再生障碍性贫血的发病机制

根据基于多种培养、电子显微镜、组织学、生物化学和酶学研究方法的现代概念，再生障碍性贫血的发病机制主要有三种：对多能干细胞 (PSC) 的直接损害、干细胞微环境的变化以及其功能受到抑制或破坏；以及免疫病理学状况。

按照现代概念，在细胞和动力学层面上，全血细胞减少症的病因是PSC数量以及更成熟的红细胞、髓细胞和血小板生成的定向前体细胞的显著减少。残留干细胞的质量缺陷也起着一定的作用，表现为它们无法产生足够数量的成熟后代。PSC缺陷是一种原发性疾病，在各种病因的影响下会自行显现或加重。PSC缺陷是再生障碍性贫血发病机制中的主要因素，其首要地位是基于在患者体内检测到骨髓细胞集落形成能力的急剧下降，这种下降甚至在临床和血液学缓解期间仍会持续存在，并且检测到形态学缺陷的造血细胞，这表明PSC的功能低下。已证实，当PSC水平较正常值下降超过10%时，分化和增殖过程就会失衡，以分化为主，这很可能解释了骨髓集落形成能力的下降。以下事实证实了PSC缺陷在再生障碍性贫血中的重要性：

• 在服用氯霉素（左旋霉素）的背景下，可能会发生再生障碍性贫血，氯霉素不可逆地抑制氨基酸融入骨髓前体细胞的线粒体蛋白质和RNA合成，从而导致其增殖和分化中断;
• 辐射暴露会导致部分 PSC 死亡，并且受辐射个体的干细胞系统发生的改变可能是再生障碍性贫血的原因；
• 异基因骨髓移植治疗再生障碍性贫血的有效性已得到证实；
• 再生障碍性贫血与克隆性疾病之间的联系已被证实——再生障碍性贫血可能转化为阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病。

目前认为，造血祖细胞库的减少是由程序性细胞死亡（凋亡）机制介导的。造血发育不全症的发生原因可能是干细胞凋亡增加。干细胞凋亡易感性增加可能是先天性的（先天性发育不全症可能存在这种机制），也可能是由免疫反应激活的参与者（特发性发育不全、输注供体淋巴细胞后的发育不全）或骨髓毒性作用（γ 射线）引起的凋亡基因过度表达所致。已确定，不同 AA 变体的祖细胞库减少速度和凋亡的具体效应机制有所不同。

再生障碍性贫血发病机制的一个重要方面是造血微环境的病理。造血微环境细胞可能存在原发性缺陷，这表现为骨髓成纤维细胞集落形成功能下降以及骨髓基质微环境细胞超微结构和超微细胞化学指标的变化。因此，在再生障碍性贫血患者中，除了完全脂肪变性外，所有基质细胞（无论其位于骨髓实质的何处）都存在共同的变化。此外，还发现细胞质中线粒体、核糖体和多聚核糖体的含量增加。骨髓基质功能可能存在缺陷，导致基质细胞分泌造血生长因子的能力下降。病毒在改变造血微环境方面起着重要作用。已知有一类病毒能够影响骨髓细胞，包括丙型肝炎病毒、登革热病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、细小病毒B19和人类免疫缺陷病毒。病毒既可以直接影响造血细胞，也可以通过改变造血微环境来影响造血细胞，电子显微镜下观察到几乎所有基质细胞的细胞核中都存在多个病理性内含物，这证明了这一点。持续存在的病毒颗粒能够影响细胞的遗传结构，从而干扰遗传信息向其他细胞传递的充分性，并破坏可遗传的细胞间相互作用。

再生障碍性贫血发展的免疫机制至关重要。已描述了多种可能影响造血组织的免疫现象：T淋巴细胞活性增强（主要为CD 8表型），伴随白细胞介素-2生成增加和白细胞介素-1抑制，自然杀伤活性降低，单核细胞向巨噬细胞成熟受损，干扰素生成增加，以及可能存在抑制集落形成细胞活性的抗体。据报道，DR 2组织相容性抗原表达增加，肿瘤坏死因子（一种潜在的造血抑制剂）水平升高。这些免疫学变化导致造血功能受抑制，并促使造血发育不全的发生。

因此，再生障碍性贫血的发展是基于多因素病理机制的。

由于损伤作用，再生障碍性贫血患者的骨髓会发生一系列显著变化。增殖的造血细胞数量不可避免地会减少，这会导致骨髓细胞数量（成核）不同程度地减少，以及骨髓被脂肪组织（脂肪浸润）取代，淋巴细胞和基质细胞的数量增加。在严重的情况下，造血组织几乎完全消失。已知再生障碍性贫血患者的红细胞寿命会缩短，这通常是由于某些红细胞酶活性降低所致，而在病情加重时，胎儿血红蛋白水平会升高。此外，已证实会发生红细胞的髓内破坏。

