特發性纖維化肺泡炎：原因和發病機制

特發性纖維化肺泡炎的原因

特發性纖維化肺泡炎的病因尚未完全確定。目前正在討論以下可能的病因：

• 病毒感染 - 所謂的潛伏“慢”病毒，主要是丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒。還假定了腺病毒，EB病毒（Egan，1995）的可能作用。還有就是查看有關病毒的特發性纖維化肺泡發展的雙重作用的一個點 - 病毒的肺組織損傷的主要觸發，此外，還有本已受損的組織，這自然有助於疾病進展的病毒複製。還確定病毒與調節細胞生長的基因相互作用，從而刺激膠原蛋白生成，纖維 - 卵母細胞形成。病毒還可能加劇已經存在的慢性炎症;
• 環境和職業因素 - 不存在具有延長的職業暴露到木屑和金屬，黃銅，鉛，鋼，某些類型的無機灰塵通信特發性纖維化肺泡炎的證據 - 石棉，矽酸鹽。不排除侵略性病因因素的病因學作用。但是，應該強調的是，這些職業因素會導致塵肺病，並且就特發性纖維化肺泡炎而言，可能被認為是觸發因素;
• 遺傳易感性 - 這一因素的作用是通過疾病的家族形式存在的證實。據推測，對於遺傳易感性急性間質性肺炎的基礎是編碼參與加工和prezentatsiiantigenov T淋巴細胞的蛋白質的基因的遺傳多態性。近年來在特發性纖維化肺泡炎大的作用遺傳缺陷的發展 - A1抗胰蛋白酶缺乏（它促進降解mezhalveolyarnyh分區，間質組織，肺氣腫的發展），和T淋巴細胞的T-抑制功能的下降（這有利於自身免疫反應的發展）。

特發性纖維化肺泡炎的發病機制

發生於特發性纖維化肺泡炎的主要病理過程是間質肺組織的瀰漫性炎症，並隨後發展為強烈且廣泛的纖維化過程。

肺間質組織 - 的接續矩陣肺泡壁為主的I型膠原蛋白，並通過上皮和內皮基底膜包圍。肺泡壁常見於兩個相鄰的肺泡，肺泡上皮從兩側覆蓋壁。兩個片之間是間質，它們佈置膠原蛋白，網和彈性纖維和細胞的束的上皮襯裡 - 組織細胞，淋巴細胞，多形核白細胞，成纖維細胞和毛細血管的網絡。肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞位於基膜上。

目前，特發性纖維化肺泡炎的下列主要致病因素是已知的。

肺間質中持續性自身免疫過程的研究進展

在肺泡和間質肺組織細胞膜上的未知病因因素影響下，發生抗原表達。以下可以作為自身抗原：

• 重達70-90kDa的肺組織蛋白質。它位於肺泡的上皮細胞上，特別是在2型肺泡上;
• 天然膠原。

對於自身抗原，產生抗體。在80％的特發性纖維化肺泡炎患者中，在血液中檢測到肺組織蛋白質和I，P，III和IV型膠原蛋白的自身抗體。此外，在肺中形成免疫複合物（自身抗原+自身抗體），免疫炎症過程在肺間質中發展，獲得持續的流動。

肺泡巨噬細胞的增殖和活化

目前，肺泡巨噬細胞被認為是炎症的中心細胞。肺泡巨噬細胞被免疫複合物激活，並在特發性纖維化肺泡炎的發展中發揮以下作用;

• 積極參與炎症的肺間質組織的發展，產生白細胞介素-1和趨化嗜中性粒細胞，導致它們的積累和在活性增加，以及分配具有顯著的促炎效應白三烯B4;
• 促進成纖維細胞和其他間充質細胞的生長和增殖，發展間質性肺組織中的纖維化。肺泡巨噬細胞釋放生長因子（血小板，胰島素樣生長因子，轉化生長因子）以及纖連蛋白。在生長因子的影響下，成纖維細胞的活化和增殖，纖連蛋白對成纖維細胞具有趨化作用。活化的成纖維細胞強化合成膠原蛋白基質，彈性蛋白，蛋白水解酶抑製劑，從而導致纖維化的發展;
• 隔離對肺實質具有破壞作用的氧自由基。

嗜中性白細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞的活化和增殖

除了激活肺泡巨噬細胞，在ELISA的發病機理中起重要作用的其他細胞的活化和增殖：

• 活化嗜中性白細胞 - 嗜中性粒細胞在肺泡間隔中積累，直接在肺泡本身中，它們被認為是特發性纖維化肺泡炎的主要效應細胞。嗜中性粒細胞釋放一些破壞性因素 - 蛋白酶（膠原酶，彈性蛋白酶），氧自由基;
• 嗜酸性粒細胞活化 - 伴有一些的具有破壞性的和促炎的作用的物質的釋放;（白三烯，蛋白酶，氧自由基，嗜酸細胞陽離子蛋白，大鹼性蛋白，及其他）。
• 肥大細胞的積聚和活化 - 在纖維化領域，肥大細胞的數量顯著增加，這表明它們在纖維化中的作用; 此外，肥大細胞脫顆粒並分泌一些炎症介質 - 白三烯，組胺，促炎前列腺素等。

上皮肺泡細胞受損

Adamson等人的工作。（1991）發現對肺泡上皮細胞的損傷促進了下面的結締組織和間質纖維化的發展。這是由於這樣的事實：隨著損傷alveolocytes去再生和再生上皮細胞，主要alveolocytes 2型農產品fibrozogennye因素：轉化生長因子，腫瘤壞死因子..

