因子XIII：纤维蛋白稳定因子

因子XIII是一种晚期凝血酶，在纤维蛋白形成后由凝血酶和钙激活。它的主要功能并非启动血栓形成，而是使已形成的纤维蛋白支架更加坚固、致密，并抵抗过早分解。因此，因子XIII缺乏症通常不会立即表现为出血，而是延迟性出血：血栓最初会形成，但随后会变得脆弱并最终分解。

因子XIII以复合物的形式在血浆中循环，该复合物由两个催化亚基和两个转运亚基组成。激活后，催化部分开始使纤维蛋白丝“交联”，同时将抗纤溶蛋白（主要是α2-抗纤溶酶）结合到纤维蛋白上。这不仅增强了血凝块的机械强度，也使其更不易被纤溶酶降解。

这具有非常重要的临床意义。因子XIII缺乏时，最初的止血效果可能看起来不错，但几个小时甚至1-2天后，伤口会再次出血，缝线渗漏，血肿增大，愈合不良。这种延迟出血现象被认为是因子XIII缺乏症最典型的体征之一。

因子 XIII 不仅对止血很重要，它还参与组织修复、细胞外基质稳定、伤口愈合和维持妊娠。因此，严重缺乏因子 XIII 不仅会导致出血，还会导致损伤和手术后愈合不良、缝合失败和反复流产。[4]

从实际角度来看，因子 XIII 是最“隐蔽”的凝血因子之一。与会延长凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间的因子缺乏症不同，因子 XIII 缺乏症通常不会改变标准的凝血功能。这就解释了为什么通常在反复出血、手术、新生儿严重失血或颅内出血后才进行诊断。[5]

下表总结了因子 XIII 的作用逻辑。

表1. 因子XIII的功能及其缺乏时的影响

正常功能	出现短缺时会发生什么？	临床研究
纤维蛋白纤维的交联	血栓仍然松散且不稳定。	延迟性再出血
抗纤溶蛋白与纤维蛋白的结合	纤维蛋白溶解作用更容易破坏血栓。	伤口在数小时或一天后开始出血。
加强止血栓	血凝块的机械强度降低	深部血肿、外伤和手术后出血
参与组织修复	伤口基质的稳定性遭到破坏	愈合不良，缝合失败
维持胎盘附着和妊娠	子宫胎盘界面稳定性遭到破坏	反复早期妊娠流产

何时应考虑因子XIII缺乏症

当患者出现出血症状，且常规凝血功能检查结果不理想时，应首先考虑因子 XIII 缺乏症。手术、牙科手术、外伤、剖宫产或分娩后反复出现延迟性出血尤其值得怀疑，尤其是在凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和血小板计数均正常的情况下。[7]

先天性脐带血功能不全的特征包括新生儿脐带残端出血、深部软组织血肿、颅内出血、关节积血、伤口愈合不良以及轻微外伤后出血。据美国国家止血疾病基金会统计，约80%的患者会出现脐带残端出血，约30%的患者会出现自发性颅内出血，而自发性颅内出血仍然是导致死亡的主要原因之一。[8]

在女性中，反复早期流产是一个重要的线索。关于罕见凝血病的资料长期以来一直强调，在凝血因子缺乏症中，因子 XIII 缺乏症是复发性流产的经典原因，因为因子 XIII 不仅参与止血，还参与稳定胎盘附着。[9]

获得性缺乏症最常发生于成人和老年患者。在重大手术、创伤、脓毒症、大量失血、严重肝功能衰竭、肿瘤血液病和自身免疫性疾病后出现新的、既往无特征的出血时，应怀疑存在获得性缺乏症。在2025年的一项实验室确诊的活性降低病例回顾中，获得性缺乏症占主导地位。[10]

尤其令人担忧的是以下三种特征的组合：凝血功能正常、深部或延迟性出血以及组织愈合不良。如果存在这种组合，应将因子 XIII 纳入早期诊断流程，而不应将其视为“以后再考虑”的特殊假设。诊断延迟仍然是该病理的主要问题之一。[11]

关键临床线索见下表。[12]

表2. 因子XIII缺乏症特别可能发生的时期

临床情况	为什么这很重要？
脐带残余处出血	先天性严重缺陷最典型的早期征兆之一。
手术或受伤后延迟出血	形成血凝块，但随后会分解。
凝血功能检查结果正常，但出血严重	典型的实验室“掩蔽”表现为因子XIII缺乏症
深部血肿和颅内出血	严重形式的特征
伤口愈合不良，缝合失败	与因子XIII在组织修复中的作用相关
反复早期妊娠流产	先天性缺陷女性的经典线索
老年患者突发严重出血	必须排除后天性缺陷和自身抗体。

