骨质疏松症的现代治疗

目前，骨质疏松症的预防和治疗主要基于两类药物：刺激骨形成的药物和抑制骨吸收的药物（抗吸收药物）。

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用于治疗 GCS 诱发的骨质疏松症的药物组

刺激骨形成的药物

• 氟化物（氟化钠、单氟磷酸盐）
• 合成代谢类固醇
• 骨胶原-羟基磷灰石复合物
• 肽（1-34）PTH
• _前列腺素E2
• 生长激素

抑制骨吸收的药物（抗吸收药）

• 钙
• 维生素 D 及其活性代谢物
• 噻嗪类利尿剂
• 骨胶原-羟基磷灰石复合物
• 降钙素
• 双膦酸盐（依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸）
• 合成代谢类固醇（诺龙、司坦唑醇、氧雄龙等）
• HRT（雌激素、孕激素、复方药物等）

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骨质疏松症的联合治疗

实验药物（整合素拮抗剂、质子泵抑制剂、胰淀素）。

满足以下要求的药物可被视为“理想”药物：

• 增加骨骼各个部分的 BMD，无论患者年龄如何（无论男性还是女性）；
• 降低骨骼骨折（主要是股骨颈和椎体压缩性骨折）的发展风险和频率；
• 不会破坏骨骼的正常结构；
• 不会引起严重的副作用；
• 患者耐受性良好；
• 具有方便的使用方法和剂量；
• 经济上有利；
• 与其他药物良好结合；
• 对伴随的病理（动脉粥样硬化等）有积极作用。

对于患有风湿病的患者（以非甾体抗炎药、碱性药物、GCS等综合治疗为背景），每种抗骨质疏松药物的疗效标准评估应包括：

• 药物消除疼痛综合征的有效性（以疼痛综合征的动态为特征，以疼痛指数表示）；
• 药物对恢复患者功能状态的有效性（关节动力学指数、斯坦福健康问卷、腕部力量指数、15米步行速度）；
• 发生新骨折的概率（以 % 表示）；
• 副作用的可能性，分析其对器官和系统的影响、停止治疗的指征（％）以及对风湿性关节病标准治疗方案的负面影响。

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恢复紊乱的钙平衡

预防骨质疏松症的通用方法是恢复失衡的钙，增加肠道吸收，减少体内钙的排泄。高钙饮食是综合治疗的必要组成部分。钙的来源包括乳制品（尤其是硬奶酪，每100克含600至1000毫克钙，以及加工奶酪，少量的白软干酪、牛奶、酸奶油）、杏仁、榛子、核桃等。

除了饮食控制外，如果存在骨质疏松症的危险因素，还需要额外摄入钙制剂来弥补钙的不足。对于确诊骨质疏松症的患者，每日补充钙的剂量应为1500-2000毫克（除食物外）；对于服用GCS（葡萄糖酸钙）的患者，为预防骨质减少，每日补充钙的剂量应为1000-1500毫克。具体剂量可能会因多种因素而异。

以下钙制剂是最常用的。

某些盐类中的元素钙含量

钙盐	元素钙含量，mg/1000mg盐
甘油磷酸盐	191
葡萄糖酸盐	90
碳酸盐	400
乳酸	130
氯化物	270
柠檬酸盐	211

钙制剂的有效性取决于其生物利用度（最低的是氯化钙和葡萄糖酸钙，最高是碳酸盐和磷酸盐，最高的是乳酸钙和柠檬酸钙）。

由于骨骼中矿物质成分的流失在夜间会加速（骨吸收过程的昼夜节律加速），因此建议在晚上补充钙质，这将防止后半夜的这一过程。

服用 GCS 且有患骨白血病风险的患者建议每日服用钙剂

年龄	剂量，毫克
孩子们：
1岁-10岁 11岁-18岁	600-800 1200-1500
成年人：
男性 服用雌激素 ，女性 服用维生素 D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

需要注意的是，增加钙摄入量会增加患泌尿系统结石的风险，这与药物剂量增加（尤其是剂量超过2000毫克/天）有关。医生应建议此类患者增加液体摄入量（1.2-1.5升/天）。