白细胞增多症的病理表现为粒细胞数量减少及其功能受损，淋巴池结构改变，淋巴细胞动力学紊乱。体液免疫指标（免疫球蛋白G和A浓度）和非特异性防御因子（β-赖氨酸、溶菌酶）降低。血小板生成障碍表现为血小板减少、骨髓巨核细胞数量急剧减少以及各种形态学改变。血小板寿命中度缩短。

在遗传性再生障碍性贫血的发病机制中，基因缺陷以及胚胎早期发育阶段的不利影响至关重要。目前已证实，遗传性再生障碍性贫血的发生与原发性硬化性细胞凋亡的先天性倾向增强有关。范可尼贫血可能以常染色体隐性遗传；约10-20%的患者来自近亲结婚。对范可尼贫血患儿进行的细胞遗传学研究表明，染色体结构存在明显变化，表现为各种染色体畸变（染色单体断裂、缺口、重排、互换、核内重复），这些变化是由1号和7号染色体的变化（完全或部分缺失或转化）引起的。此前，人们认为范康尼贫血的发病机制是基于DNA修复缺陷，因为许多被称为断裂剂的药物被用于诊断范康尼贫血，暗示了上述机制。这些药物（丝裂霉素C、二环氧丁烷、氮芥）通过引起链间交联、链内交联和断裂来损伤DNA。目前，另一种假设是，范康尼贫血细胞对丝裂霉素C的敏感性增加是由于氧自由基造成的损伤，而不是DNA交联异常。氧自由基包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基。它们是诱变剂，尤其是羟基离子，可导致染色体异常和DNA断裂。存在各种解毒机制来清除氧自由基并保护细胞免受损伤。这些机制包括酶系统超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶。向范康尼贫血患者的淋巴细胞中添加超氧化物歧化酶 (SOD) 或过氧化氢酶可减少染色体损伤。使用重组超氧化物歧化酶 (SOD) 的临床研究表明，在某些情况下，使用重组超氧化物歧化酶可以减少染色体断裂的数量。所获得的数据为重新思考氧自由基在范康尼贫血患者细胞对丝裂霉素 C 敏感性增加中的作用以及研究细胞凋亡在此情况下的作用提供了基础。丝裂霉素 C 以失活状态和氧化物形式存在。细胞内的许多酶可以催化丝裂霉素 C 分子失去一个电子，使其变得高度活跃。在低氧浓度下（例如缺氧细胞系的细胞中），丝裂霉素 C 会与 DNA 发生反应并导致交联形成。然而，在高氧浓度下（例如正常细胞培养的典型高氧浓度），丝裂霉素 C 会被氧气过度氧化形成氧自由基，其交联 DNA 的能力显著降低。使用特殊研究系统进行的细胞凋亡研究表明，在低氧浓度（5%）下，正常细胞和范康尼贫血患者细胞的凋亡严重程度没有差异。然而，在高氧浓度（20%）下，在丝裂霉素C的影响下促进自由基的形成，范康尼贫血患者的细胞凋亡与正常细胞相比更加明显且在质量上有所不同。

在布莱克凡-戴蒙德贫血症中，已确定该疾病与微环境支持红细胞生成能力的丧失或针对红系前体的免疫反应无关（支持这一假设的研究表明存在输血依赖性同种免疫）。布莱克凡-戴蒙德贫血症最可能的发病假设是早期造血阶段（最早的红系前体细胞或多能干细胞）的信号转导机制或转录因子存在细胞内缺陷。此类变化可导致红系细胞对凋亡的敏感性增加：在体外培养且无促红细胞生成素的情况下，此类细胞比对照组个体的正常细胞更快地进入程序性细胞死亡。

布莱克凡-戴蒙德贫血的遗传学：超过75%的病例为散发性，25%的患者携带位于19ql3染色体上编码核糖体蛋白S19的基因突变。该突变导致布莱克凡-戴蒙德贫血的发生。基因突变在散发性和家族性贫血病例中均有发现，家族性贫血是指在一个家族中同时有多位患者。家族性贫血病例包括：患者和父母一方有明显的显性贫血遗传，或兄弟姐妹相继出生时出现异常；不排除常染色体隐性遗传和X连锁遗传的可能性。大多数布莱克凡-戴蒙德贫血患者存在随机异常，例如1号和16号染色体异常。

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