托洛萨-亨特综合征

眶上裂综合征、病理性眼肌麻痹——所有这些其实都属于Tolosa Hunt综合征，即眶上裂结构受损。该病变通常涉及眶血管（动脉和静脉）、神经纤维（动眼神经、滑车神经、展神经以及三叉神经第一支）以及附近的海绵窦。该疾病相对罕见，诊断难度较大。[ 1 ]

流行病學

托洛斯·亨特综合征（Tolos Hunt syndrome）的描述时间并不长，大约在70年前。该综合征由西班牙神经病学医生E.托洛斯（E. Tolos）研究。几年后，英国眼科医生W.亨特（W. Hunt）对该综合征进行了补充研究。这些研究医生的名字成为了该综合征名称的由来。

Tolosa Hunt 综合征在男性和女性中发病率相同。该病通常为单侧发病，左侧和右侧发病率相同。双侧综合征也可能出现，但仅个别病例发生。

患者平均年龄为50岁。托洛萨·亨特综合征的发病年龄一般在15至85岁之间。大多数患者属于老年人：多种心血管疾病以及与年龄相关的组织变化都可能促使该病的发生发展。

该病最常见的症状是典型的偏头痛：患者突然感到一侧头痛，呈搏动性，类似“刺痛”或“扭曲”，并伴有眼窝放射感。由于托洛萨·亨特综合征缺乏典型的特异性症状，该病常被称为“神经变色龙”：诊断复杂，需要与许多其他疾病相鉴别。

托洛萨·亨特综合征患者在世界各国周期性地出现，不受地域或季节特征的影响。发病率为每百万人口0.3-1.5例。[ 2 ]

原因 托洛萨-亨特综合征

在研究托洛萨·亨特综合征发生的原因的过程中，科学家发现了以下事实：

• 大多数情况下，该疾病是由海绵窦外壁的免疫炎症引起的；
• 在某些情况下，原因是血管畸形、脑肿瘤病变（原发性和继发性）、局限性颅脑硬脑膜炎、眼眶肌炎、结节性动脉周围炎和海绵窦血栓形成；
• 大约 30% 的患者无法确定疾病原因，因此确诊为特发性 Tolosa Hunt 综合征。

让我们更详细地考虑这些假定的原因。

• 该综合征的自身免疫性发展与低体温症、近期感染性疾病以及深度应激有关。该疾病的自身免疫性形式的特点是：急性起病、复发性病程、糖皮质激素治疗疗效高。该疾病最常影响男性。
• 血管畸形常发生于失代偿性动脉高血压患者。女性患者更易受累。该病起病急，疼痛程度中等，几乎无眼球突出或球结膜水肿。
• 在可能导致托洛萨·亨特综合征的肿瘤过程中，最常见的是原发性脑肿瘤，原发灶位于肺、支气管、前列腺的转移性肿瘤，或皮肤黑色素瘤的转移。
• 局限性颅脑硬脑膜炎急性发作，无全身脑部及脑膜体征，亦无突眼。诊断需通过活检形态学检查确诊。
• 眼眶肌炎发病呈亚急性，伴有剧烈疼痛和突眼、明显的球结膜水肿和复视。
• 海绵窦血栓形成导致全眼肌麻痹。诊断需通过磁共振成像确诊。
• 结节性动脉周围炎可在发病数月后导致托洛萨·亨特综合征的发展。

在大多数情况下，自身免疫机制是病理形成的基础，这已被许多专家证实。自身免疫特性尤其体现在以下因素中：

• 复发性病程；
• 沟通障碍；
• 脑脊液中蛋白质-细胞分离，以及脑脊液和血清中促炎细胞因子水平升高。[ 3 ]

風險因素

科学家尚未确定托洛萨·亨特综合征的确切病因。但他们已成功识别出一些影响该病发展的因素：

• 自身免疫性疾病的遗传易感性。如果家族成员中有人曾患有或正在患有自身免疫性疾病，那么其他亲属也可能患有类似疾病，或具有类似发展机制的其他疾病。这一因素目前仍是一个假设，需要进一步的研究和证据。
• 环境因素，包括饮食习惯、环境条件、水质、工业危害等。
• 严重的压力情况、频繁的压力和心理情绪冲击、强烈的荷尔蒙变化（包括怀孕、更年期等）。
• 长期慢性感染性疾病，包括肝炎、疱疹病毒感染、巨细胞病毒等。
• 低温、辐射、其他强烈刺激和破坏因素。