乳糖、柠檬酸、蛋白质饮食、磷、镁可促进钙的吸收。脂肪摄入过多、蛋白质缺乏、禁食、严格素食、镁、磷和维生素D缺乏、富含草酸的食物（酸模、大黄、菠菜、甜菜根、巧克力）、胃肠道疾病（胃炎、肠炎、结肠炎、消化性溃疡）、胰腺疾病（糖尿病、胰腺炎）、胆囊和胆管疾病、甲状腺疾病（甲状腺肿、甲状腺机能亢进、甲状腺炎）、妇科疾病（尤其是与内分泌疾病相关的妇科疾病）、某些药物（尤其是GCS药物，例如泼尼松龙、倍他米松、地塞米松）、左甲状腺素等均会降低钙的吸收率。

维生素在优化患有或已经患有骨质减少综合征的骨关节炎患者的管理中发挥着重要作用。

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维生素在骨关节炎和骨质减少综合征治疗中的作用

1.抗坏血酸：

• 增强体内 GCS 的合成；
• 降低血管通透性；
• 参与结缔组织基本物质的形成；
• 增加抗透明质酸酶活性。

2.生物类黄酮：

• 它们使血管壁（尤其是毛细血管壁）增厚并降低其通透性。

3.维生素_B5：

• 参与细胞氧化还原反应；
• 改善毛细血管血流；
• 使胃的分泌功能正常化。

4.生育酚（维生素E）：

• 防止脂质中不饱和脂肪酸的氧化；
• 影响酶的生物合成；
• 改善血管和神经系统的功能。

5.维生素D及其活性代谢物，

继发性骨质疏松症的药物治疗方向之一是使用HRT（雌激素、孕激素或联合药物，以及雄激素）。

在雌激素中，最常用的是雌二醇，其形式包括酯化形式（戊酸雌二醇20毫克，硫酸雌二醇）或含雌酮的结合形式，后者在体内转化为雌二醇和雌三醇（药效可持续1-2个月）。透皮贴剂也用于单药治疗，例如0.1％凝胶形式的雌二醇，单剂量为0.05或0.1毫克，相当于1毫克雌二醇（每日剂量）。与其他透皮雌激素一样，对于高凝综合征的女性，这种综合征通常发生在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和其他风湿性疾病的背景下，效果良好。

此外，雌激素HRT可以降低冠心病和复发性心肌梗塞的风险（降低50-80％），更年期障碍（90-95％的女性），改善肌肉张力和皮肤，降低子宫和乳腺增生过程的可能性，泌尿生殖系统疾病等。

开具雌激素替代疗法 (HRT) 处方时，必须注意以下禁忌症：乳腺癌、子宫内膜癌、急性肝病、卟啉症、雌激素依赖性肿瘤病史。需要注意的是，即使胆固醇水平正常，血液甘油三酯升高也是口服 HRT 药物的禁忌症；而经皮 HRT 则没有这种禁忌症。HRT 中性病症包括：静脉曲张、静脉炎、癫痫、支气管哮喘、系统性结缔组织疾病、系统性动脉粥样硬化。

专家认为，所有服用GCS的绝经后女性，除非有禁忌症，都应接受HRT治疗，疗程（用于预防和治疗骨质疏松症）需持续5-7年。

患有性腺功能不全的男性（某些情况下也包括女性）可能建议使用雄激素进行 HRT - 每 2-4 周肌肉注射一次 100-200 毫克丙酸睾酮、庚酸睾酮等。

孕激素制剂包括：环孕酮（1-2 mg 戊酸雌二醇 + 0.5 mg 炔诺孕酮）、Klimonorm（2 mg 戊酸雌二醇 + 0.15 mg 左炔诺孕酮）、17-OH 孕酮衍生物 - Klimen（2 mg 戊酸雌二醇 + 1 mg 醋酸环丙孕酮）、Divina（1-2 mg 醋酸雌二醇 + 10 mg 甲羟孕酮）、植入剂型等。脑膜瘤是使用此类制剂的禁忌症。

每 3 个月需要进行一次 HRT 期间的密度监测。

降钙素（一种含有32个氨基酸残基的内源性多肽）也具有预防骨质流失的功效，高剂量时可增加骨骼中的矿物质含量。该药物的抗骨吸收作用源于其与破骨细胞表达的降钙素受体的特异性结合。然而，直到最近，国内外文献中关于降钙素对骨小梁和皮质骨的影响，以及其在RZS患者（尤其是在服用GCS的背景下）骨质减少情况下的有效性的研究仍然很少。

目前临床上使用的降钙素有四种：天然猪降钙素、合成人降钙素、鳗鱼降钙素和鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素在乌克兰已广泛应用于包括风湿病学在内的多个医学领域。

