原因 血脂异常
血脂异常有主要原因——单个或多个基因突变,导致患者甘油三酯和 LDL 胆固醇生成过多或释放缺陷,或 HDL 胆固醇生成不足或释放过多。如果患者有以下临床特征,例如血脂异常、早期出现全身性动脉粥样硬化和冠心病(60 岁之前)、有冠心病家族史或已确诊血清胆固醇水平 > 240 mg/dL (> 6.2 mmol/L),则应怀疑患有原发性脂质紊乱。原发性脂质紊乱是儿童期最常见的病因,在成人中也有一小部分病例。许多名称仍然沿用旧的命名法,即通过凝胶电泳分离将脂蛋白分为 a 链和 b 链。
成人血脂异常最常见的原因是继发性原因。在发达国家,血脂异常的主要诱因是久坐不动的生活方式、暴饮暴食,尤其是滥用含有饱和脂肪、胆固醇和反式脂肪酸 (TFA) 的高脂肪食物。TFA 是氢原子加成的多不饱和脂肪酸,在食品加工中应用最为广泛,是一种致动脉粥样硬化的饱和脂肪。其他常见的继发性原因包括糖尿病、酗酒、慢性肾衰竭或肾功能完全丧失、甲状腺功能减退、原发性胆汁性肝硬化和其他胆汁淤积性肝病、药物性病变(例如噻嗪类、阻滞剂、维甲酸类药物、强效抗逆转录病毒药物、雌激素和孕激素以及糖皮质激素)。
血脂异常通常发生在糖尿病患者中,因为糖尿病患者容易发生动脉粥样硬化,同时伴有高甘油三酯血症和高 LDL 水平,而 HDL 分数水平较低(糖尿病血脂异常、高甘油三酯血症、高载脂蛋白 B)。2 型糖尿病患者罹患血脂异常等疾病的风险尤其高。临床组合可能包括严重肥胖和/或糖尿病控制不佳,这可能导致血液中游离脂肪酸 (FFA) 循环增加,从而导致肝脏中极低密度脂蛋白 (VLDL) 生成增加。富含极低密度脂蛋白 (VLDL) 的甘油三酯随后将这些甘油三酯 (TG) 和胆固醇转移到 LDL 和 HDL,帮助形成富含甘油三酯的小分子低密度脂蛋白 (LDL),并去除富含甘油三酯的高密度脂蛋白 (HDL)。糖尿病血脂异常通常会因每日热量摄入过多和身体活动减少而加剧,而这正是 2 型糖尿病患者生活方式的特征。患有 2 型糖尿病的女性可能有罹患心血管疾病的特定风险。
症狀 血脂异常
血脂异常本身无症状,但可导致心血管病变的临床症状,包括冠心病和下肢血管闭塞性动脉粥样硬化。高甘油三酯水平[> 1000 mg/dL (> 11.3 mmol/L)]可导致急性胰腺炎。
高LDL水平可能导致眼睑黄瘤病、角膜混浊以及腱性黄瘤,常见于跟腱、肘腱、髌腱和掌指关节周围。纯合子家族性高胆固醇血症患者还可能出现足底或皮肤黄瘤等其他临床特征。甘油三酯水平显著升高的患者,躯干、背部、肘部、臀部、膝盖、前臂和足部可能出现黄瘤性病变。患有相对罕见的异常β脂蛋白血症的患者可能出现手掌和足底黄瘤。
严重的高甘油三酯血症[>2000 mg/dL (>22.6 mmol/L)]可能导致视网膜动脉和静脉出现白色乳状沉积物(视网膜脂血症)。血脂突然升高也会在临床上表现为血浆中出现白色“乳状”物质。
診斷 血脂异常
血脂异常的诊断可通过测量血清脂质来实现,但由于患者临床表现具有特征性,因此可能无需进行测量。常规测量(血脂谱)包括总胆固醇 (TC)、甘油三酯、高密度脂蛋白 (HDL) 和低密度脂蛋白 (LDL)。