發病

托洛萨·亨特综合征的病因机制尚未完全阐明。决定性因素被认为是自身免疫反应。许多科学家认为，病毒和微生物感染、应激环境以及辐射仅仅是诱发因素。目前尚无确凿证据表明病原微生物进入人体与托洛萨·亨特综合征的发生之间存在关联。然而，有人怀疑巨细胞病毒参与了自身免疫过程，并促使肉芽肿的形成。[ 4 ]

其发病机制是由于海绵窦外壁、颈内动脉床突下段或床突上段出现局部肉芽肿性炎症，导致其狭窄。体液和细胞免疫保护功能紊乱也起着重要作用。该综合征的体液方面与抗中性粒细胞胞质抗体的形成增加有关，这些抗体可对抗蛋白酶-3、髓过氧化物酶以及一种能够结合内毒素的特定膜蛋白。据推测，胞质抗体会刺激现有的中性粒细胞，从而攻击“靶”器官；炎症过程尤其发生在海绵窦外壁。

细胞变化也在托洛萨·亨特综合征的发生发展中发挥了一定作用。肉芽肿中T淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞的增多证实了这一点。

有关于高度活跃的内皮结构和抗炎细胞因子的信息，表明疾病过程有变成慢性的趋势。

在个别病例中，海绵窦外壁区域出现局部坏死性改变。

症狀 托洛萨-亨特综合征

托洛萨·亨特综合征的典型症状会突然出现，且出乎意料。主要症状如下：

• 眼窝部位剧痛，极其难受，钻心般的疼痛，从额部蔓延到眉心，再到眼睛，进一步蔓延到整个头部。
• 复视，在疼痛发作后出现。患者很难集中注意力观察任何物体。
• 眼球运动功能障碍，或称眼肌麻痹，多为单侧性，其表现程度可有不同，取决于病理过程的严重程度和病变的程度。
• 结膜水肿。
• 眼球前移位（眼球突出、眼睛“凸出”）。
• 一只眼球的视轴向一侧偏斜，即斜视，这是单侧神经损伤的典型症状。
• 健康状况总体恶化，体温略有升高，虚弱，烦躁。

临床症状逐渐加重，症状变化，甚至恶化，但也可能突然消失。然而，如果没有必要的治疗，托洛萨·亨特综合征就会再次复发。

神经系统症状是由疼痛过程的局部定位引起的。疼痛是由于三叉神经第一支（该支在动眼神经主干附近穿过）受到刺激而引起的，主要出现在眼眶、额头、太阳穴和鼻底区域。疼痛程度不一，从中度到重度不等。

可能出现非典型症状，其特征是无痛。当病变在第五对海绵窦进入海绵窦之前定位时，可以观察到这种情况。

眼球运动障碍通常表现为直视时出现复视。

如果疼痛部位位于眶尖区域，则神经系统表现常与视觉分析障碍同时出现。结果，视神经乳头水肿或萎缩，并常出现中心暗点。可能出现眼球突出（眼球凸出）和结膜水肿，其发生是由于眼球后组织浸润性改变和眼眶静脉回流困难。

最初的迹象

由于迄今为止对托洛萨·亨特综合征的研究尚不足，科学家们仍在不断探索该病的可能发展机制。根据国际神经病学学会（International Neurological Society）制定的标准，如果在脑部核磁共振成像（MRI）或活检中发现海绵窦外壁存在肉芽肿，则可诊断为托洛萨·亨特综合征。

被接受作为该综合症诊断标准的体征列表如下：

• 一侧眼窝出现“刺痛”或“扭曲”疼痛，随后出现肌肉麻痹（眼肌麻痹）；
• 动眼神经、三叉神经第一支及动脉周围神经丛联合损伤；
• 几天内（或 1-2 周内）临床症状加重；
• 自发缓解的可能性（在某些情况下 - 缺陷残留）；
• 数月或数年后该综合症复发的可能性；
• 全身情况无变化，颈动脉窦外无病变；
• 皮质类固醇治疗有积极作用。

