特发性纤维化肺泡炎 - 病因和发病机制

特发性纤维化肺泡炎的病因

特发性纤维化肺泡炎的病因尚未明确。目前正在讨论以下可能的病因：

• 病毒感染——所谓的潜伏性“慢”病毒，主要是丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒。腺病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒也可能参与其中（Egan，1995）。有一种观点认为病毒在特发性纤维化肺泡炎的发展中起着双重作用——病毒是导致肺组织损伤的主要诱因，此外，病毒在已受损的组织中复制，这自然会促进疾病的进展。此外，已证实病毒会与调节细胞生长的基因相互作用，从而刺激胶原蛋白的产生和纤维形成。病毒还能加剧现有的慢性炎症；
• 环境和职业因素——有证据表明，特发性纤维化肺泡炎与长期接触金属和木屑粉尘、黄铜、铅、钢以及某些类型的无机粉尘（如石棉、硅酸盐）存在关联。不排除侵袭性病因的致病作用。然而，需要强调的是，上述职业因素会导致尘肺病，并且就特发性纤维化肺泡炎而言，它们可能被视为诱发因素；
• 遗传易感性——该因素的作用已由该疾病的家族性形式证实。据推测，特发性纤维化性肺泡炎的遗传易感性基础在于编码参与抗原处理和呈递给T淋巴细胞的蛋白质的基因的遗传多态性。近年来，遗传缺陷在特发性纤维化性肺泡炎的发生发展中起着重要作用——缺乏α1-抗胰蛋白酶（这会导致肺泡间隔和间质组织的破坏，并形成肺气肿）以及T淋巴细胞的T抑制功能下降（这有利于自身免疫反应的发生）。

特发性纤维化肺泡炎的发病机制

特发性纤维化肺泡炎的主要病理过程是肺间质组织的弥漫性炎症以及随后发生的强烈的广泛纤维化过程。

肺间质组织是肺泡壁的结缔组织基质，主要由I型胶原组成，并被上皮和内皮基底膜包裹。肺泡壁是两个相邻肺泡的共同结构，肺泡上皮覆盖其两侧。两层上皮之间是间质，其中包含胶原束、网状纤维和弹性纤维，以及组织细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和毛细血管网络等细胞。肺泡上皮和毛细血管内皮位于基底膜上。

目前已知特发性纤维化肺泡炎的发病因素主要有以下几种。

肺间质中持续性自身免疫过程的发展

在不明病因的影响下，抗原在肺泡和肺间质组织的细胞膜上表达。以下物质可作为自身抗原：

• 一种分子量为70-90 kDa的肺组织蛋白质，位于肺泡上皮细胞，尤其是2型肺泡细胞；
• 天然胶原蛋白。

抗体是针对自身抗原产生的。80%的特发性纤维化肺泡炎患者血液中可检测到针对肺组织蛋白和I、II、III和IV型胶原的自身抗体。随后，肺内形成免疫复合物（自身抗原+自身抗体），在肺间质中形成免疫炎症过程，并持续存在。

肺泡巨噬细胞的增殖和活化

目前，肺泡巨噬细胞被认为是炎症的中心细胞。肺泡巨噬细胞被免疫复合物激活，并在特发性纤维化肺泡炎的发展中发挥以下作用：

• 积极参与肺间质组织炎症过程的发展，产生白细胞介素-1和中性粒细胞趋化剂，引起其积聚和活性增加，并释放具有明显促炎作用的白三烯B4；
• 促进成纤维细胞和其他间充质细胞的生长增殖，促进肺间质组织纤维化的发展。肺泡巨噬细胞分泌生长因子（血小板、胰岛素样生长因子、转化生长因子）以及纤连蛋白。在生长因子的作用下，成纤维细胞活化并增殖，纤连蛋白对成纤维细胞具有趋化作用。活化的成纤维细胞大量合成基质胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白水解酶的抑制剂，从而促进纤维化的发展；
• 释放对肺实质有破坏作用的氧自由基。

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞的活化和增殖

除了肺泡巨噬细胞的激活外，其他细胞的激活和增殖在IFA的发病机制中发挥重要作用：

• 中性粒细胞的激活——中性粒细胞聚集在肺泡隔膜内，直接进入肺泡，它们被认为是特发性纤维化肺泡炎的主要效应细胞。中性粒细胞释放多种破坏性因子——蛋白酶（胶原酶、弹性蛋白酶）、氧自由基；
• 嗜酸性粒细胞的激活——伴随释放多种具有促炎和破坏作用的物质（白三烯、蛋白酶、氧自由基、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、大碱性蛋白等）；
• 肥大细胞的积聚和激活——在纤维化的区域中，肥大细胞的数量急剧增加，这表明它们在纤维化形成中的作用；此外，肥大细胞脱颗粒并释放出许多炎症介质——白三烯，组胺，促炎前列腺素等。

肺泡上皮细胞损伤

Adamson 等人（1991）的研究证实，肺泡上皮细胞损伤会促进其下层结缔组织和间质纤维化的发展。这是因为，随着肺泡细胞的损伤，再生过程随之发生，再生上皮细胞（主要是 2 型肺泡细胞）会产生纤维化因子：转化因子、肿瘤坏死因子。

