Sertican

Certican具有免疫抑制作用。其活性成分是依维莫司，一种增殖信号活性抑制剂。

依维莫司具有免疫抑制活性，可减缓抗原激活型T细胞增殖过程，并同时抑制在特殊IL-T细胞（例如IL-2和IL-15）作用下产生的克隆性扩增。该药物可减缓细胞内信号的传递，而这种信号通常会引发细胞增殖，而细胞增殖的发生则发生在这些T细胞合成具有合适末端的生长因子的过程中。当依维莫司阻断该信号时，细胞分裂会停止在细胞周期的G1期。

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適應症 Serticana

它用于预防正在接受环孢素微乳剂和 GCS 基本免疫抑制治疗的中度或低度免疫风险个体移植心脏或肾脏时可能发生的排斥反应。

發布表單

该成分以0.25、0.5、0.75或1毫克的片剂形式释放，每片细胞板内含10片。每盒含5、6、10或25片细胞板。

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藥效學

在分子水平上，依维莫司与细胞质蛋白 (FKBP-12) 形成连接。依维莫司减缓了生长因子刺激的激酶 p70 S6 的磷酸化。由于该过程受 FRAP 元件（称为 m-TOR）的控制，因此这些信息表明依维莫司-FKBP-12 连接是通过 FRAP 元件合成的。

FRAP 成分是控制细胞生长、增殖和代谢的关键调节蛋白；FRAP 的破坏可能解释依维莫司引起的细胞周期停滞。这表明依维莫司的作用机制与环孢素不同。在临床前同种异体移植模型中，依维莫司与环孢素联合使用比单独使用任一药物更有效。

依维莫司并不局限于T细胞活性。它还能抑制生长因子刺激的细胞增殖，包括造血细胞和非造血细胞（例如平滑肌细胞）。生长因子刺激的血管内平滑肌细胞增殖是由内皮细胞损伤引发的，并导致新内膜形成，这是慢性排斥反应发病机制的关键因素。

实验测试表明，接受主动脉同种异体移植的大鼠的内膜形成速度减慢。

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藥代動力學

吸收。

口服给药时，Cmax水平在1-2小时后达到。移植后患者，依维莫司的血药浓度在0.25-15毫克剂量范围内与剂量成正比。考虑到AUC水平，分散片的相对生物利用度为传统片剂的90%。

当该药物与高脂肪食物同时服用时，其Cmax和AUC分别下降了60%和16%。为了尽量减少这些参数的波动，建议Certican与食物同服或不与食物同服。

分销流程。

依维莫司的血液与血浆值之比在 17-73% 范围内，由 5-5000 ng/mL 范围内的值决定。

在志愿者和中度肝功能不全患者中，血浆蛋白合成约为74%。接受维持治疗的肾移植患者最终VSS为342±107 l。

交换过程。

依维莫司是CYP3A4酶的底物，与P-糖蛋白共同作用。其关键代谢途径是单羟基化和O-脱烷基化。主要代谢单元（共2个）是在环内酯水解过程中形成的。这些代谢单元不具有明显的免疫抑制作用。依维莫司主要存在于循环系统中。

排泄。

当接受环孢素治疗的移植受体接受单剂量放射性标记的依维莫司时，大部分放射性物质（80%）在粪便中被回收，只有5%随尿液排出。尿液和粪便中均未检测到任何原形元素。

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劑量和管理

该药物为口服药物——可以与食物一起服用，也可以单独服用。

肾脏或心脏移植患者初始应每日两次服用0.75毫克。移植后应尽快开始使用。每日剂量通常分为两次服用。该药物应与环孢素微乳剂同时服用。

根据所获得的血浆参数、个体对治疗的反应、耐受性以及合并用药和临床表现的变化，可能需要调整药物的给药方案。允许每4-5天调整一次给药方案。

代表尼格罗人种的人。

与其他患者相比，这类患者经活检证实的急性排斥反应发生率更高。根据目前有限的信息，黑人患者可能需要增加Certican的剂量才能达到与其他以标准成人剂量服用该药物的患者相似的疗效。目前关于该药物安全性和有效性的信息不足以针对黑人患者使用依维莫司提供具体的建议。