2003 年提出了另一份类似的诊断特征列表。根据该列表，Tolosa Hunt 综合征被认为是海绵窦、眶上裂和眶腔内肉芽肿组织增生的结果：

• 一次或多次单侧眼眶疼痛，无需治疗，几周内即可缓解；
• 脑神经（III、IV 或 VI）损伤，表现为轻瘫，经磁共振成像或活检证实存在肉芽肿；
• 轻瘫与疼痛综合征同时出现，或轻瘫后14天内出现；
• 开始皮质类固醇治疗后3天内轻瘫和疼痛症状消失。

形式

在 Tolosa Hunt 综合征中，左侧和右侧受影响的频率大致相等，因此病理分为左侧或右侧。

该疾病通常是单侧的。仅在极少数情况下观察到双侧病变。

该疾病的临床表现可以通过以下阶段发展：

• 急性或亚急性，发生在近期病毒性传染病、体温过低、血压急剧升高之后，有时没有明显原因；
• 慢性复发，症状逐渐增加并周期性加重。

此外，Tolosa Hunt 综合征可能还有：

• 全部，损伤穿过眶上裂的所有神经；
• 不完整，涉及神经 VI、IV、III 对和 V 对的 I 分支以各种组合的病理过程。

就窦而言，Tolosa Hunt 综合征可分为前窦、中窦和后窦。

並發症和後果

托洛萨·亨特综合征伴有剧烈疼痛，导致失眠、情绪和精神紊乱。患者会变得易怒，情绪不稳定。如果不进行必要的治疗，可能会出现神经性障碍：抑郁、神经衰弱、疑病症。工作能力显著下降，患者变得孤僻。

托洛萨·亨特综合征的一个特征是复发性病程，这在自身免疫性疾病中很常见。缓解期的持续时间可能差异很大：记录的无症状持续时间最长为11年。治疗后，复发风险显著降低。即使出现病情加重，其严重程度也会减轻。

診斷 托洛萨-亨特综合征

由于托洛萨·亨特综合征的症状与其他常见疾病的表现非常相似，医生通常很难立即诊断。在大多数情况下，需要咨询多位专科医生：神经科医生、眼科医生、内分泌科医生、肿瘤科医生、神经外科医生等。

第一阶段需要排除恶性疾病、动脉瘤、脑膜炎等。

托洛萨·亨特综合征的诊断通常采用排除法：患者需接受一系列检查以排除其他最有可能的疾病。需要进行以下检查：

• 详细的血象；
• 甲状腺激素功能的研究；
• 研究血液中总蛋白质的水平（评估蛋白质代谢的质量）；
• 脑脊液分析。
• 仪器诊断涉及执行以下诊断程序：
• 脑部和眼眶区域的磁共振成像（有对比和无对比）；
• 磁共振血管造影；
• 数字减影血管造影（静脉减影血管造影）；
• 有对比和无对比的计算机化脑部和眼眶断层扫描。

钆增强MRI是评估THS的首选方法，可显示眶上裂延伸至眶尖的眶内节异常增大和强化。已报道的T1加权和T2加权图像的MRI表现差异极大且缺乏特异性。MRI在诊断中起着关键作用，有助于排除与眶内节相关的其他常见病变，从而避免进行眶上裂活检等侵入性高风险操作，而眶上裂活检是获得该疾病组织病理学确诊的唯一方法。[ 5 ]

这些检查有助于识别海绵窦、眶上裂或眶尖的炎症痕迹。横断面图像上显示眶区炎症痕迹，且无脑神经麻痹，则预后更倾向于良性。

一些疑似患有托洛萨·亨特综合征的患者被建议进行活检以排除癌症。

鑑別診斷

临床实践表明，许多躯体和神经系统病理可能出现类似的症状：

• 在影响脑膜或海绵窦外壁的微生物，病毒和真菌炎症过程中；
• 在脑和眼眶的肿瘤过程中 - 例如，在垂体腺瘤，颅咽管瘤，神经瘤，蝶骨翼脑膜瘤，脑或眼眶转移瘤;
• 血管畸形-特别是静脉动脉瘤，颈动脉海绵窦瘘等，以及颈内动脉分支夹层；
• 用于血栓形成，海绵窦囊性形成，淋巴瘤；
• 用于治疗结节病、眼眶肌炎（眼部肌肉）、韦格纳肉芽肿（伴有多血管炎的肉芽肿）、眼球偏头痛和某些血液病。

