胃食管反流病（GERD）--发病机制

在健康个体中，胃食管反流可能主要发生在白天饭后（餐后）、两餐之间（餐间），而在夜间（平卧位）发生的频率则要低得多，但在这些情况下，食管内 pH 值降至 4.0 以下的时间不超过食管 pH 值监测总时间的 5%。

健康志愿者的日间食管内pH值监测结果显示，胃食管反流发作不超过50次，总持续时间不超过1小时。正常情况下，食管下1/3段的pH值为6.0。在胃食管反流期间，pH值要么降至4.0（酸性胃内容物进入食管时），要么升至7.0（十二指肠内容物与胆汁和胰液混合进入食管时）。

正常情况下，以下保护机制会被激活，以防止食道粘膜（MM）受损：

1. 胃食管连接处和下食管括约肌的抗反流屏障功能。
2. 食道清洁（清除）。
3. 食管粘膜抵抗力。
4. 及时清除胃内容物。
5. 控制胃的产酸功能。

前三种机制的协调障碍对于反流病的发展至关重要。

抗反流屏障功能下降的最常见原因如下：

1. 横膈膜食管开口疝（超过 94% 的反流性食管炎患者有食管裂孔疝）。
2. 自发放松的频率增加。
3. 下食管括约肌压力降低。

抗反流机制的作用由以下因素保证：

• 食道腹部的长度；
• 希氏角（食道进入胃的锐角；通常，其尺寸范围为 20 至 90 度，具体取决于人的体质）；
• 横膈膜的腿；
• 古巴列夫襞，由贲门粘液玫瑰花结形成。

莫罗佐夫-萨文韧带（膈食管韧带）在将食管固定在膈肌食管开口处的过程中发挥着重要作用。它抵抗贲门部分的向上牵引，使食管在吞咽、咳嗽和呕吐时能够活动。腹膜也参与了食管的固定：在右侧，食管腹部由构成肝胃韧带的两片腹膜片固定，在后侧，由腹膜的胃胰褶固定。胃周脂肪组织、胃气泡和肝左叶也参与了食管的固定。随着年龄或其他原因而发生的膈食管开口区域肌肉纤维的萎缩，尤其是莫罗佐夫-萨文韧带的萎缩，导致膈食管开口扩张，“疝气口”的形成，食管活动性增加，并容易导致膈食管开口疝气。

膈食管口疝 (HED) 是一种慢性复发性疾病，它会导致腹腔食管、贲门、胃上部以及有时是肠袢通过膈食管口移位到胸腔（后纵隔）。法国外科医生 Pare Ambroise (1579) 和意大利解剖学家 G. Morgagni (1769) 首次描述了 HED。HED 的检出率为 3% 至 33%，在老年人中高达 50%。膈食管口疝占所有膈疝的 98%。值得注意的是，50% 的患者该病不会引起任何临床表现，因此无法诊断。

有先天性疝气，其形成与膈肌和开口发育不均衡，胃未完全下降到腹腔，气肠袋闭塞，膈肌食管和主动脉开口处结缔组织薄弱有关。大多数成人GERD是后天获得的，是各种因素共同作用的结果，其中主要原因是结缔组织结构薄弱和膈肌食管开口肌肉纤维萎缩，腹内压升高和消化道运动障碍和食管疾病中食管向上牵引。

根据H. Bellmann等人（1972年）的研究，GERD是结缔组织广泛性无力（轻微胶原病）的常见症状。据推测，其发病机制是由于抗坏血酸吸收不足和胶原蛋白合成受损所致。观察结果表明，GERD常与其他部位的疝气同时出现，例如腹股沟疝、脐疝、白线疝、下肢静脉曲张、胃肠道憩室病，这证实了这一假设。

腹内压增高可见于以下情况：明显胀气、持续性便秘、妊娠，尤其是反复且无法控制的呕吐、剧烈持续性咳嗽（已知50%患有长期慢性阻塞性支气管炎的患者患有胃食管反流病 (GERD)）、腹水、腹腔内有巨大肿瘤以及严重肥胖。疝气常在剧烈体力活动后形成，尤其易发生于未经训练的人群。这种疝气形成机制在年轻人中较为常见。一些作者还强调损伤、腹部手术（尤其是胃切除术）在疝气形成机制中的重要性。