用于治疗肝功能问题。

对于缺乏的患者，应密切监测基础全血依维莫司水平。

对于中度或轻度功能不全的情况，应将药物剂量相对于以下两个参数组合的平均剂量减少约一半：胆红素>34 μmol/L（或>2 mg/dL）；白蛋白<35 g/L（或<3.5 g/dL）；INR值>1.3（PT延长>4秒）。后续剂量调整应结合药物监测信息进行。

目前还没有针对重症患者的依维莫司研究。

医疗监测。

应持续监测依维莫司全血浓度。暴露-疗效分析和暴露-安全性分析表明，C0值>3 ng/mL的个体发生经活检诊断出的急性心脏或肾脏排斥反应的可能性低于C0值<3 ng/mL的个体。建议依维莫司的药物浓度不超过8 ng/mL。尚未研究过高于12 ng/mL的浓度。依维莫司浓度采用色谱法测定。

当肝功能不全患者同时服用强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂、改用其他治疗制剂或大幅减少环孢菌素剂量时，监测依维莫司血药浓度非常重要。

服用分散片期间，依维莫司血药浓度略低于服用普通片剂。建议根据上次调整剂量后4-5天以上记录的依维莫司C0值调整剂量。由于环孢素与依维莫司存在相互作用，因此，如果环孢素血药浓度显著降低（C0 < 50 ng/mL），依维莫司的血药浓度可能会降低。

肾移植后患者使用环孢素与 Certican 联合治疗的剂量方案。

禁止长期全剂量与环孢素合用。肾移植后使用Certican的患者，减少环孢素剂量可改善肾功能。移植后应立即减少环孢素剂量。在这种情况下，给药后12小时血浆中环孢素的推荐残留值（C0观察值）等于：

• 长达1个月的时间内 - 100-200 ng/ml；
• 长达 2-3 个月 – 75-150 ng/ml；
• 长达 4-5 个月 – 50-100 ng/ml；
• 长达 0.5-1 年 – 25-50 ng/ml。

在减少环孢素的剂量之前，必须确认 Certican（C0）的稳态血药浓度≥3 ng/mL。

心脏移植后，人类使用环孢素与 Certican 联合治疗时的适当剂量方案。

对于接受心脏移植的患者，在维持治疗期间，应在移植后1个月减少环孢素的剂量，以改善肾功能。如果肾功能障碍进展或计算出的肌酐Cl值<60 ml/min，则应调整治疗方案。

临床试验获得的数据表明，当对这组患者使用依维莫司时，基于 C0 观察的目标血浆环孢素水平应为：

• 移植后第一个月为200-300 ng/ml；
• 150-250 ng/ml – 2 个月后；
• 100-200 ng/ml – 3-4 个月后；
• 75-150 ng/ml – 5-6 个月后；
• 50-100 ng/ml – 7-12 个月后。

减少环孢素剂量前，需确保依维莫司的稳态血药浓度（C0）为3ng/mL或更高。

在心脏移植病例中，关于移植后 1 年环孢素 C0 值为 50-100 ng/mg 的药物剂量的信息有限。

使用该药物片剂的方案。

将药片整个服用，无需压碎，并用清水（1 杯）送服。

通过 10 毫升口服注射器给药。

如果服用分散片，可以使用口服注射器——将药物放入注射器中。如果注射器内液体量为10毫升（这是其最大容量），则最多可使用1.25毫克药物。

药片放入后，向注射器中加水至5毫升，然后静置1.5分钟，并轻轻摇晃注射器。待药液分散均匀后，将药液直接从注射器注入口中。之后，冲洗注射器，吸入5毫升清水，然后注入口中。之后，再喝10-100毫升清水。