淋巴細胞參與疾病的發展和進展

淋巴細胞參與發病機制如下：

• T輔助者和T抑制者的比例失衡，後者的活性明顯降低。因此，T淋巴細胞輔助細胞和B淋巴細胞被激活，因此，為自身抗體的產生和自身免疫反應的發展創造了有利的條件;
• 細胞毒性T淋巴細胞被顯著激活; 它們由休息的T細胞前體通過T輔助細胞產生的白細胞介素-2的作用和T細胞的分化因子形成。活化的細胞毒性T淋巴細胞直接與間質組織中的自身抗原相互作用，支持炎症過程並刺激纖維化的發展。由T-淋巴細胞產生的γ-干擾素也激活巨噬細胞，其在ELISA的發展中的作用如上所述;
• 淋巴細胞在肺纖維化發展中的作用增加。通常，淋巴細胞釋放抑製膠原蛋白合成30-40％的遷移抑制因子。使用ELISA，該因子的產量顯著降低或完全停止。與此同時，淋巴細胞產生大量促進成纖維細胞增殖並激活肺泡巨噬細胞合成膠原蛋白的能力的淋巴因子。

系統中的違規“蛋白水解活性 - 抗蛋白水解”

對於特發性纖維化肺泡炎，蛋白水解酶的高活性是特徵性的。蛋白酶的來源主要是嗜中性粒細胞 - 它們釋放膠原蛋白，分解膠原蛋白和彈性蛋白酶。參與纖維化過程的細胞 - 肺泡巨噬細胞，單核細胞，成纖維細胞，嗜酸性粒細胞也具有膠原分解活性。主要受嗜中性粒細胞膠原酶影響的強化膠原降解刺激肺間質組織中病理性膠原的再合成增強。Antiproteoliticheskaya系統無法滅活高水平的蛋白酶，特別是膠原酶，此外，即A1抗胰蛋白酶的抑制效果主要是針對彈性蛋白酶，和在較小程度上 - 通過膠原酶。

由於蛋白酶 - 抗蛋白酶體系的不平衡，造成膠原蛋白裂解的條件，甚至更多的是在間質肺組織發生纖維化。

激活脂質過氧化

脂質過氧化（LPO）的活化是特發性纖維化肺泡炎的特徵。作為深入脂質過氧化形成氧自由基，這對肺組織產生破壞性的影響，溶酶體膜的滲透性增加，並促進這些蛋白水解酶的出口過氧化物結果，刺激纖維化的發展。隨著LPO的激活，抑制LPO的抗氧化劑系統的活性顯著降低。

由於上述致病因素，發生肺實質的上皮細胞和內皮細胞的損傷和炎症，隨後成纖維細胞的增殖和纖維化的發展。

病理形態學

Katzenstein的現代分類（1994,1998）確定了4種形態：

1. 普通型間質性肺炎 - 最常見的形式（90％的特發性纖維化肺泡炎的所有的情況下）。在病理過程的早期階段的形態圖案的特徵在於水腫，淋巴細胞，單核細胞，漿細胞，嗜酸性粒細胞的肺泡壁的嚴重浸潤和成纖維細胞合成膠原的簇的出現。在以後損壞的肺泡中的疾病的階段檢測到的碎屑蛋白，粘蛋白，巨噬細胞，膽固醇結晶形成氣動襯長方體肺泡上皮取代囊性擴展字段中出現alveolocytes 1 alveolocytes 2型糖尿病。正常的肺實質是由纖維結締組織代替。宏觀檢查發現肺組織和畫“蜂窩狀”的印章收縮。
2. 脫屑性間質性肺炎 - 這種形式的頻率在所有形式的特發性纖維化肺泡炎中均為5％。這種形式的主要病理形態特徵是存在於大量肺泡巨噬細胞的肺泡腔中，肺泡內襯有2型增生性肺泡細胞。Mezhalveolyarnyh牆壁由淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，成纖維細胞浸潤，但相對於其他形式的特發性纖維化肺泡纖維化表示不太激烈。脫屑性間質性肺炎的特點是對糖皮質激素治療反應良好，致死率不超過25％。
3. 急性間質性肺炎 - 這種形式最早在1935年由哈曼和里奇描述，正是這種形式通常被這些研究者的名字所稱（哈姆曼 - 里奇綜合徵）。以這種形式在一定程度上的形態變化是類似於普通型間質性形式（表示炎症和肺間質水腫，瀰漫性肺泡損傷，增殖alveolocytes 2型，間質纖維化的發展）。然而，該病的特點是劇烈的暴發過程，預後極差，致死率達到90％。
4. 非特異性間質性肺炎/纖維化在1994年由Katzenstein和Fiorell描述，佔所有形式的特發性纖維化肺泡炎的5％。該形式的特徵在於形態學模式的均勻性，肺間質中炎症和纖維化的強度相當均勻，即 處於發展相的相同的階段，例如，特發性纖維性肺泡炎，普通型間質性肺炎，其中炎症是在早期階段佔主導地位的最常見形式，以後 - 激烈纖維化。這可能是由於這樣的形態特徵，非特異性間質性肺炎，其特徵在於亞急性，患者經歷穩定或病理過程的消退80％，死亡率為11-17％。

概括形態學圖像特發性纖維化肺泡炎可能，由M. Ilkovich和諾維科娃LN（1998），改變在肺實質中表示為三個相互關聯的步驟這種病症（相位）的建議：間質（以下肺泡）水腫，間質性炎症（肺泡炎）和間質纖維化，中心部位屬於肺泡炎。最明顯的病理形態學改變在肺的外周（胸膜下）切片中顯示。

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