直接测量血浆中的总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白 (HDL);总胆固醇和甘油三酯的定量值反映了所有循环脂蛋白(包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白 (VLDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、低密度脂蛋白 (LDL) 和高密度脂蛋白 (HDL))中胆固醇和甘油三酯 (TG) 的含量。即使没有疾病的病理类型,每日测量总胆固醇 (TC) 值的波动幅度约为 10%,甘油三酯 (TG) 值的波动幅度高达 25%。TC 和 HDL 可以在非空腹状态下测量,但对于大多数患者,为了获得最准确的结果,应严格在空腹状态下进行测量。
所有测量均应在健康患者(除急性炎症性疾病外)中进行,因为在急性炎症状态下,甘油三酯水平会升高,胆固醇水平会降低。在急性心肌梗死发生后的最初24小时内,血脂谱保持稳定,之后会发生变化。
最常测量的 LDL 是 HDL 和 VLDL 中不包含的胆固醇量;VLDL 是根据甘油三酯含量(TG/5)计算得出的,即 LDL = TC[HDL + (TG/5)](弗里德兰公式)。VLDL 胆固醇是根据甘油三酯水平(TG/5)计算得出的,因为 VLDL 颗粒中的胆固醇浓度通常为该颗粒总脂质含量的 1/5。这种计算仅在甘油三酯 < 400 mg/dL 且患者空腹时有效,因为食物摄入会增加血液中的甘油三酯水平。可以通过测量 LDL 和载脂蛋白(省略 HDL 和乳糜微粒)中所含的胆固醇来计算 LDL。
LDL-C 也可直接在血液中测定,使用血浆超速离心法(将乳糜微粒和 VLDL 组分从 HDL 和 LDL 中分离)或酶联免疫吸附测定法。对于某些甘油三酯升高的患者,直接测量血浆可能有助于确定 LDL-C 是否升高,但这种直接检测在临床实践中并不常规。载脂蛋白 B 的作用正在研究中,因为其水平反映了总非 HDL 胆固醇(即 VLDL、VLDL 残余、IDL 和 LDL 中所含的胆固醇),并且可能比单独测定 LDL 更能预测冠心病风险。
所有20岁以上的成年人都应进行空腹血脂检测,此后每5年复查一次。除血脂检测外,还应评估是否存在其他心血管危险因素,例如糖尿病、吸烟、动脉高血压,以及男性一级亲属(55岁以下)或女性一级亲属(65岁以下)是否存在冠心病家族史。
没有特定的年龄让患者不再需要进一步筛查,但一旦患者达到 80 岁,显然就不需要进行筛查,特别是如果他们患有冠状动脉疾病。
20岁以下且存在动脉粥样硬化风险因素(例如糖尿病、高血压、吸烟和肥胖)的患者,或近亲、祖父母或兄弟姐妹有冠心病家族史,或胆固醇水平高于240毫克/分升(> 6.2毫摩尔/升)或血脂异常的家族史的患者,均需进行筛查。如果无法获得家族史信息(例如收养情况),则由主治医生酌情决定是否进行筛查。
对于患有遗传性冠状动脉疾病且血脂水平正常(或接近正常)的患者、有心血管疾病家族史的患者,或低密度脂蛋白(LDL)水平高且药物治疗无效的患者,仍应测量载脂蛋白[Lp(a)]水平。对于LDL水平处于临界高水平的患者,也可直接测量血浆中的Lp(a)水平,以帮助指导药物治疗。这些患者还可以测量C反应蛋白和同型半胱氨酸水平。
对于大多数新诊断为血脂异常的患者以及脂质谱中各个成分出现无法解释的负面动态变化的情况,应采用实验室方法调查引发血脂异常等疾病的次要原因,包括测定空腹血糖、肝酶、肌酐、TSH 水平和尿蛋白。
需要什麼測試?