食管功能障碍（运动障碍）常见于胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胆囊炎、慢性胰腺炎以及其他消化系统疾病。在食管运动亢进性运动障碍中，食管的纵向收缩会导致食管上拉，从而促成胃食管反流病（GERD）。已知有卡斯滕三联征（GERD、慢性胆囊炎、十二指肠溃疡）和圣三联征（GERD、慢性胆囊炎、结肠憩室病）。AL Grebenev 发现，GERD 患者中 12% 患有慢性胆囊炎和胆结石，23% 患有十二指肠溃疡。

GERD 没有单一的分类。根据 GERD 的解剖特征进行分类，可以区分滑动疝（轴疝），其特征是食管腹段、贲门和胃底部分可以通过膈肌扩张的食管开口自由进入胸腔，并返回腹腔。此外，还有食管旁疝，其中食管末端和贲门位于膈肌下方，胃底部分进入胸腔并位于食管胸段旁边。在混合型 GERD 中，可以观察到轴疝和食管旁疝的组合。

根据放射学发现，根据胃脱垂（膨出）到胸腔的大小，IL Tager 和 AA Lipko（1965）将 GERD 分为三度。

胃食管反流病（GERD）I级：腹腔食管位于横膈膜上方胸腔内，贲门位于横膈膜水平，胃位于横膈膜下方。腹段过度移位被认为是早期疝（垂直移位通常不超过3-4厘米）。胃食管反流病II级：前庭和贲门位于横膈膜下方，膈口处可见胃黏膜皱褶。胃食管反流病III级：部分胃（胃体、胃窦）连同食管和贲门的腹段一起落入胸腔。

根据 GERD 的临床分类（V.Kh. Vasilenko 和 AL Grebenev，1978 年，BV Petrovsky 和 NN Kanshin，1962 年），疝气可分为固定疝气和非固定疝气。NN Kanshin 认为，纵隔疝的固定不是由粘连过程引起的，而是由胸内负压引起的。GERD 的固定和大小成反比 - 疝气越小，其活动性和生长趋势越大，反之亦然，疝气越大，固定和大小稳定的可能性就越大。根据疝囊中包含的器官（食管、贲门、胃底、胃窦、胃次全和全胃、肠、大网膜），疝气可细分为先天性短食管（胸胃）。此外，疝气可根据疝气引起的并发症进行分类，其中最先出现的并发症是反流性食管炎。当胃食管反流病 (GERD) 引发反流性食管炎时，就会形成恶性循环，而反流性食管炎又会由于牵引机制而加剧疝气，并因瘢痕性炎症过程导致食管缩短。

下食管括约肌 (LES) 在贲门闭合机制中发挥着主要作用。LES 是位于食管与胃贲门交界处的平滑肌增厚结构，长 3-4 厘米，具有特定的自主运动功能、自身神经支配和血液供应。这些特征使我们能够将下食管括约肌区分为一个独立的形态功能结构。迷走神经通过节前胆碱能纤维和节后非胆碱能和非肾上腺素能神经纤维刺激下食管括约肌松弛。交感神经冲动会增加下食管括约肌的张力。此外，下食管括约肌平滑肌的成肌特性受各种体液因素的影响：胃泌素、胃动素、组胺、铃蟾肽、加压素、前列腺素 F2a _、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能阻滞剂 - 增加下食管括约肌的张力，促胰液素、胰高血糖素、胆囊收缩素、神经降压素、抑胃多肽、孕酮、前列腺素、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能激动剂、多巴胺 - 降低下食管括约肌的张力。静息状态下，食管肌肉纤维处于强直收缩状态，因此健康人在静息状态下食管处于闭合状态，下食管括约肌内产生10至30毫米汞柱的压力（取决于呼吸阶段）。下食管括约肌压力的最小值在进食后达到最大值，最大值出现在夜间。吞咽运动时，下食管括约肌肌肉张力降低，食物进入胃后，食管下部管腔关闭。GERD患者会出现下食管括约肌低血压甚至张力丧失，下食管括约肌压力很少达到10毫米汞柱。

