再生障礙性貧血的發病機制

根據現代觀念基於大量培養，電子顯微鏡，組織學，對於研究的生物化學，酶學方法，再生障礙性貧血的發病機理有三種主要機制的值：直接損害的多能幹細胞（PSC），在幹細胞的微環境的變化，並因此抑制或干擾其功能; 免疫病理狀態。

據現代觀念，在細胞和運動水平pantsntopenii原因是PUK碼的數量和更成熟的赤承諾的前體，髓系和trombotsitopoeza一個顯著減少。通過剩餘的幹細胞的質量缺陷發揮了作用，表達了他們不能產生足量的成熟的後代。CPM缺陷是伯病症，其表現或通過暴露於各種病因增強。CPM缺陷的優先級，如再生障礙性貧血的發病機理的主要因素，是基於所述識別的患者的骨髓細胞集落形成細胞的能力急劇下降臨床緩解期間持續甚至和檢測形態缺陷的造血細胞，指示CPM功能不足的。據發現，減小電平PSK的正常10％以上發生不平衡的分化和增殖過程與分化的患病率比可能解釋在骨髓細胞集落形成能力的減少。再生障礙性貧血的UCS缺陷的首要地位由以下事實證實：

• 再生障礙性貧血可能在接收氯黴素（levomitsetnna）患者不可逆地抑制氨基酸摻入蛋白質，和線粒體RNA的合成在骨髓中，這導致它們的增殖和分化的破壞的祖細胞發展;
• 輻射暴露導致部分CPM的死亡，並且照射變化的主干係統的變化可能是再生障礙性貧血的原因;
• 同種異體骨髓移植在再生障礙性貧血中的有效性;
• 證實了再生障礙性貧血與克隆性疾病的關係 - 有可能將再生障礙性貧血轉變為陣發性夜間血紅蛋白尿，骨髓增生異常綜合徵，急性成髓細胞性白血病。

它現在認為造血祖細胞的池的減少是通過程序性細胞死亡（細胞凋亡）的機制介導的。原因造血細胞再生障礙性貧血的發展可能是幹細胞的凋亡增加。易感性增加細胞凋亡的幹細胞可以是由活化的免疫應答的參加者的過表達或凋亡基因誘導先天性（先天性發育不全這樣假定的機制）（特發性再生障礙性貧血，供體淋巴細胞輸注後發育不全）或骨髓毒性作用（γ射線）。據發現，還原的特定祖池和細胞凋亡效應物機制的速率對於不同的實施例而不同，AA

再生障礙性貧血的發病機制的一個重要方面是造血微環境的病理學。造血微細胞的可能的主缺陷，如由骨髓成纖維細胞和超微結構的變化和微環境的骨髓基質細胞的ultratsitohimicheskih指標的集落形成的功能的降低。因此，在患有再生障礙性貧血的患者中，伴隨著總脂肪變性，注意到所有基質細胞常見的變化，而不管它們位於骨髓實質中。另外，觀察到細胞的細胞質中線粒體，核醣體和多核醣體的含量增加。骨髓基質的功能缺陷是可能的，這導致基質細胞分離造血生長因子的能力下降。在改變造血微環境中的重要作用被分配給病毒。據了解，有一組可影響骨髓的病毒-它是丙型肝炎病毒，登革熱病毒，EB病毒，巨細胞病毒，細小病毒B19，人免疫缺陷病毒。病毒可以影響造血細胞，直接或通過在造血微環境的變化，由檢測通過電子顯微鏡的多個病理包含在幾乎所有的基質細胞的細胞核的證明。持續的病毒顆粒能夠影響細胞的遺傳裝置，從而扭曲遺傳信息向其他細胞轉移的適當性並破壞可以遺傳的細胞間相互作用。

再生障礙性貧血的發展顯著免疫機制。描述了目標可以是造血組織各種免疫現象：與白細胞介素-2的產量增加和白細胞介素-1的抑制，自然殺傷細胞的抑鬱症的活性，單核細胞成熟受損成巨噬細胞，增加T淋巴細胞（主要表型CD 8）的增加的活性uinterferona產品的可能，抑制集落形成細胞的活性的抗體的存在。報告了增強組織相容性抗原的表達DR 2和腫瘤壞死因子水平的增加，這是造血的強效抑製劑。這些免疫變化導致造血功能抑制，促進造血再生障礙性貧血的發展。

因此，多因素病理機制是發生再生障礙性貧血的基礎。

由於損傷作用的結果，再生障礙性貧血患者的骨髓經歷了許多顯著的變化。不可避免的減少載增殖的造血細胞，這導致在不同程度細胞結構（核心）骨髓，以及骨髓組織替代脂肪（脂肪浸潤）的顯著減少，增加的淋巴樣細胞和基質細胞的數目。在嚴重的情況下，造血組織幾乎完全消失。已知紅細胞再生障礙性貧血的壽命縮短，這通常是通過單獨的酶紅細胞的活性降低引起的，在急性疾病的週期相同的時間標記在胎兒血紅蛋白的水平的增加。另外，已經確定發生紅細胞的腦內破壞。