治療 血脂异常
血脂异常的治疗方法是给所有冠心病患者开药(二级预防),在某些情况下也给没有冠心病的患者开药(一级预防)。成人动脉粥样硬化治疗(ATP III)委员会在国家心血管教育计划(NCEP)框架内制定的指南是最权威的科学和实践出版物,直接定义了给成年患者开药治疗的指征。该指南建议降低升高的 LDL 水平,并进行二级预防,旨在治疗高 TG 水平、低 HDL 水平和代谢综合征。另一种治疗指南(谢菲尔德表)使用 TC:HDL 比率结合冠心病风险因素的验证来预防心血管风险,但这种方法并不能达到预防性治疗的预期效果。
儿童的治疗策略尚未开发。在儿童时期严格遵循特定饮食是一项艰巨的任务,并且没有可靠的科学数据表明降低儿童时期的脂质水平是预防这些患者未来发生心血管病变的有效方法。此外,降脂治疗的处方及其长期(数年)有效性也存在很大争议。然而,美国儿科学会 (AAP) 建议对部分低密度脂蛋白 (LDL) 水平升高的儿童进行此类治疗。
具体治疗方案取决于确诊的脂质异常,但混合性脂质异常较为常见。部分患者仅需单一脂质异常即可采用多学科综合治疗,而另一些患者则可能单一治疗方案即可有效治疗多种脂质异常。治疗方案应始终包括:治疗高血压和糖尿病、戒烟;以及对于10年心肌梗死或心血管死亡风险(根据Framingham表,表1596和1597评估)≥10%的患者,强制服用低剂量阿司匹林。
一般来说,两性的治疗方案是相同的。
LDL水平升高
ATP III 指南建议对 LDL-C 水平升高且有 CHD 病史的成年人进行治疗。
将患者归类为有未来心脏事件风险的临床条件与将患者归类为患有冠状动脉疾病(CAD 当量,例如糖尿病、腹主动脉瘤、外周血管闭塞性疾病和症状性颈动脉疾病);或存在 2 个冠状动脉危险因素的临床条件相似。ATP III 指南建议此类患者的 LDL-C 水平低于 100 mg/dL,但显然在实践中目标更加严格 - 将 LDL-C 水平保持在 70 mg/dL 以下 - 这对于极高风险患者(例如,患有冠状动脉疾病和糖尿病以及其他控制不佳的风险因素的患者,或患有代谢综合征或急性冠状动脉综合征的患者)是最佳的。在处方药物治疗时,希望药物剂量能够确保 LDL 水平降低至少 30-40%。
美国儿科学会 (AAP) 建议对低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平高于 110 毫克/分升的儿童进行饮食疗法。对于 10 岁及以上、对饮食疗法反应不佳、LDL-C 水平持续高于或等于 190 毫克/分升且无遗传性心血管疾病家族史的儿童,建议进行药物疗法。对于 10 岁及以上、LDL-C 水平高于或等于 160 毫克/分升且有心血管疾病家族史或存在 2 个或以上心血管疾病风险因素的儿童,也建议进行药物疗法。除家族史和糖尿病外,儿童时期的风险因素还包括吸烟、高血压、低高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平(< 35 毫克/分升)、肥胖和缺乏运动。
治疗方法包括改变生活方式(包括饮食和运动)、药物治疗、营养补充剂、物理治疗、其他疗法以及实验性疗法。其中许多疗法对治疗其他脂质紊乱也有效。充足的体力活动对降低部分患者的低密度脂蛋白(LDL)水平有直接作用,这也有助于理想体重控制。
无论何时进行,改变习惯性饮食和营养模式以及体力活动都应被视为治疗的初始要素。
治疗性饮食包括减少饮食中的饱和脂肪和胆固醇;增加单不饱和脂肪、膳食纤维和总碳水化合物的摄入;并达到理想体重。咨询营养师通常对此非常有帮助,尤其是对于患有血脂异常的老年患者。