乌克兰雷克萨斯大学斯特拉日斯科心脏病研究所的研究结果证实，鲑鱼降钙素（乌克兰注册药品的商品名 - Miacalcic®）与钙制剂、维生素 D 组和饮食相结合，对治疗 RZS 和骨质疏松症患者的骨质疏松症具有足够高的疗效。

近年来，一种观点逐渐被广泛接受：抗骨质疏松药物的作用机制在于其不仅能对骨组织的“数量”产生积极影响，还能对骨组织的“质量”产生积极影响。这一观点对于解释合成鲑鱼降钙素的作用机制和卓越的临床疗效至关重要。鲑鱼降钙素是最有效的抗骨质疏松药物之一，其活性与抑制骨吸收有关。此外，除了高抗骨质疏松活性外，鲑鱼降钙素还具有广泛的全身效应，这使得其尤其适用于伴有其他疾病（包括骨关节病）的骨质疏松症。

尤其令人感兴趣的是降钙素的镇痛作用研究。已在脑、脑脊液、脑垂体等部位发现了免疫反应性降钙素。降钙素经1251标记后^，不可逆地与位于不同脑结构中的特定受体结合，尤其是下丘脑中参与疼痛传递和感知的区域。值得注意的是，降钙素的中枢镇痛作用类似于阿片类镇痛药。降钙素的镇痛潜力可能与刺激内源性阿片受体激动剂β-内啡肽的释放有关。经鼻给予降钙素可伴有血浆中β-内啡肽水平的升高。降钙素的镇痛作用已在包括风湿痛在内的各种病因的疼痛综合征的临床研究中得到证实。此外，近期实验研究数据表明，在实验性犬骨关节病的体内实验中，降钙素可有效抑制Pyr和D-Pyr的产生，抑制软骨形态学变化的进展，并刺激体外蛋白聚糖的合成。这些数据表明，降钙素不仅具有对症作用，而且可能还具有调节骨关节病进展的作用。因此，降钙素是治疗伴有各种原因疼痛（包括骨关节炎疼痛）的骨质疏松症以及骨质疏松症和骨关节病合并症的首选药物。此外，降钙素抑制胃液分泌的能力是该药物在预防和治疗长期服用非甾体抗炎药（NSAID）的骨关节病患者“药物性”溃疡（非甾体抗炎药胃病）方面的重要特性。

一类颇具前景的抗骨质疏松药物是双磷酸盐——无机焦磷酸盐的类似物，是骨代谢的内源性调节剂。这类药物性质稳定，不被代谢，但对磷酸钙具有高亲和力，因此也对骨骼具有高亲和力，这有助于它们快速从血液中清除，并使其能够被钙化组织吸收。它们在骨骼中的分布并不均匀：主要沉积在新骨形成的位置。

在炎症相关骨质疏松症的药物治疗中，双膦酸盐作为具有一定抗炎特性的药物发挥着重要作用，在各种实验性关节炎模型中均能抑制关节炎症和关节破坏的发展。部分双膦酸盐已被证明能够减少TNF-α、IL-1和IL-6的合成。

这些药物在维持骨骼骨量和预防骨折方面的有效性和安全性已得到证实。然而，此类药物的不同结构决定了它们不同的抗骨吸收能力以及疗效和毒性的比率。已证实它们对破骨细胞介导的骨吸收具有抑制作用。然而，长期使用双膦酸盐类药物产生的强效和持久的骨吸收抑制作用可能导致骨形成障碍，从而增加骨脆性，并增加骨折风险（如依替膦酸盐等已被证实）。更有效的双膦酸盐类药物在抑制骨吸收的剂量和可能破坏矿化的剂量之间具有显著的治疗间隔，包括阿仑膦酸盐和替鲁膦酸——新一代双膦酸盐类药物，具有强效的骨吸收抑制活性，并对骨形成有积极作用。

双膦酸盐最常见的副作用是轻微的胃肠道反应，无需停药。此外，第一代双膦酸盐还可能出现矿化缺陷和骨软化症，即骨质量障碍。

关于抗骨质疏松药物与治疗中最常用的非甾体抗炎药（NSAID）的相互作用，已证实双膦酸盐类药物与NSAID（吲哚美辛除外）的药代动力学之间不存在相互影响。选择最佳的非甾体抗炎药至关重要。乌拉尔地区中心开展了一项关于非甾体抗炎药在类风湿性关节炎（骨关节病和类风湿性关节炎）患者综合治疗中的疗效和安全性的比较研究，研究对象为美洛昔康（Movalis）、双氯芬酸钠和氟比洛芬，研究内容包括在治疗开始时和治疗12个月后使用OFA法对患者进行检查。

