依維莫司
最近審查：23.04.2024
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適應症 依維莫司
它用於防止在使用環孢菌素微乳液以及GCS進行基本免疫抑制治療的中度和低免疫風險人群中移植的心臟或腎臟可能被排斥。
藥效學
在分子水平上，依維莫司與細胞質蛋白（FKBP-12）形成一束。在依維莫司的幫助下，激酶-p70 S6的磷酸化過程減緩，這是由生長因子刺激的。由於此過程受FRAP元素（稱為m-TOR）的控制，因此該信息可以假設一組依維莫司-FKVR-12與FRAP元素合成。
FRAP成分是控制細胞生長，增殖和代謝的主要調節蛋白; FRAP的工作障礙可以通過停止由依維莫司活性引起的細胞週期活動來解釋。由此可見，依維莫司具有與環孢菌素不同的影響原理。在同種異體移植的臨床前模型的測試期間，與單獨使用這些元素中的每一種相比，發現依維莫司與環孢菌素組合的更顯著的有效性。
依維莫司的活性不僅限於暴露於T細胞。該物質減緩了生長因子刺激的細胞增殖 - 包括造血因子和非造血因子（例如，平滑肌細胞）。位於血管內的平滑肌細胞的增殖，由生長因子刺激，並由內皮細胞的損傷引發並導致新內膜的形成，是發展為具有慢性形式的排斥的發病機理中的關鍵因素。
實驗測試顯示，在進行主動脈同種異體移植的大鼠中，新內膜形成減慢。
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藥代動力學
吸收。
在口服使用中，1-2小時後記錄Cmax水平。在人類中，移植後，依維莫司的血液值與0.25-15mg劑量範圍內的劑量成比例。考慮到AUC水平，與通常相比，可分散性片劑的相對生物利用度為90％。
該物質的Cmax和AUC值分別降低了60％，如果與非常高脂肪的食物一起使用則降低了16％。為了將這些指標的可變性降至最低，建議將Certikan與食物一起使用或不與食物一起使用。
分配流程。
依維莫司的血液和血漿值的比率在17-73％的範圍內，並且通過5-5000ng / ml範圍內的指標確定。
在志願者和具有中等程度肝損傷的人中，用血漿內蛋白合成約74％。在最後階段，腎臟移植後繼續支持手術的人的VSS為342±107 l。
交換流程。
依維莫司是CYP3A4組分與P-糖蛋白的底物。關鍵的交換途徑是單羥基化和O-脫烷基化。主要代謝元素（其中2個）在循環形狀內酯的水解過程中形成。它們沒有明顯的免疫抑製作用。在大多數情況下，依維莫司存在於循環系統內。
排泄。
當在移植後使用單劑量放射性標記的依維莫司時，使用環孢菌素，其大部分放射性（80％）記錄在糞便內，並且只有5％在尿液中排泄。在尿液內或糞便內部未發現未改變的元素。
劑量和管理
該藥物可口服使用 - 不論是經常食用，還是經常不食用。
首先，移植腎臟或心臟的人每天應使用0.75毫克的藥物2次。您需要在移植後儘快啟動應用程序。藥物的每日劑量總是分為2種用途。您需要與環孢菌素微乳液同時服用藥物。
考慮到獲得的血漿參數，對治療的個人反應，耐受性以及伴隨藥物治療和臨床表現的變化，可能有必要改變藥物的劑量方案。允許以4-5天的間隔改變給藥方案。
代表黑人種族的人。
在活組織檢查中證實出現急性排斥反應的情況頻率在這組患者中較高（與其他患者相比）。根據目前可獲得的有限信息，Negroids可能需要增加部分Sertikan，以獲得類似於其他以標準成人劑量服用藥物的人所見的效果。目前關於藥物安全性和有效性的信息不允許選擇在黑人中使用依維莫司的具體建議。
用於肝臟活動的問題。
在功能不全的個體中，應密切監測全血中依維莫司的基礎值。
在中度或輕度缺乏期，在使用以下2項指標的組合情況下，藥物劑量應相對於平均劑量減少約一半：膽紅素>34μmol/ L（或> 2 mg / dL）; 白蛋白<35克/升（或<3.5克/分升）; MHO值> 1.3（PV延長> 4秒）。考慮到藥物監測的信息，進行該部分的後續滴定。
嚴重受損的人尚未對依維莫司的影響進行研究。
醫療監測。
需要不斷監測全血中依維莫司的性能。對暴露效力值以及暴露安全性的分析使得有可能確定在C0值> 3 ng / ml的人中，活檢期間診斷出的心臟或腎臟排斥反應的概率明顯低於C0值<3的患者。 x ng / ml 建議依維莫司藥物最高應為8 ng / ml。尚未研究超過12 ng / ml的指標。通過色譜法檢測依維莫司的水平。
當與強效誘導劑或CYP3A4元件的抑製劑組合時，當轉換為不同的治療形式或當環孢菌素的量顯著減少時，監測肝功能不全患者的依維莫司血液值非常重要。