开始降脂治疗前生活方式调整的持续时间存在争议。对于中低心血管风险患者,3至6个月较为谨慎。通常,在2至3个月内进行2至3次就诊足以评估患者的积极性,并确定患者对既定饮食框架的依从程度。
当单纯改变生活方式无效时,下一步可采用药物治疗。然而,对于LDL显著升高[>200 mg/dL (>5.2 mmol/L)]且心血管风险高的患者,应从治疗一开始就将药物治疗与饮食和运动相结合。
他汀类药物是校正低密度脂蛋白(LDL)水平的首选药物,已被证实可以降低心血管死亡风险。他汀类药物抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(胆固醇合成的关键酶),调节低密度脂蛋白受体并增加低密度脂蛋白清除率。这类药物可使低密度脂蛋白水平降低高达60%,并使高密度脂蛋白略微升高,甘油三酸酯(TG)水平中度降低。他汀类药物还通过刺激内皮细胞一氧化氮的产生来帮助减少动脉内和/或全身炎症;在全身慢性炎症发展过程中,它们还可以减少内皮巨噬细胞中低密度脂蛋白的沉积和细胞膜中的胆固醇含量。即使在没有脂质增加的情况下,这种抗炎作用也表现为致动脉粥样硬化。副作用是非特异性的,但表现为肝酶升高以及肌炎或横纹肌溶解症的发展。
即使酶没有增加,也会出现肌肉中毒。对于患有多器官病变并接受多药治疗的老年人和老年患者,副作用的出现更为典型。对于某些患者,在治疗期间用一种他汀类药物替换另一种或减少所开的他汀类药物的剂量可以消除与药物副作用相关的所有问题。当某些他汀类药物与抑制细胞色素 P3A4 的药物(例如,与大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物、环孢菌素)以及与贝特类药物(尤其是吉非贝齐)一起使用时,肌肉中毒最为明显。他汀类药物的特性在该组所有药物中都是共同的,并且在每种特定药物中差别不大,因此其选择取决于患者的病情、LDL 水平和医务人员的经验。
胆汁酸螯合剂(BAS)可阻断小肠对胆汁酸的重吸收,对肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体具有强大的反馈调节作用,促进循环胆固醇被胆汁合成。这类药物有助于降低心血管死亡率。为了降低LDL水平,胆汁酸螯合剂通常与他汀类药物或烟酸制剂联合使用,是儿童和计划怀孕妇女的首选药物。这些药物是一类相当有效的降脂药物,但由于其引起的胀气、恶心、痉挛和便秘等副作用,其使用受到限制。此外,它们还会升高甘油三酸酯(TG)水平,因此高甘油三酯血症患者禁用。考来烯胺和考来替泊(而非考来维仑)与其他药物(所有已知的噻嗪类、β受体阻滞剂、华法林、地高辛和甲状腺素)同时服用是不相容的(阻止吸收),可以通过在服用前 4 小时或服用后 1 小时开具 FZK 来减轻它们的效果。
依折麦布抑制肠道对胆固醇(植物固醇)的吸收。它通常仅能降低15-20%的低密度脂蛋白(LDL)水平,并导致高密度脂蛋白(HDL)略微升高和甘油三酸酯(TG)中度降低。依折麦布可作为单药治疗用于对他汀类药物不耐受的患者,或与他汀类药物联合用于已服用最大剂量他汀类药物且LDL持续升高的患者。副作用罕见。
降脂饮食的补充治疗包括使用膳食纤维和价格实惠的人造黄油,其中含有植物脂肪(谷甾醇和菜油甾醇)或甾烷醇。在后者情况下,通过竞争性取代小肠绒毛上皮中的胆固醇,最多可将LDL降低10%,而不会对HDL和TG水平产生任何影响。不建议在饮食中添加大蒜和核桃作为降低LDL水平的食品成分,因为这类补充剂的效果显然微乎其微。