在接受美洛昔康或双氯芬酸治疗的患者中，骨矿物质流失率（海绵状和致密物质）低于接受氟比洛芬治疗的患者，这与炎症过程活动的实验室参数更明显的正动态相关。

根据 OFA 数据 (A%) 得出 RZS 患者的 MPC 动态

非甾体抗炎药	松质骨组织	致密的骨组织
美洛昔康（15毫克/天）	-6.2%	-2.5%
双氯芬酸（150毫克/天）	-4.7%	-2.7%
氟比洛芬（200毫克/天）	-8.0%	-5.1%

因此，NSAIDs对类风湿性关节炎骨组织的保护作用可以通过其降低伴随自身免疫成分的炎症过程活动来解释，即它们的抗炎特性可以额外提供对骨组织脱矿的保护作用，特别是在使用GCS的背景下。

综上所述，我们制定一些针对骨关节炎患者继发性骨质疏松症的预防和治疗措施的原则：

1. 减少吸烟、酗酒、久坐的生活方式、长期禁食等因素对骨质疏松症发展的负面影响。
2. 及时治疗影响骨代谢的伴随病变——甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进等。
3. 维持和保持正钙平衡（饮食、额外摄入钙补充剂以及维生素 D 或其活性代谢物）。
4. 在没有禁忌症的情况下，为绝经后妇女开具HRT药物；在绝经前期，如果出现卵巢月经周期紊乱，则监测17β-雌二醇，必要时进行HRT（包括考虑到激素概况的雄激素）。
5. 对于男性来说，控制睾酮水平；如有必要，使用雄激素 HRT。
6. 对属于风险组的骨关节炎患者进行控制密度检查。
7. 对患有骨关节炎和确诊为骨质疏松症的患者进行年度 MNC 和 MPK 指数密度监测。

骨质疏松症抗骨质疏松治疗的监测

R. Civitelly 等人 (1988) 发现，降钙素治疗一年后，脊柱骨密度显著增加，而对于骨代谢低的个体，类似的治疗并未导致骨量增加。作者认为，骨代谢增加（以骨钙素和羟脯氨酸水平升高为特征）的患者，降钙素治疗的预后更为有利。其他抗骨吸收药物（雌激素替代疗法、双膦酸盐）在治疗骨代谢增加的骨质疏松症患者中是否更有效，尚未得到证实。

抗吸收药物，例如雌激素替代疗法和双膦酸盐，会导致骨吸收和骨形成标志物显著但可逆的下降。基于密度测定法对骨量的精确测量以及抗吸收疗法引起的骨量变化的预期水平，只有在 2 年后才能确定特定患者的治疗是否有效，即骨量是否可靠地增加。许多研究表明，对于使用雌激素或双膦酸盐等抗吸收药物治疗的患者，根据密度测定研究（在桡骨、脊柱或整个骨骼中），骨形成和/或骨吸收标志物的早期变化（3-6 个月后）与延迟（超过 1-2 年）骨量变化之间存在显著相关性。这些研究中的相关系数始终在 -0.5 左右。这使得作者提出，在个体层面上，骨转换标志物可能无法准确预测骨量的延迟变化。然而，通过引入 6 个月后骨标志物可靠下降的限制阈值（30-60% 或更多，取决于测量的准确性），可以在治疗开始后立即识别出大多数将在 2 年后出现骨量增加的患者，并且假阳性和假阴性结果的发生率非常低。

因此，在开始抗骨质疏松治疗后 3-6 个月重复测量敏感和特异性标志物（形成或吸收）可能适用于监测风湿病骨质疏松症患者，特别是因为甚至可以在 BMD 出现变化之前检测到这种治疗的效果。

上述文献数据以及我们的研究结果证实了骨质减少综合征与骨关节病的相关性。骨质疏松症和骨关节病的合并发展会显著降低患者的生活质量，并可能缩短患者的预期寿命，尤其是老年人。

我们强调进行骨髓密度和生化监测的重要性，以评估所用药物（主要是非甾体抗炎药）的动态和有效性。

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