X连锁高IgM综合征1型（HIGM1）

X 连锁高 IgM 综合征 1 型 (HIGM1) 是该疾病最常见的形式，约占高 IgM 综合征病例的 70%。

十多年前，人们发现了一个基因，该基因的突变会导致HIGM1型疾病的发生。1993年，五个独立研究小组的研究结果发表，表明CD40配体基因（CD40L）的突变是导致X连锁高IgM综合征的分子缺陷。编码gp39（CD154）蛋白的基因——CD40L，位于X染色体长臂（Xq26-27）。CD40配体在活化T淋巴细胞表面表达。

迄今为止，已发现超过100个CD40L基因的独特突变。突变发生在整个基因中。一些突变可能表达少量CD40L，导致疾病的临床表型较轻。XHIGM患者的多种感染表现可由联合免疫缺陷解释。抗体形成缺陷是CD40-CD40L受体对相互作用受损的直接后果，导致通过CD40+B淋巴细胞的信号传递和IgG合成受损。这种细胞缺陷是由于T淋巴细胞与抗原呈递细胞（APC）相互作用受损引起的，导致对细胞内病原体的抗感染能力受损、机会性感染的发生以及T淋巴细胞成熟受损。患者的IgM水平可能随着年龄增长而升高，尤其是在较晚开始替代疗法的病例中，这反映了慢性抗原刺激，而非分子缺陷的直接后果。

X连锁高IgM综合征1型（HIGM1）的症状

HIGM1 的首发临床表现可能包括各种部位的感染。

与其他抗体生成缺陷一样，HIGMI 的临床表现以反复细菌感染为主。支气管肺系统各部位和耳鼻喉器官的受累最为常见。反复性肺炎的特点是病程迁延，且对标准抗菌治疗反应不佳。

此外，感染谱还包括弓形虫、卡氏肺孢子虫、隐孢子虫、分枝杆菌等，即以细胞缺陷为特征的机会性感染。病毒和真菌感染也较为常见。约三分之一的高IgM患者在1岁时患上肺孢子虫肺炎时被诊断为免疫缺陷。

XHIGM综合征的特征是感染过程累及胃肠道，其各部分出现溃疡性病变。50%的患者会出现腹泻，腹泻可为急性或慢性，通常由隐孢子虫病感染引起。硬化性胆管炎是X连锁金黄色葡萄球菌-IgM综合征的一种严重且通常致命的并发症，也与该感染有关。肝脏和胆道肿瘤的高发性也是XHIGM患者的特点。正常情况下，胆道上皮细胞不表达CD40，其表达发生在炎症和感染期间。胆道上皮细胞缺乏与CD40配体的CD40结合，导致其增殖失控。这类患者的肝损伤是决定疾病病程和预后的最严重并发症之一。

高IgM综合征患者的中枢神经系统感染中，观察到由肠道病毒和弓形虫引起的脑膜脑炎。

该疾病最常见的非感染性表现是中性粒细胞减少症。50% 的 X 连锁高 IgM 综合征患者会出现中性粒细胞减少症，并伴有复发性口腔炎。部分患者中性粒细胞减少症病程严重，复发频繁，而另一些患者则呈间歇性发作。XH1GM 中性粒细胞减少症的病因尚不完全清楚，未检测到中性粒细胞自身抗体，且 CD40 配体基因突变与中性粒细胞减少症的发生之间无明确关联。感染 B19 细小病毒的患者也会出现中性粒细胞减少症。 B 淋巴细胞、胸腺上皮细胞以及可能的其他细胞（骨髓微环境细胞）在 CD40 受体刺激后分泌粒细胞集落刺激因子，但这并不能解释其余 CD40 配体缺乏患者没有出现中性粒细胞减少症。

自身免疫性疾病是高IgM综合征的特征性表现。在自身免疫并发症中，非特异性溃疡性结肠炎和硬化性胆管炎的发病率较高。免疫性血细胞减少症、血清阴性关节炎、肾炎、

X连锁HI-IgM综合征的特征是淋巴结肿大，在某些情况下甚至会出现严重的肝脾肿大。CD40L缺乏症患者的淋巴结以结构紊乱、生发中心发育不良或缺失为特征，这是由于滤泡外区CD40-CD40L相互作用无效，从而导致终末中心祖细胞募集受损。

X连锁高IgM综合征1型（HIGM1）的诊断

免疫学上，CD40L 突变患者的特征是血清 IgG、IgA、IgE 急剧下降，而 IgM 水平正常或升高。

循环 B 淋巴细胞和主要淋巴细胞亚群的数量正常，尽管这些患者的 IgDCD27+ 记忆 B 淋巴细胞数量显著减少。在大多数情况下，对抗 CD3 抗体和 FHA 的增殖反应没有受损，细菌和真菌抗原皮肤试验呈阳性。X 连锁高 IgM 型 B 淋巴细胞 CD40 受体的功能得以保留，这在体外通过外周血淋巴细胞在细胞因子存在下与抗 CD40 抗体或可溶性 CD40L 孵育时产生 IgG 和 IgE 的能力得到证明。在 X 连锁型患者中，活化的 CD4+ 淋巴细胞不表达 CD40L 或表达急剧减少（罕见），这是 X 连锁高 IgM 型的诊断标准。

X连锁高IgM综合征1型（HIGM1）的治疗

如果患者未满8岁，且无严重感染症状，且有合适的供体，则骨髓干细胞移植是首选治疗方法。XHIGM的保守治疗包括预防性静脉注射免疫球蛋白（DIGI）制剂，剂量为每月400-600毫克/千克。

患者输血前IgG水平应维持在500毫克/分升。感染控制通过维持正常的血清IgG水平和抗菌治疗来实现。幼儿尤其易感染肺孢子菌肺炎并发展为肺炎，因此应使用三甲苄啶/磺胺甲恶唑（Biseptol）进行预防。中性粒细胞减少症患者可服用颗粒状集落刺激因子制剂（Granocyte、Neurogen）。对于严重的自身免疫并发症，治疗方案包括糖皮质激素、免疫抑制剂和大剂量静脉注射免疫球蛋白（1-5克/千克）。为预防肝脏和胆道损伤，需密切监测患者的病情，包括定期超声检查，必要时进行肝活检。由于这些患者的慢性胆管炎与隐孢子虫病有关，因此必须排除可能的感染源，例如饮用煮沸或过滤后的水。

X连锁高IgM综合征1型（HIGM1）的预后

XHIGM 的长期预后仍然不佳。一项欧洲多中心研究表明，仅有 20% 的患者能活到 25 岁。死亡原因包括早发感染、肝病和肿瘤。因此，这些患者的最佳治疗方法是接受 HLA 匹配的兄弟姐妹、同种异体非亲属供体或部分匹配的脐带血骨髓移植。尽管早期关于这些患者骨髓移植的报道非常令人鼓舞，但最近一项针对欧洲中心接受移植的 XHIM 患者的研究结果显示，存活率仅为 68%。