給予可分散片劑時依維莫司的血液指標略低於引入常規片劑的情況。考慮到依維莫司的C0值，建議調整藥物的劑量方案，記錄在從上次調整的時刻起超過4-5天。因為環孢菌素與依維莫司相互作用，後者的水平在環孢菌素顯著降低的情況下會降低（C0 <50ng / ml）。
腎移植後人類與Certican聯合使用的環孢菌素給藥方案。
禁止該藥長期與環孢菌素一起使用。腎移植後個體減少環孢菌素的劑量，使用一定的，導致腎活動的改善。在移植後立即降低一部分環孢菌素是必要的。在這種情況下，從使用藥物開始12小時後（C0觀察），血漿中環孢菌素的推薦殘留值為：
- 在第1個月期間 - 100-200 ng / ml;
- 長達2-3個月 - 75-150納克/毫升;
- 長達4-5個月 - 50-100 ng / ml;
- 高達0.5-1 - 25-50 ng / ml。
在進行環孢菌素部分的減少之前，需要確認sertican平衡血液值（C0）≥3ng/ ml。
當心臟移植後在人體中與Certikan一起施用時環孢菌素的合適劑量部分的圖。
在支持階段，心臟被移植的人需要在移植後1個月內減少環孢菌素的量 - 以改善腎臟的功能。如果注意到腎功能不全的進展，或者計算的肌酸酐Cl值<60ml /分鐘，則需要改變治療方案。
在臨床試驗中獲得的數據使我們能夠確定，在這組患者中使用依維莫司的情況下，根據C0觀察的指示，環孢菌素的目標血漿值應為：
- 移植後第一個月200-300 ng / ml;
- 150-250 ng / ml - 2個月後;
- 100-200 ng / ml - 3-4個月後;
- 75-150 ng / ml - 5-6個月後;
- 50-100 ng / ml - 7-12個月後。
在減少環孢菌素的比例之前，需要確切地發現依維莫司（C0）的平衡血液指數為3ng / ml或更高。
在心臟移植的情況下，關於在移植後1年後C0環孢菌素值為50-100ng / mg的藥物的給藥信息有限。
使用片劑形式的藥物的方案。
片劑全部消耗，無需研磨; 用清水沖洗藥物（1杯）。
通過口服注射器使用，容量為10毫升。
在引入可分散片劑形式的情況下，允許使用口服注射器 - 將藥物置於其中。為了製備在註射器內具有一定體積液體的分散液10ml（這是其全部容量），可以使用最多1.25mg的藥物。
在引入藥丸後，向注射器中加水至5 ml指示劑，然後等待1.5分鐘，輕輕搖動注射器。當形成分散體時，將物質直接從注射器注入口中。之後，沖洗注射器，用5ml普通水打入，並註入口中。然後你需要再喝10-100毫升的純淨水。
通過塑料杯使用。
對於使用可分散的片劑形式，也可以使用塑料杯。用這種方法，將片劑放入杯中，預先倒入25ml普通水。使用該體積的液體，製備分散體的藥物的指示劑不得超過1.5mg。將一杯水和片劑放置約120秒以形成分散體; 在服用之前，您需要搖動杯中的液體以溶解物質。之後，沖洗杯子，倒入另外25毫升的純淨水，然後喝。
與鼻胃管一起使用。
可分散的片劑也可通過鼻胃管給藥。將藥物放入一個小的醫用杯內，倒入10毫升普通水。接下來，等待1.5分鐘，輕輕搖動玻璃杯。之後，將分散體收集在註射器內，並通過鼻胃管注射低速（40秒）。將帶有玻璃的注射器沖洗3次，每次取5ml普通水，然後通過探針注入。接下來，使用10ml液體洗滌探針。使用藥物後，應將鼻胃管夾緊至少半小時。
隨著環孢菌素通過鼻胃探針的引入和微乳液，應該在應用Sertikan之前進行該程序。這些藥物禁止混合。
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在懷孕期間使用 依維莫司
沒有關於Sertikan在孕婦中使用的信息。
在實驗測試期間，注意到存在對生殖（胎兒和胚胎毒性）的毒性作用。沒有信息是否存在對人體的危險。在規定的時間內禁止使用該藥，不包括治療的可能益處比胎兒的負面後果風險更大的情況。
育齡期患者需要在Certican治療的活躍階段使用可靠的避孕措施，並在完成治療後的2個月內使用。
沒有證據表明依維莫司是否可以在人乳中排泄。
在實驗測試中，發現依維莫司或其代謝元素迅速進入大鼠的乳汁中。因此，在治療期間禁止母乳喂養。
禁忌
禁止使用依維莫司或其他藥物成分對西羅莫司強烈不耐受的情況。
在這種情況下使用時需要小心：
- 在嚴重階段肝臟衰竭（因為依維莫司對肝功能障礙患者的有效性和安全性尚未研究，有必要密切監測其血漿指標）;
- 罕見的遺傳性疾病 - 半乳糖血症，嚴重的乳糖不耐症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良;
- 藥物與其他藥物的組合對腎臟的工作有負面影響。