为什么常规凝血功能检查结果通常正常，以及实际需要进行哪些检查？

标准的凝血试验评估纤维蛋白的形成，但不能评估已形成血凝块的后续强化情况。因此，在因子 XIII 缺乏症中，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间通常保持正常。这是如果医生仅限于进行标准检查，就可能漏诊因子 XIII 缺乏症的一个关键原因。[13]

定量测定因子 XIII 活性被认为是现代诊断的第一步。功能性定量检测目前被认为是疑似先天性和获得性因子 XIII 缺乏症的首选起点。根据实验室参考资料，此类检测能够定量测量低至正常值 5% 左右的活性，使其比以往的定性方法更有用。[14]

如果活性降低，下一步是对亚基进行抗原检测。这有助于确定是否存在蛋白质定量不足、分子定性缺陷，还是催化亚基或转运亚基的主要缺陷。在现代文献中，这种方法被认为是表型分析和区分缺陷各种变体的重要组成部分。

经典的尿素或一氯乙酸凝块溶解度试验目前价值有限。它主要只能检测出非常严重的缺乏症，通常当活性低于约 1% 时。阴性结果可能导致轻度或中度缺乏症未被发现。此外，一项横断面研究发现，定性溶解度试验仅能检测出活性极低的样本中一小部分的缺乏症，而定量试验的表现更好。[16]

如果怀疑存在获得性免疫缺陷，仅凭低活性是不够的。应考虑是否存在抑制因子，并且如果可能，应采用混合试验、抑制因子试验和其他免疫学方法。这对于没有儿童期出血史的老年新发严重出血患者尤为重要。[17]

现代实验室诊断方案如下表所示。[18]

表 3. 如果怀疑存在因子 XIII 缺乏症，需要进行哪些检查？

学习	它显示了什么？	主要优势	主要限制
因子XIII的定量活性	功能活动	现代主要起跑测试	检测结果偏低并不总是能立即区分出缺乏症和抑制剂。
亚单位A抗原	催化部分的量	有助于明确缺陷类型	不能取代功能测试
B亚单位抗原	运输部件数量	在极少数缺乏症病例中有效	并非所有地区都有售
血凝块溶解度试验	非常粗略的定性筛选	可能揭示出极其严重的缺陷	轻度和中度视力障碍
混合样品和抑制剂搜索	怀疑存在自身抗体	获得性免疫变异体所需	并非所有实验室都能进行专门的检测。
基因研究	确认先天形式	对家庭咨询很有用	不能替代临床和实验室评估。

先天性缺陷和后天性缺陷：有什么区别？

先天性因子XIII缺乏症是一种非常罕见的疾病，通常以常染色体隐性方式遗传。目前的综述估计其全球患病率约为两百万分之一，而其他实验室和临床资料也给出了类似的范围，即每100万至300万新生儿中就有1例，或每300万至500万新生儿中就有1例。催化亚基缺陷最为常见，而转运亚基损伤则明显较少见。[19]

最常出现严重先天性出血的病例是新生儿脐带残端出血、深部血肿、颅内出血和反复流产。这些患者的出血症状可能在出生后最初几天就出现，但如果早期症状未被识别，诊断有时会被延误。[20]

获得性因子XIII缺乏症比先天性因子XIII缺乏症更常见。它可以是非免疫性的，当因子XIII活性因消耗、稀释或合成减少而降低时；也可以是免疫性的，当产生针对因子XIII的自身抗体时。在临床实践中，非免疫性因子XIII缺乏症常见于重大手术、创伤、脓毒症、严重炎症、肝功能衰竭以及危重症患者。[21]

获得性免疫缺陷症尤其危险，因为它可能导致无儿童期病史的患者出现突发性、严重的自发性出血。抑制剂的综述强调，在这种情况下，仅靠替代疗法不足以控制出血：还必须抑制潜在的自身免疫过程。据报道，大约一半的获得性自身免疫缺陷症病例可能是特发性的，而其余病例则与伴随疾病或诱因有关。[22]

对于医生而言，先天性和获得性两种形式的区分具有实际意义。如果家族史中有儿童出血、脐带出血和反复流产，则先天性形式的可能性更大。如果成人或老年人因手术、炎症、自身免疫性疾病或肿瘤首次出现严重出血，则应首先考虑获得性缺陷，并寻找抑制因子。[23]

主要区别见下表。[24]