淋巴细胞在疾病发展和进展中的作用

淋巴细胞参与发病机制如下：

• T辅助细胞和T抑制细胞的比例失衡，后者活性明显下降。结果，T辅助淋巴细胞和B淋巴细胞被激活，从而为自身抗体的产生和自身免疫反应的发展创造了有利条件；
• 细胞毒性T淋巴细胞被高度激活；它们由静息T前体细胞在T辅助细胞产生的白细胞介素-2和T细胞分化因子的作用下形成。激活的细胞毒性T淋巴细胞直接与间质组织中的自身抗原相互作用，支持炎症过程并刺激纤维化发展。T淋巴细胞产生的γ-干扰素也能激活巨噬细胞，其在ELISA发展中的作用已在上文讨论过；
• 淋巴细胞在肺纤维化发展中的作用增强。正常情况下，淋巴细胞会分泌一种迁移抑制因子，抑制30%-40%的胶原蛋白合成。通过ELISA检测，该因子的产生显著减少或完全停止。与此同时，淋巴细胞会产生大量的淋巴因子，促进成纤维细胞增殖，并激活肺泡巨噬细胞合成胶原蛋白的能力。

“蛋白水解活性-抗蛋白水解”系统紊乱

蛋白水解酶活性高是特发性纤维化肺泡炎的特征。中性粒细胞是蛋白酶的主要来源——它们分泌胶原酶（可分解胶原蛋白）和弹性蛋白酶。参与纤维化过程的细胞也具有胶原分解活性——例如肺泡巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和嗜酸性粒细胞。在中性粒细胞胶原酶的作用下，胶原蛋白的大量分解会刺激肺间质组织中病理性胶原蛋白的合成增加。抗蛋白水解系统无法灭活高浓度的蛋白酶，尤其是胶原酶，因为α1-抗胰蛋白酶的抑制作用主要针对弹性蛋白酶，而胶原酶的抑制作用则小得多。

由于蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，为胶原蛋白的分解创造了条件，甚至在更大程度上为肺间质组织纤维化的发展创造了条件。

激活脂质过氧化

脂质过氧化 (LPO) 的激活是特发性纤维化肺泡炎的显著特征。LPO 的激活会形成氧自由基和过氧化物，这些物质会对肺组织造成损害，增加溶酶体膜的通透性，促进蛋白水解酶从膜上释放，并刺激纤维化的发展。随着 LPO 的激活，抑制 LPO 的抗氧化系统活性也会显著降低。

在上述致病因素的作用下，肺实质上皮细胞和内皮细胞发生损伤和炎症，随后成纤维细胞增生并形成纤维化。

病理形态学

Katzenstein (1994, 1998) 的现代分类区分了 4 种形态类型：

1. 普通型间质性肺炎是最常见的类型（占特发性纤维化肺泡炎所有病例的90%）。在病理过程的早期阶段，形态学特征包括水肿，肺泡壁明显被淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，以及合成胶原蛋白的成纤维细胞簇出现。在疾病的晚期阶段，受损的肺泡内可见蛋白质碎屑、黏蛋白、巨噬细胞和胆固醇晶体，囊性扩张的气场形成，气场内衬立方形肺泡上皮，1型肺泡细胞被2型肺泡细胞取代。正常的肺实质被粗结缔组织取代。肉眼检查可见肺组织致密化、起皱，并出现“蜂窝肺”征象。
2. 脱屑性间质性肺炎——在所有类型的特发性纤维化性肺泡炎中，该类型的发病率为5%。该类型的主要病理形态学特征是肺泡腔内有大量肺泡巨噬细胞，肺泡内衬有2型增生性肺泡细胞。肺泡间隔内有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞浸润，但与其他类型的特发性纤维化性肺泡炎相比，其纤维化程度较低。脱屑性间质性肺炎的特点是糖皮质激素治疗反应良好，死亡率不超过25%。
3. 急性间质性肺炎——该类型肺炎由Hamman和Rich于1935年首次描述，通常以这些研究人员的名字命名（Hamman-Rich综合征）。该类型的形态学变化在某种程度上与常见的间质性肺炎相似（肺间质炎症和水肿明显，肺泡弥漫性损伤，2型肺泡细胞增生，间质纤维化发展）。然而，该疾病的特点是严重的暴发性病程，预后极差，死亡率高达90%。
4. 非特异性间质性肺炎/纤维化——由Katzenstein和Fiorell于1994年提出，占所有特发性纤维化性肺泡炎的5%。该类型肺泡炎的特征在于形态学特征的均质性，肺间质的炎症和纤维化程度相当均匀，即处于同一发展阶段，这与最常见的特发性纤维化性肺泡炎——普通型间质性肺炎（其早期以炎症为主，后期以严重的纤维化为主）不同。可能由于这些形态学特征，非特异性间质性肺炎的病程呈亚急性，80%的患者病理过程稳定甚至消退，死亡率为11-17%。

MM Ilkovich 和 LN Novikova (1998) 总结了特发性纤维化肺泡炎的形态学特征，认为该疾病的肺实质变化可分为三个相互关联的阶段（阶段）：间质（程度较轻的肺泡）水肿、间质炎症（肺泡炎）和间质纤维化，其中肺泡炎起着核心作用。最明显的病理形态学改变发生在肺部外周（胸膜下）部位。

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