鉴别诊断包括根据调查、检查、实验室和仪器研究的结果，确定罹患上述所有疾病的可能性。

大多数情况下，托洛萨·亨特综合征必须与以下病症区分开来：

• 海绵窦被血栓堵塞；
• Rochon-Duvignod 综合征；
• 蝶窦后间隙综合征（Jacot综合征）；
• 副三叉神经Raeder综合征；
• 颅脑多发性神经病。

治療 托洛萨-亨特综合征

托洛萨·亨特综合征患者对皮质类固醇激素类免疫抑制剂治疗反应良好。这类药物能够抑制免疫系统的过度反应及其对人体组织的破坏作用。

最常用的处方药是泼尼松龙、甲基泼尼松龙、可的松，或已证实对已知自身免疫性疾病有积极治疗作用的替代药物。类固醇的益处可能与其抗氧化机制和/或高剂量能够减轻患处水肿及随后的缺血有关。[ 6 ]

除皮质类固醇外，还应使用止痛药和抗惊厥药。必须服用复合维生素制剂。

如果严格遵循医生的所有指示和建议，托洛萨·亨特综合征的疼痛症状会很快得到缓解：患者大约在第二天或第三天就会感觉到身体状况明显改善。在绝大多数情况下，他们的工作能力都能得到维持。[ 7 ]

激素类药物的最佳剂量和服用频率需根据个体情况确定。目前尚无普遍接受的治疗方案，因为组织安慰剂对照研究非常困难，这与该综合征的低发病率有关。通常建议使用高剂量的皮质类固醇，但也有使用较小剂量（例如，每日每公斤体重低于0.5毫克）即可获得疗效的病例。目前，托洛萨·亨特综合征患者每日平均使用1-2毫克/公斤体重的泼尼松龙。

大致治疗方案：

• 甲基强的松龙（Solu-Medron 1000）每天与250毫升等渗氯化钠溶液和Panangin（10.0）一起静脉滴注，持续五天；
• 米屈肼用于恢复细胞代谢正常化，每天静脉注射 500 毫克，持续 10 天；
• 神经肽可改善神经肌肉纤维的冲动传递，每日三次口服 20 毫克；
• 氯硝西泮为增强对神经冲动传递和苯二氮卓受体刺激的抑制作用，口服2毫克，和/或睡前口服曲莱150毫克。

可以使用大剂量泼尼松龙进行长期糖皮质激素治疗。[ 8 ]

預防

托洛萨·亨特综合征无法提前预防。这至少是因为该病的病因尚未明确。如果出现任何疼痛症状，例如额部和眼窝部位频繁疼痛、复视以及眼部肌肉无力，应尽快联系相关专科医生进行全面诊断。

二级预防旨在预防已确诊托洛萨·亨特综合征患者的病情复发。预防措施的要点如下：

• 定期医疗咨询、诊断程序和专科门诊监测；
• 定期进行皮质类固醇治疗；
• 增强和维持适当的免疫系统状态。

所有生病的人都应尽量避免紧张的情况，并及时治疗身体的任何炎症过程。

預測

托洛萨·亨特综合征的预后良好。该病对皮质类固醇治疗反应良好，常有自发缓解的病例，但部分患者仍会出现眼部肌肉功能受损的后遗症。如果不及时治疗，该病可能会复发。在接受治疗的患者中，约有35%的患者会出现复发。[ 9 ]

完成疗程后，工作能力通常会恢复。但这仅适用于确诊的疾病，而不适用于在该综合征“面具”下发展的其他病症。[ 10 ]

仅在极少数情况下才会出现残疾。只有记录显示病情频繁加重，才有可能被归类为第三类残疾。在严重的情况下，患者会被安排从事轻度工作，且不伴有视觉负荷。如果托洛萨·亨特综合征持续复发，则不建议患者驾驶车辆，这是由于眼球运动功能受损和复视造成的。