗传学异常。结果发现,有助于提高生存率和降低非复发死亡率的因素包括受者年龄较小(37岁以下)以及未出现加速期特有的血液学改变(本病例的诊断是基于额外的细胞遗传学改变做出的)。

通过骨髓移植治疗各种类型的白血病、再生障碍性贫血和其他多种严重血液疾病的经验证明,异基因骨髓移植在许多情况下可以实现根治。然而,临床移植学面临着选择HLA相合骨髓供体的复杂难题。复发性白血病的过继免疫治疗也存在局限性,这体现在骨髓供体淋巴细胞输注的疗效因白血病细胞的特性而异。

此外,白血病细胞对肿瘤坏死因子、干扰素和IL-12等细胞因子的细胞毒性作用的敏感性各不相同。此外,目前,编码细胞因子合成基因的体内转移主要停留在理论上。在基于细胞因子的血母细胞增多症治疗领域,基因抗降解及其包装(允许基因选择性地到达靶细胞、整合到基因组中并表达蛋白质产物,同时确保对身体其他细胞的安全性)的问题仍然存在。目前正在开发用于调控治疗基因表达的方法,特别是正在测试使用配体将基因递送至靶细胞表面某些特定受体的方法,以及对载体在人血浆中失活的特殊保护方法。目前正在构建在血液中稳定、组织特异性且可选择性转导分裂细胞或非分裂细胞的逆转录病毒载体构建体。

然而,异基因骨髓移植的主要问题是HLA相容性捐献者的短缺。尽管欧洲、美洲和亚洲早已建立造血细胞捐献者登记册,2002年登记的潜在骨髓和脐带血干细胞捐献者人数已超过700万,但即使是患有血液病的儿童,HLA相容性造血细胞的需求也只能得到30%至60%的满足。此外,即使美国或欧洲的登记册中存在这样的捐献者,寻找并运送骨髓到移植中心的费用也高达2.5万至5万美元。

低强度血液和免疫抑制(低剂量预处理)后的骨髓移植在世界范围内广泛应用于治疗各种疾病,从血母细胞病到系统性结缔组织病。然而,选择最佳预处理方案的问题尚未解决。尽管已使用各种免疫抑制剂、化疗药物和低剂量放射疗法的组合,但如何实现低毒性和足以确保移植物植入的免疫抑制的综合效果仍是一个悬而未决的问题。

因此,骨髓同种异体移植是目前治疗骨髓增生性疾病最有效的方法,这不仅是因为移植前预处理的强效抗肿瘤作用,也是因为“移植物抗白血病”的强大免疫作用。许多研究中心仍在研究延长同种异体骨髓接受者无复发生存期的方法。本文讨论了患者的选择、骨髓移植时机、监测以及针对微小残留病(移植后白血病复发的原因)的最佳治疗方案等问题。骨髓移植已成为治疗许多非肿瘤血液病和一些先天性疾病以及骨髓急性放射性损伤的一部分。骨髓移植在治疗再生障碍性贫血和其他骨髓抑制疾病方面通常能产生根本性的效果。欧美已建立HLA同型捐献者登记册,登记者自愿捐献骨髓,用于治疗需要更换和/或恢复造血组织的患者。然而,尽管潜在的骨髓捐献者众多,但由于捐献者中巨细胞病毒感染率高、寻找合适捐献者的时间较长(平均135天)以及高昂的医疗费用,骨髓移植的应用受到限制。此外,对于一些少数民族来说,找到HLA同型骨髓的概率仅为40%至60%。每年,诊所都会登记约2800名新诊断为急性白血病的儿童,其中30%至60%需要骨髓移植。然而,只有三分之一的此类患者能够找到免疫相容的捐献者。在接受相关骨髓的患者中,严重移植物抗宿主病的发生率仍然很高,而在接受无关移植的患者中,60%-90% 的患者会出现这种并发症。

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