通过塑料杯使用。

也可以使用塑料杯服用分散片。将药片放入已倒入25毫升清水的杯子中。此杯中药材的含量不得超过1.5毫克。将装有药片和水的杯子静置约120秒，使其形成分散液；服用前，必须摇晃杯子中的液体以溶解药材。之后，冲洗杯子，再倒入25毫升清水，即可饮用。

与鼻胃管一起使用。

分散片也可经鼻胃管给药。将药物放入一个小医用杯中，倒入10毫升清水。静置1.5分钟，轻轻摇晃杯子。之后，将分散液吸入注射器，低速（持续40秒）通过鼻胃管给药。将带杯子的注射器冲洗3次，每次吸入5毫升清水，然后插入鼻胃管。最后，用10毫升液体冲洗鼻胃管。用药后，必须夹住鼻胃管至少半小时。

经鼻胃管给药环孢素微乳剂时，应在使用Certican之前进行。这些药物不得混合使用。

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在懷孕期間使用 Serticana

目前没有关于孕妇使用 Certican 的信息。

在实验测试中，观察到了生殖毒性（胎儿和胚胎毒性）。目前尚无关于其是否对人体存在风险的信息。禁止在规定期限内使用该药物，除非预期治疗的益处大于对胎儿造成负面影响的风险。

育龄患者在 Certican 治疗活跃期以及治疗结束后 2 个月内必须采取可靠的避孕措施。

尚不清楚依维莫司是否会排泄到人乳中。

实验发现，依维莫司或其代谢成分会迅速进入大鼠乳汁。因此，治疗期间禁止母乳喂养。

禁忌

对雷帕霉素和依维莫司或该药物的其他成分严重不耐受的病例禁用。

在下列情况下使用需小心：

• 严重肝功能衰竭（由于依维莫司对肝功能衰竭患者的疗效和安全性尚未研究，因此应密切监测其血浆水平）；
• 罕见遗传性疾病——半乳糖血症、严重乳糖不耐症或葡萄糖-半乳糖吸收不良；
• 与其他对肾功能有负面影响的药物混合使用。

所有接受治疗的患者均应持续监测肾功能。如果血清肌酐水平升高，则应调整免疫抑制剂治疗方案，例如减少环孢素的剂量。

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副作用 Serticana

副作用包括：

• 感染性损伤：通常是细菌、病毒或真菌感染。有时会出现伤口损伤；
• ^{淋巴和造血功能相关疾病：白细胞减少症 1}最常见。凝血病也较为常见，贫血¹伴有血小板减少症¹、TTP 或 HUS。有时可发生溶血；
• 内分泌失调：男性有时会出现性腺功能低下（黄体生成素水平升高，睾酮水平降低）；
• 代谢功能问题：主要表现为高脂血症或低胆固醇血症。高甘油三酯血症也较为常见；
• 血管疾病：常观察到静脉血栓形成，血压升高或淋巴囊肿³;
• 呼吸系统损害：常见肺炎，有时可出现肺间质病变或肺泡蛋白沉积症；
• 消化功能症状：常出现呕吐、腹泻、腹部疼痛、胰腺炎和恶心；
• 与肝胆活动相关的体征：有时观察到肝炎，黄疸，肝功能障碍以及 AST 与 ALT 和 GGT 值的升高；
• 皮下组织和表皮疾病：常见痤疮、血管性水肿⁴和手术疤痕区域并发症。有时出现皮疹；
• 肌肉骨骼结构疾病：有时会出现肌痛；
• 泌尿道病变：常发生泌尿道感染。有时可出现肾盂肾炎或肾小管坏死；
• 其他：经常会出现疼痛或肿胀。