下食管括约肌自发性（或短暂性）松弛的病理生理机制尚不完全清楚。这可能是由于胆碱能效应紊乱或一氧化氮抑制作用增强所致。正常情况下，下食管括约肌的松弛持续5-30秒。大多数GERD患者会反复出现下食管括约肌自发性松弛，且无法充分控制。下食管括约肌的短暂性松弛可能是对吞咽不完全、腹胀的反应，因此反流发作常发生在餐后。

下食管括约肌松弛可能与吞咽功能有关，在5-10%的反流发作中观察到这种情况，其原因是食管蠕动功能受损。需要注意的是，现代促动力药物在减少下食管括约肌松弛发作次数方面效果不佳。未来仍需阐明下食管括约肌功能的调节机制，并将新的促动力药物引入临床实践。

导致下食管括约肌自发松弛（放松）发作频率增加的原因：

• 食管蠕动障碍（食管运动障碍），导致食管胃角平滑，胸部食管下部压力降低。这通常由患者的神经状态或系统性硬皮病，膈疝等疾病促成;
• 进食过快、过量，吞咽大量空气，导致胃内压力升高，下食道括约肌松弛（克服其阻力），胃内容物反流至食道；
• 老龄化；
• 消化性溃疡病（尤其是溃疡位于十二指肠），1/2患者出现胃食管反流；
• 任何病因的十二指肠郁滞症；
• 过量食用肥肉、难消化脂肪（猪油）、面粉制品（面食、粉丝、糕点、面包）、辛辣调味品、油炸食品（这些类型的食物会导致食物在胃中滞留时间延长，并增加腹内压）。

上述因素会导致胃或十二指肠反流，其中含有侵蚀性因素——盐酸、胃蛋白酶、胆汁酸，从而损害食管黏膜。这种损害是由于反流物与食管黏膜接触时间过长（每天超过1小时）以及保护机制功能不足而造成的。

GERD发病机制中的第二个因素是食管清除率的降低，包括化学因素 - 唾液中碳氢化合物含量的降低和唾液产生的减少，以及体积因素 - 抑制二次蠕动和降低胸段食管壁的张力。

食管通过吞咽唾液、饮食、食管黏膜下层腺体的分泌物以及重力作用不断进行清洁。在GERD中，胃内容物中的侵蚀性因素与食管黏膜长时间接触（暴露），导致食管清洁活动减少，清洁时间增加（正常情况下平均为400秒，胃食管反流病患者为600-800秒，几乎是正常情况的两倍）。这是由于食管运动障碍（食管运动障碍、系统性硬皮病等疾病）和唾液腺功能障碍（健康人唾液的量和成分受食管唾液反射调节，而老年人和食管炎患者的唾液反射受损）引起的。中枢神经系统的器质性和功能性疾病、内分泌疾病（糖尿病、毒性甲状腺肿、甲状腺功能减退症）、硬皮病、干燥综合征、唾液腺疾病、头颈部肿瘤放射治疗期间以及抗胆碱能药物治疗期间都可能出现唾液分泌不足。

食管粘膜的抵抗力由其主要三个部分组成的防御系统决定：

• 上皮前保护（唾液腺、食道粘膜下腺），包括粘蛋白、非粘蛋白、碳酸氢盐、前列腺素 E2 _、表皮生长因子;
• 上皮保护——食管粘膜的正常再生，可分为结构性（细胞膜、细胞间连接复合物）和功能性（Na ⁺ /H ⁺上皮转运、Na ⁺依赖性 CI- /HCO3 转运；细胞内和细胞外缓冲系统；细胞增殖和分化）；
• 上皮后保护（正常血流和正常组织酸碱平衡）。

综上所述，可以说，GERD的发生是由于胃内容物的侵袭性因素与保护性因素之间失去平衡，且侵袭性因素明显占主导地位。

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