白細胞生成的病理表現為粒細胞數量減少和功能受損，淋巴細胞結構改變，淋巴細胞動力學違反。體液免疫（免疫球蛋白G和A的濃度）和非特異性保護因子（β-賴氨酸，溶菌酶）的值降低。血小板減少症的侵犯表現為血小板減少症，骨髓中巨核細胞數量的急劇減少，以及各種形態變化。血小板的壽命適度縮短。

在繼承了再生障礙性貧血的發病機制十分重視遺傳缺陷非常重要，在胚胎發育的早期階段副作用的影響。現在確定的是繼承了再生障礙性貧血的增加先天傾向凋亡相關CPM的發生。也許繼承Fanconi貧血症常染色體隱性方式; 患者約10-20％是天生的密切相關的婚姻。在與範可尼貧血兒童細胞遺傳學的研究已經揭示在染色體結構中的各種染色體畸變（染色體斷裂，缺口，變更，交流，核內複製）的不同的變化，由於在染色體1和7（完全或部分缺失，或轉換）的變化。以前，人們認為，範可尼貧血的發病機制是在DNA修復中的缺陷，因為許多藥物，稱為誘裂用於範可尼貧血的診斷，指向上述機制。這些試劑（絲裂黴素C，二環氧丁烷，氮芥）損傷DNA，導致其內鏈及其間隙之間鏈交聯。此刻可以被認為是另一種假設提出，細胞對患者的更高的靈敏度與用所引起的DNA鏈的交聯的氧自由基，而不是干擾損傷相關範可尼貧血絲裂黴素C。氧自由基包括超氧陰離子，過氧化氫和羥基自由基。它們是誘變和羥基離子，特別地，可能會導致染色體異常和DNA斷裂。有用於除去氧自由基並保護細胞免受損害不同解毒機制。這些包括超氧化物歧化酶酶系統（SOD）和過氧化氫。SOD或過氧化氫酶的添加對患者範科尼貧血淋巴細胞減少到染色體損傷。利用重組SOD臨床研究表明，當其目的在某些情況下，減少了故障的次數。獲得的數據充當了氧自由基對細胞的患者Fanconi貧血症絲裂黴素C敏感性增加存在的角色進行審查的基礎上，探討在特定情況下的細胞凋亡的作用。絲裂黴素C存在於失活狀態和在氧化物的形式。在小區中的多個酶可以催化每分子絲裂黴素C一個電子，它是高活性的損失。在存在於gipoksirovannyh細胞系，絲裂黴素C的細胞中，並與DNA反應的氧的低濃度導致交聯的形成。然而，在高氧濃度這是典型的通常的細胞培養，絲裂黴素C pereokislyaetsya氧以形成氧自由基及其與DNA形成交聯的能力顯著降低。研究經由專門的研究系統進行細胞凋亡的結果表明在正常細胞和患者的範可尼貧血缺失細胞凋亡的表達低（5％）的氧濃度的差別。然而，當一個高氧濃度（20％），絲裂黴素C的細胞凋亡的影響下促進的自由基的形成中的患者的細胞與範可尼貧血是更加明顯，並且比在正常細胞中質的不同。

當黑色風扇貧血鑽石發現所述疾病不與保持紅細胞生成的微環境的能力喪失相關，也不與針對紅細胞祖先的免疫系統（研究支持這一假設已顯示輸血依賴性異源免疫）的反應。貧血黑鑽石風扇的最可能的假設 - 信號轉導或轉錄胞內缺陷早期造血（最早的紅細胞祖細胞和多能幹細胞）中因子的機制。這種變化可能導致增強靈敏度的凋亡紅細胞：當在體外培養，而不促紅細胞生成素，這種電解槽能在程序性細胞死亡比來自對照組的正常細胞更快。

遺傳學黑色風扇貧血鑽石：病例的75％以上 - 零星的，25％的患者發現位於染色體19ql3的基因突變，編碼核糖體蛋白S19。這種突變的後果是Blackfang-Diamond貧血的發生。該基因的突變發現於散發性和家族性貧血病例，當時在一個家族中觀察到幾名患有該貧血的患者。家庭病例包括先證者和其中一位父母的顯性遺傳貧血症，或者在彼此出生的兄弟姐妹中出現異常; 不排除常染色體隱性和X染色體連鎖遺傳的可能性。在大多數Blackfang-Diamond貧血患者中發現隨機異常，例如1號和16號染色體異常。

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