¹存在剂量依赖性效应；或这种效应最常在以每天 3 毫克剂量使用该药物的人群中观察到。

接受心脏移植的人群中，有^{2 人。}

接受肾移植的人群中，有^{3 人。}

⁴主要发生在将 Certican 与 ACE 抑制剂联合使用的患者中。

過量

实验研究表明，依维莫司的急性毒性较低。大鼠或小鼠单次口服2000毫克/千克剂量后，未观察到死亡或严重毒性反应。

关于人类中毒的信息极其有限。仅有一份报告称，一名2岁儿童意外吞服了1.5毫克该药物，但未出现不良反应。单次口服高达25毫克后，移植受体对该药物的耐受性正常。

如果发生过量服用，需要采取一般支持措施。

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與其他藥物的相互作用

依维莫司主要在肝内代谢；部分代谢过程也通过CYP3A4同工酶在肠壁内进行。此外，该物质作为P-糖蛋白载体蛋白的底物。因此，与CYP3A4元件或P-糖蛋白相互作用的药物可能会影响该成分的吸收和随后的消除。禁止将Certican与CYP3A4成分的强效诱导剂或抑制剂合用。抑制P-糖蛋白的药物会削弱药物成分从肠细胞释放的过程，并升高其血清浓度。

体外使用时，依维莫司成分是一种竞争性物质，可抑制CYP3A4和CYP2D6的活性，从而可能增加经这些酶排泄的药物的血浆浓度。因此，在将药物与药物指数较窄的CYP3A4和CYP2D6成分的底物合用时，必须格外谨慎。所有体内相互作用试验均未与环孢素合用。

环孢菌素可抑制 CYP3A4 或 P-糖蛋白的活性。

依维莫司与环孢素合用可显著提高其生物利用度。在志愿者中对单剂量环孢素微乳剂进行测试时，与单独使用赛特康相比，依维莫司的AUC值提高了168%（从46%增至365%），Cmax值也提高了82%（从25%增至158%）。如果调整环孢素的给药方案，可能需要调整依维莫司的剂量。

对于接受肾脏或心脏移植且使用后者微乳剂的人群，该药物对环孢素的药代动力学特征的影响的治疗意义微乎其微。

利福平是 CYP3A4 元素活性的诱导剂。

在曾多次服用利福平的志愿者中，随后单次服用Certican后，观察到依维莫司的Cl值几乎增加了三倍，AUC降低了63%，Cmax降低了58%。因此，禁止将该药与利福平合用。

使用抑制 HMG-CoA 还原酶活性的物质的人应按照上述药物的建议监测横纹肌溶解症和其他不良反应的发生。

其他可能的治疗相互作用。

中度抑制 CYP3A4 与 P-糖蛋白作用的物质可升高依维莫司的血液浓度（例如，抗真菌药 - 氟康唑；大环内酯类抗生素 - 红霉素；以及 CCB - 尼卡地平与维拉帕米和地尔硫卓；蛋白酶抑制剂 - 茚地那韦与奈非那韦和安普那韦）。

诱导 CYP3A4 活性的元素能够增强依维莫司的代谢过程并降低其血液水平（其中包括圣约翰草、抗惊厥药（苯巴比妥与卡马西平和苯妥英）和用于治疗 HIV 的药物（奈韦拉平与依法韦仑））。

葡萄柚汁和葡萄柚本身会影响血红蛋白 P450 以及 P-糖蛋白的活性，这就是为什么在使用 Certican 治疗期间需要停止服用它们。

接种疫苗。

免疫抑制剂会影响人体对疫苗的反应，因此使用药物时，疫苗接种的效果可能会减弱。必须拒绝接种活疫苗。

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儲存條件

Certican应存放于阴凉干燥处，并置于儿童接触不到的地方。温度不应超过25°C。

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保質期

Certican 获准使用期限为自药品销售之日起 36 个月。

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用于儿童

关于该药物在儿科的应用信息非常少，因此通常不建议此类患者使用。尽管关于在肾移植期间给儿童使用该药物的信息有限。

类似物

该药物的类似物包括 Arava、Myfortic、Xeljanz 和 Baxmun 与 Mofilet 和 Zenapax 的类似物，以及 Panimun、Imusporin、Remicade 和 Imufet 与 Neolem 和 Lifemun 的类似物。此外，还有 Lefno、Cycloral、Mifenax、Cellcept 与 Ekvoral 的类似物，以及 Raptiva 与 Tysabri 的类似物。

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