表4. 先天性和获得性因子XIII缺乏症

符号	先天性缺陷	后天性缺陷
典型的开端	新生儿期、儿童期、青春期	成年或老年
主要原因	XIII因子亚基的遗传缺陷	消耗、稀释、合成减少、自身抗体
家史	通常可能	通常缺席
脐出血	非常典型	通常没有
反复早期妊娠流产	严重先天性畸形的特征	有可能，但作为首秀并不常见。
常规凝血图	通常正常	这也有可能是正常的。
最重要的额外步骤	活性、抗原、有时甚至是基因检测的确认	找出原因并消除抑制因素

目前如何治疗凝血因子XIII缺乏症？

治疗先天性因子缺乏症的主要原则是预防而非等待下一次危险的出血事件发生。由于因子XIII的半衰期较长，因此可以进行常规预防，且两次给药间隔相对较长。现代综述和专门的替代疗法方案均强调，定期预防可显著降低自发性出血和颅内出血的风险。[25]

因子 XIII 浓缩物用于常规预防。血浆浓缩物仍然是许多患者的标准选择，而重组 A 亚单位制剂适用于催化亚单位缺乏的患者，但不适用于转运亚单位缺乏的患者。这是一个重要的区别，因为药物的选择取决于疾病的分子变异。[26]

重组预防的数据表明其疗效显著。在临床项目中，每月以每公斤体重 35 国际单位的剂量给予重组因子 XIII，可使活性在整个给药间隔期间保持在较低目标水平以上；在一项儿科研究中，预防有效且耐受性良好。[27]

对于出血、术前或高创伤应激的情况，剂量不仅取决于体重，还取决于具体情况的风险。现代关于急诊治疗和围手术期管理的综述指出，指南推荐剂量为每公斤体重20-40国际单位，并随后监测活动度，必要时重复给药。对于小型手术，许多中心力求将活动度维持在20-30%以上；而对于大型手术，阈值通常设定得更高，并根据个体情况进行调整。[28]

如果特定浓缩制剂不可用，冷沉淀或新鲜冰冻血浆可作为临时替代。然而，后一种选择更为可取，因为这些成分中的因子 XIII 含量不稳定，体积较大，且剂量反应更难预测。因此，浓缩制剂被认为是首选方案，而血浆和冷沉淀则是在特定制剂可用之前的必要替代品。[29]

下表列出了各种治疗方法的比较。[30]

表5. 因子XIII缺乏症的治疗

方法	何时使用	优点	限制
因子 XIII 血浆浓缩物	预防、出血、手术	可预测的修正，标准选择	需要获得药物并进行监测。
重组因子 XIII 亚基 A	预防和管理A亚基缺乏症患者	便于长期预防，不依赖于血浆	不适用于B亚单位缺乏症
冷沉淀物	如果浓缩液不可用	它可以暂时补充不足之处。	不可预测的内容，输血风险
新鲜冷冻血浆	浓缩液缺货时的临时过渡方案	许多医院都更容易获得	体积大，校正精度较低
抗纤溶药物	出血和手术补充剂	增强止血效果	不替代因子 XIII 的替代疗法
免疫抑制	获得性免疫缺陷	需要消除抑制剂	需要控制和时间来应对。

特殊情况：怀孕、儿童、手术和自身抗体

患有严重先天性凝血因子XIII缺乏症的妊娠属于高危情况。如果不进行预防，早期流产的风险很高，分娩期间和产后早期出血的风险也会增加。近期综述强调，此类妊娠的管理应由血液科医生、产科医生、麻醉科医生和输血科提前制定计划。[31]

孕期精确的目标活动水平主要基于观察性数据和专家意见，而非大型随机试验。近期文献中经常提及一种实用方法，即在孕早期和孕中期保持最低活动水平约10-20%，在孕晚期、分娩期间和产后早期保持约30%。这些数字不能被视为普遍适用的、僵化的标准，但它们反映了专科中心的实际临床实践。[32]

儿童的问题在于，严重的先天性形式可能出现得很早且很危险，而且幼儿的半衰期和药代动力学可能与成人不同。因此，在进行预防性用药时，不仅要遵循推荐的给药间隔，还要定期监测下次给药前的最低活性，尤其是在儿童生长发育期间。[33]

在外科手术和侵入性操作中，关键因素并非诊断本身，而是术前和术后高风险时期记录的凝血因子XIII活性。凝血因子XIII缺乏症在术后表现得尤为隐匿：最初几个小时可能一切正常，但随后会出现延迟性出血、血肿扩散或缝合线破裂。因此，无论是先天性凝血因子XIII缺乏症，还是在重大手术后怀疑出现获得性凝血因子XIII活性降低，都必须监测其活性。[34]