对于常规治疗无效的严重高脂血症(LDL < 300 mg/dL)患者,例如家族性高胆固醇血症患者,联合治疗中还包含其他疗法。治疗方法包括LDL单采术(通过体外血浆置换去除所有LDL)、回肠旁路术(阻断胆汁酸重吸收)和门腔静脉分流术(减少LDL合成,但机制不明)。在大多数血脂异常患者中,如果采用最佳治疗方案仍无法达到充分的降脂效果,则LDL单采术是首选方案。LDL单采术也常用于对药物治疗反应有限或无反应的纯合子家族性高胆固醇血症患者。
在目前正在开发的降低LDL水平的新方法中,使用具有噻唑烷二酮样和纤维酸样特性的过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂、LDL受体激活剂、LPL激活剂以及载脂蛋白E(Apo E)重组体在不久的将来都有可能实现。胆固醇制剂疫苗接种(以诱导抗LDL抗体并加速血清中LDL的清除)和转基因工程(基因移植)是目前处于研究阶段的概念性科学研究领域,但几年后即可实现临床应用。
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甘油三酯水平升高
目前尚不清楚甘油三酯水平升高是否会独立地影响心血管疾病的发生,因为甘油三酯水平升高与多种导致冠心病的代谢异常(例如糖尿病、代谢综合征)相关。目前共识是降低高甘油三酯水平具有临床益处。目前尚无纠正高甘油三酯血症的具体治疗目标,但通常认为甘油三酯水平低于 150 mg/dL (1.7 mmol/L) 是理想的。目前尚无针对儿童甘油三酯水平升高治疗的具体指南。
初始治疗包括改变生活方式(适度运动、减肥以及避免摄入精制糖和酒精)。每周2至4次在饮食中添加富含3-脂肪酸的鱼类可能具有临床疗效,但鱼类中3-脂肪酸的含量通常低于所需水平,因此可能需要膳食补充剂。对于患有糖尿病和血脂异常的患者,应密切监测血糖水平。如果这些措施无效,应考虑使用降脂药物。甘油三酯水平极高的患者应从诊断之日起开始药物治疗,以尽快降低罹患急性胰腺炎的风险。
贝特类药物可降低甘油三酯水平约50%。它们开始刺激内皮细胞脂蛋白脂酶(LPL),从而增加肝脏和肌肉中的脂肪酸氧化,并减少肝内极低密度脂蛋白(VLDL)的合成。这类药物还会使左旋多西环素(L-PVP)水平升高近20%。贝特类药物可能引起胃肠道副作用,包括消化不良症状和腹痛。在某些情况下,它们还可能导致胆结石。贝特类药物与他汀类药物合用时,会导致肌肉中毒,并增强华法林的作用。
使用烟酸制剂也可能产生积极的临床效果。
如果甘油三酯<500毫克/分升且LDL升高,则可使用他汀类药物;他汀类药物可以同时降低LDL和TG,但仍会降低VLDL。只有当患者甘油三酯升高且血脂异常时,才应选择贝特类药物。
高剂量的 Omega-3 脂肪酸(每日 1-6 克二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA))可能有助于降低甘油三酯水平。EPA 和 DHA 脂肪酸是鱼油或 3-羟乙基淀粉胶囊中的活性成分。副作用包括嗳气和腹泻,可以通过将鱼油胶囊的每日剂量分成 2 到 3 次随餐服用来减少副作用。3-羟乙基淀粉补充剂也可能有助于治疗其他疾病。
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低高密度脂蛋白
旨在提高高密度脂蛋白(HDL)水平的治疗或许能降低死亡风险,但相关文献有限。ATP III 指南将低高密度脂蛋白(HDL)水平定义为 < 40 mg/dL(< 1.04 mmol/L);该指南并未明确高密度脂蛋白(HDL)水平的治疗目标,并建议仅在 LDL 水平已达标后才进行旨在提高高密度脂蛋白(HDL)水平的医疗干预。治疗 LDL 和 TG 水平升高通常可使 HDL 水平恢复正常,因此有时三个目标可以同时实现。目前尚无针对儿童低高密度脂蛋白(HDL)水平治疗的官方建议。