所有患者都需要不斷監測腎臟的工作。如果觀察到血清肌酐水平升高，則有必要解決有關免疫抑制治療方案變化的問題 - 例如，減少環孢菌素的量。
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副作用 依維莫司
副作用包括：
- 傳染性病變：通常是細菌，病毒或真菌發生的感染。有時傷口病變發展;
- 與淋巴和造血功能相關的疾病：白細胞減少症是最常見的1。經常有凝血障礙，此外，貧血1，血小板減少1，TTP或HUS。有時會發生溶血;
- 內分泌失調：有時在男性中觀察到性腺機能減退（LH值增加和睾酮水平降低）;
- 交換功能的問題：主要是高脂血症或膽固醇血症。高甘油三酯血症也很常見;
- 侵犯血管活動：經常注意到靜脈血栓形成，血壓升高或淋巴囊腫3;
- 呼吸器官病變：經常觀察到肺炎。此外，有時會發生間質性肺病變或肺泡肺蛋白病;
- 消化功能症狀：常有嘔吐，腹瀉，腹部疼痛，胰腺炎和噁心;
- 與肝膽活動相關的體徵：有時存在肝炎，黃疸，肝功能障礙和ALT和GGT的AST值增加;
- 皮下組織和表皮的異常：通常注意到痤瘡，血管神經性水腫4和手術瘢痕區域的並發症。有時會出現皮疹;
- 肌肉骨骼結構紊亂：有時會觀察到肌痛;
- 影響泌尿道的病變：經常出現常常影響尿管的感染。有時有腎盂腎炎或腎小管壞死;
- 其他：經常發生疼痛或腫脹。
1 存在劑量依賴效應; 或者這種效應最常見於每天服用3毫克藥物的人。
2 心臟移植患者。
3 在腎移植患者中。
4 主要是將Certikan與ACE抑製劑結合使用的人。
與其他藥物的相互作用
依維莫司的代謝主要有肝內通路; 該過程的一部分也使用CYP3A4同工酶在腸壁內發生。同時，該物質充當攜帶P-糖蛋白的蛋白質的底物。因此，與CYP3A4元件或P-糖蛋白相互作用的藥物可以影響該組分的吸收和進一步消除。禁止將Sertikan與CYP3A4成分的強效誘導劑或抑製劑結合使用。P-糖蛋白抑製劑可以減弱從腸細胞釋放藥物成分的過程，並增加其血清指數。
當使用體外元素時，依維莫司是一種競爭性物質，可以減緩CYP2A4與CYP2D6的活性，這可能會增加藥物的血漿值，這些藥物的排泄在這些酶的幫助下發生。因此，有必要非常小心地將藥物與具有窄藥物指數的組分CYP3A4和CYP2D6的底物組合。所有體內類型相互作用測試均在不與環孢菌素組合的情況下進行。
環孢菌素，減緩CYP3A4或P-糖蛋白。
當與環孢菌素一起使用時，依維莫司的生物利用度水平顯著增加。當測試1次環孢菌素微乳液時，在志願者中，與給藥相比，依維莫司的AUC值增加了168％（從46％增加到365％），同時Cmax值增加了82％（從25％增加到158％）。只有Sertikana。在校正環孢菌素分批模式的情況下，依維莫司劑量值的變化也可能是必要的。
使用後者的微乳液，藥物對移植腎或心臟的人的環孢菌素的藥代動力學特徵的治療價值是最小的。
利福平，它是元素CYP3A4活性的誘導物。
之前多次使用利福平的志願者，以1倍劑量進一步使用Sertikan，表明依維莫司的Cl值幾乎增加了三倍，AUC減少了63％，C max減少了58％。因此，禁止將藥物與利福平合用。
根據對上述藥物的推薦，需要監測使用減慢HMG-CoA還原酶活性的物質的人的橫紋肌溶解症和其他陰性體徵的出現。
其他可能的治療相互作
物質適度延緩CYP3A4活性P糖蛋白，能夠增加血液指標依維莫司（例如，抗真菌劑的 - 氟康唑，大環內酯類抗生素 - 紅黴素，和除BPC - 尼卡地平和維拉帕米，地爾硫卓和的裝置;延遲蛋白酶 - 茚地那韋，奈非那韋和安普那韋）。
誘導CYP3A4活性，能夠增強依維莫司的代謝，降低其血液水平元件（普通金絲桃中，抗驚厥藥（卡馬西平苯巴比妥和苯妥英）和藥物中使用HIV（奈韋拉平依法韋侖））。
葡萄柚汁本身會影響血紅蛋白P450以及P-糖蛋白的活性，這就是為什麼在Certican治療期間需要拒絕攝入的原因。
接種。
免疫抑製劑會影響身體對疫苗的反應，因此在使用藥物時，疫苗接種的效果可能會減弱。有必要拒絕引入活疫苗。
儲存條件
證書必須保存在黑暗，乾燥的地方，以防小孩子。溫度值 - 不超過25°C
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保質期
自銷售藥物以來，該證書可在整個36個月的期限內適用。
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注意！
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