对于获得性免疫缺陷，单纯的替代疗法往往不足以治愈。现代综述和病例报告强调，治疗必须同时包括止血和清除自身抗体。在实践中，糖皮质激素常用于此目的；如果出现耐药情况，则需使用额外的免疫抑制方案。监测因子XIII活性和抑制剂滴度有助于评估治疗反应和复发风险。[35]

下表总结了特殊情况下的实用指南。[36]

表6. 因子XIII缺乏症的特殊情况

情况	尤其重要的是
怀孕	跨学科管理和替代预防
分娩和产后时期	提前监测活动并做好额外管理的准备
来自高危家庭的新生儿	先天性缺陷早期筛查
计划手术	干预前后活动检查
严重创伤或败血症	不要错过活动量逐渐减少的情况。
老年患者出现新的严重出血	排除自身抗体和获得性免疫缺陷

结论

因子 XIII 并非“又一项罕见的凝血检查”，而是止血过程中的一个特定成分，决定着血凝块的最终强度。因此，尽管实验室检查结果看似正常，但该因子缺乏症常常被掩盖为“不明原因出血”。正是这种组合才应该引起重视。[37]

现代诊断方法以定量测定活性为基础，而非传统的凝块溶解度试验。当活性降低时，需要进一步检查：评估抗原，考虑先天性和获得性形式，并在临床适用的情况下寻找抑制剂。这种循序渐进的方法有助于避免漏诊和严重的误诊。[38]

先天性缺乏症需要采取预防性措施，因为预防是避免最危险并发症（包括颅内出血和妊娠丢失）的关键。后天性缺乏症不仅需要补充凝血因子，还需要积极寻找病因，主要包括手术、危重疾病、肝病、自身免疫性疾病或肿瘤。[39]

主要的实际结论很简单。如果患者出现延迟出血、伤口愈合不良、深部血肿或复发性流产，且常规凝血功能检查结果正常，则应专门检测因子 XIII。此时，因子 XIII 检测对临床治疗的影响远胜于数十项重复的“常规”检查。[40]

常问问题

严重的因子 XIII 缺乏症可能伴有正常的凝血功能检查结果吗？
是的。这是该病理的关键特征之一。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间可能保持正常，因为它们评估的是纤维蛋白的形成，而不是因子 XIII 对血凝块的后期强化作用。[41]

疑似因子 XIII 缺乏症的首要检测方法是什么？
首选的第一步是定量测定因子 XIII 活性。如果活性降低，则评估亚单位抗原，必要时寻找抑制剂或进行基因检测。[42]

如今是否还需要进行凝块溶解度试验？
只有在怀疑存在极其严重的缺乏症时，才能将其作为粗略筛查，但对于轻度至中度缺乏症，其敏感性不高。该试验的阴性结果并不能排除缺乏症，因此目前的临床实践主要依赖于定量活性试验。[43]

儿童先天性凝血因子XIII缺乏症有哪些危险？
最大的风险是脐带出血、深部血肿和颅内出血。根据美国国家止血疾病基金会的数据，约80%的患者会出现脐带出血，约30%的患者会出现颅内出血。[44]

因子XIII缺乏症是否与复发性流产有关？
是的。这是严重先天性因子XIII缺乏症的典型关联之一。其原因不仅与出血有关，还与因子XIII在稳定胎盘附着和细胞外基质中的作用有关。[45]

哪种药物最适合长期预防？
通常首选因子 XIII 浓缩物。血浆浓缩物供应充足，而重组亚单位 A 制剂适用于亚单位 A 缺乏症患者。当特定浓缩物不可用时，血浆和冷沉淀物可作为备选方案。[46]

如果老年患者首次出现免疫功能低下，应该怎么办？
在这种情况下，不仅要考虑手术、脓毒症或肝功能衰竭后非免疫性活动能力下降，还要考虑自身抗体引起的获得性免疫功能低下。其特征是出现新的严重出血，且无儿童期出血史，治疗通常需要替代疗法和免疫抑制疗法相结合。[47]

先天性凝血因子 XIII 缺乏症患者能否成功妊娠至足月？
答案是肯定的，但通常需要预先制定的多学科管理和替代预防方案。近期的综述和临床报告表明，只要维持足够的凝血因子 XIII 活性，就能成功妊娠和分娩，但治疗策略应在专科中心进行个体化制定。[48]