惠普尔病 - 病因

1992年，该病的细菌性特征被确立（Relman、Schmidt、MacDermott，1992）。革兰氏阳性放线菌Tropheryna whippelii被鉴定为病原体。这些小型革兰氏阳性杆菌在疾病活动期大量存在于小肠和其他器官的黏膜中，并在强化抗菌治疗后消失。各种原因的免疫系统功能障碍是该病的诱因之一。

惠普尔病偶发，非常罕见，尚未发现流行病特征。目前尚无人与人之间直接传播的记录，感染途径也未知。

微生物可能是主要的病因，但仅是部分原因。其他易感因素也是该病发生的必要条件，例如免疫系统缺陷，但相关研究结果相互矛盾。惠普尔病的体液免疫功能障碍已被排除，而细胞免疫功能障碍，尤其是淋巴细胞和巨噬细胞相互作用，尚未得到充分研究。

微生物入侵后，受累器官会发生反应性改变。巨噬细胞浸润组织会导致临床表现的出现。例如，小肠黏膜固有层的浸润必然会影响吸收功能。吸收是通过轻微改变的肠细胞进行的。然而，营养物质通过受影响的固有层进一步转运到黏膜血管和淋巴管会受到阻碍，而淋巴结浸润和肿大会进一步影响营养物质的运输，因为这会影响小肠的淋巴引流，从而阻止吸收物质的正常释放。然而，器官中检测到的疾病的确切发展机制尚未确定。通常，小肠和肠系膜淋巴结的变化最为显著。惠普尔病患者的小肠被压实，黏膜皱褶粗糙且水肿。有时在浆膜上可见小的淡黄色结节。肠系膜淋巴结急剧肿大，门脉周围、腹膜后和其他淋巴结群可能增大，并可发生腹膜炎。

组织学检查清晰可见肠黏膜结构损伤。小肠绒毛缩短、增厚，部分区域变形。肠隐窝扁平。黏膜固有层弥漫性浸润着大型多边形巨噬细胞。其胞质内充满大量PAS阳性糖蛋白颗粒，使细胞呈现泡沫状外观。肠黏膜中的这些巨噬细胞是惠普尔病的特征性表现。黏膜固有层可能含有多形核白细胞簇。黏膜固有层的常见细胞成分——浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞——外观正常。然而，由于它们被大量巨噬细胞取代，其含量明显减少。在肠壁各层均可见扩张的淋巴管，并伴有脂肪空泡。固有层细胞外间隙中存在大小不一的脂肪堆积。部分脂肪堆积呈内皮细胞腔状。毛细血管扩张。绒毛结构明显破坏，但表皮上皮保留。仅存在局部非特异性改变。肠细胞高度降低。刷状缘稀疏。细胞质中存在中等程度的脂质沉积。

对未经治疗的患者肠黏膜固有层进行电子显微镜检查，可发现大量长1-2.5微米、宽0.25微米的杆菌样小体。这些杆菌分布于不同区域，但数量最多见于黏膜上半部的上皮下区和血管周围。它们也存在于PAS阳性巨噬细胞中，并被巨噬细胞吞噬，并在巨噬细胞中发生退化和分解。“惠普尔杆菌”及其产物是巨噬细胞PAS阳性颗粒的来源。在某些情况下，杆菌可见于上皮细胞内和细胞间，以及固有层的多形核白细胞、浆细胞和内皮细胞中。

在治疗的影响下，肠粘膜结构逐渐恢复正常。杆菌从细胞间隙中消失，4-6周后，在巨噬细胞的胞质中仅能识别出退行性微生物。固有层中特异性巨噬细胞的数量逐渐减少，正常细胞的数量得以恢复。绒毛和肠细胞的结构恢复正常。然而，在某些情况下，即使没有临床表现，肠粘膜结构也可能无法完全恢复。肠隐窝周围可能存在持续性PAS阳性巨噬细胞灶、扩张的淋巴管以及脂肪堆积。

在惠普尔病中，结肠常参与病理过程。在受累区域，其黏膜被特征性的巨噬细胞和杆菌浸润。仅在结肠中检测到PAS阳性巨噬细胞而未检测到杆菌不足以做出诊断。在健康个体的直肠和结肠黏膜中也可发现类似的巨噬细胞，并且在结肠组织细胞增生症和黑变病中也经常检测到。

惠普尔病已证实存在全身性损害。在患者的许多器官中均可发现PAS阳性巨噬细胞和杆菌：外周淋巴结、心脏、肾上腺、中枢神经系统等。

在许多身体系统中，由于营养吸收受损，惠普尔病会出现非特异性病理变化：肌肉萎缩、甲状旁腺增生、肾上腺皮质萎缩、皮肤毛囊角化过度、骨髓增生等。