治疗方法包括增加运动量和在饮食中添加单不饱和脂肪。酒精可以提高高密度脂蛋白(HDL)水平,但由于其有许多其他副作用,不建议将其作为治疗方法。当单靠改变生活方式不足以达到目标时,建议使用药物治疗。
烟酸(niacin)是升高高密度脂蛋白(HDL)最有效的药物。其作用机制尚不清楚,但它既能升高高密度脂蛋白(HDL),又能抑制HDL清除,并可能促进巨噬细胞胆固醇的动员。烟酸还能降低甘油三酸酯(TG),每日1500至2000毫克剂量可降低低密度脂蛋白(LDL)。烟酸会引起潮红(以及相关的皮肤发红)、瘙痒和恶心;预先服用小剂量阿司匹林可预防这些副作用,而小剂量分次缓慢起效通常可显著减少副作用。烟酸可能导致肝酶升高,罕见情况下还会导致肝功能衰竭、胰岛素抵抗、高尿酸血症和痛风。它也可能升高同型半胱氨酸水平。对于LDL水平平均而HDL水平低于平均水平的患者,烟酸联合他汀类药物治疗可能对预防心血管疾病非常有效。
纤维酸类药物可升高高密度脂蛋白 (HDL) 水平。输注重组高密度脂蛋白 (HDL)(例如载脂蛋白 A1 Milano,这是一种特殊的 HDL 变体,其 173 位氨基酸半胱氨酸被精氨酸取代,从而形成二聚体)目前是治疗动脉粥样硬化的一种有前景的疗法,但需要进一步研究。CETP 抑制剂托塞曲匹布 (Torcetrapib) 可显著升高高密度脂蛋白 (HDL) 水平并降低低密度脂蛋白 (LDL) 水平,但其对动脉粥样硬化的疗效尚未得到证实,该药物也需要进一步研究。
脂蛋白(a)水平升高
脂蛋白(a)的正常上限约为30毫克/分升(0.8毫摩尔/升),但非洲裔和美洲人群的个体值更高。目前,能够治疗脂蛋白(a)升高或已证实具有临床疗效的药物很少。烟酸是唯一一种能直接降低脂蛋白(a)水平的药物;大剂量服用时,可使脂蛋白(a)水平降低约20%。脂蛋白(a)升高患者的常规治疗策略是积极降低低密度脂蛋白(LDL)。
继发性血脂异常如何治疗?
糖尿病血脂异常的治疗方法是改变生活方式,并联合使用他汀类药物降低低密度脂蛋白 (LDL) 和/或使用纤维酸类药物降低甘油三酸酯 (TG)。二甲双胍可以降低甘油三酸酯 (TG),这可能是它成为糖尿病患者首选降糖药的原因。一些噻唑烷二酮类 (TZD) 药物会同时升高高密度脂蛋白 (HDL) 和低密度脂蛋白 (LDL)(可能对致动脉粥样硬化药物的影响较小)。一些 TZD 药物也能降低甘油三酸酯 (TG)。这些药物不应作为糖尿病患者脂质紊乱治疗的主要降脂药物,但可作为辅助治疗。甘油三酸酯水平极高且糖尿病控制不佳的患者对胰岛素的反应可能优于口服降糖药。
对于患有甲状腺功能减退症、肾病和/或阻塞性肝病的患者,血脂异常首先需要治疗潜在病因,然后才是脂质代谢异常。对于甲状腺功能轻度降低(TSH 水平处于正常上限)的患者,血脂水平改变可通过激素替代疗法恢复正常。应考虑减少剂量或完全停用导致脂质代谢紊乱的药物。
监测血脂异常
开始治疗后应定期检查血脂水平。目前尚无数据支持具体的监测间隔,但通常的做法是开始治疗或更换治疗方案后 2-3 个月测量血脂水平,然后在血脂水平稳定后每年测量 1-2 次。
虽然他汀类药物很少引起肝毒性和肌肉毒素蓄积(占所有病例的0.5%至2%),但对于血脂异常等疾病,在治疗开始时进行基线肝酶和肌酶测定仍是常用的建议。许多专家建议在开始治疗后4至12周至少进行一次额外的肝酶测定,之后在治疗期间每年进行一次。他汀类药物治疗可持续至肝酶水平超过正常上限的3倍。除非患者出现肌痛或其他肌肉损伤症状,否则无需常规监测肌酶水平。
預測
血脂异常的预后各不相同,取决于脂质谱的动态和心血管病理的其他危险因素的存在。
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