是什么诱发了肝细胞癌？

已知有许多致癌物在实验中可在动物身上引发肿瘤，但它们在人类肿瘤发展中的作用尚未确定。这类致癌物包括β-二甲氨基偶氮苯（黄色染料）、亚硝胺、黄曲霉毒素和千里光生物碱。

癌症发生发展的过程从起始、进展到临床表现，经历了多个阶段。致癌物通过共价键与DNA结合。癌症的发展取决于宿主细胞修复DNA的能力或对致癌物的耐受性。

与肝硬化的关系

无论病因如何，肝硬化均可被视为癌前病变。结节性增生可发展为癌症。肝细胞发育不良表现为肝细胞体积增大、细胞核多形性及多核细胞，可累及细胞群或整个结节，并可作为肿瘤发展的中间阶段。60% 的肝硬化肝细胞癌患者存在发育不良，而无肝硬化的肝细胞癌患者仅有 10%。肝硬化患者肝细胞增殖活性高，罹患肝癌的风险更高。此外，癌变可能与特定细胞克隆的基因缺陷有关。

原发性肝肿瘤

	良性	恶性
肝细胞	腺瘤	肝细胞癌 纤维板层癌 肝母细胞瘤
胆道	腺瘤 囊腺瘤 乳头状瘤病	胆管癌 混合性肝胆管细胞癌 囊腺癌
中胚层	血管瘤	血管肉瘤（血管内皮瘤）上皮样血管内皮瘤 肉瘤
其他的	间叶性错构瘤 脂肪瘤 纤维瘤

全球原发性肝癌的患病率

地理区域	每年每十万名男性的发病率
第 1 组
莫桑比克	98.2
中国	17.0
南非	14.2
夏威夷	7.2
尼日利亚	5.9
新加坡	5.5
乌干达	5.5

第 2 组
日本	4.6
丹麦	3.4
第 3 组
英格兰和威尔士	3.0
美国	2.7
智利	2.6
瑞典	2.6
冰岛	2.5
牙买加	2,3
波多黎各	2.1
哥伦比亚	2.0
南斯拉夫	1.9

一项纳入1073例肝细胞癌患者的研究发现，658例（61.3%）同时患有肝硬化。然而，30%的非洲乙肝相关肝细胞癌患者并未出现肝硬化。在英国，约30%的肝细胞癌患者未发展为肝硬化；这类患者的生存率相对较高。

肝硬化患者癌症的发病率存在显著的地域差异。南非和印度尼西亚的肝硬化并发癌症的发病率尤其高，超过30%的肝硬化患者会发展为癌症；而在印度、英国和北美，肝硬化并发肝癌的发病率约为10%-20%。

与病毒的联系

在病毒性肝病中，肝细胞癌是在慢性肝炎和肝硬化的背景下发展而来的。几乎所有病毒相关性肝细胞癌患者都伴有肝硬化。肝细胞坏死和有丝分裂活性增强会导致再生结节的形成，在某些情况下，这会导致肝细胞发育不良和癌症发展。虽然大多数情况下，癌症的发生都伴随着结节性再生和肝硬化，但肿瘤也可能在没有伴有肝硬化的情况下发展。在这种情况下，与慢性旱獭肝炎（由与乙肝病毒亲缘关系较近的嗜肝DNA病毒家族的代表引起）类似，坏死和炎症是癌症发展的必要条件。

与乙肝病毒的联系

根据世界统计数据，乙肝病毒携带者的流行程度与肝细胞癌的发病率相关。乙肝病毒携带者人数最多的国家，肝细胞癌的发病率最高。研究表明，乙肝病毒携带者罹患肝细胞癌的风险高于普通人群。其他肝病毒家族成员，例如土拨鼠肝炎病毒，已证实在肝细胞癌的发生发展中起着病因学作用。乙肝病毒DNA存在于肝细胞癌组织中。

致癌作用是一个多阶段过程，涉及病毒和宿主生物。该过程的最终结果是肝细胞DNA的解体和重组。在乙型肝炎中，病毒会整合到宿主的染色体DNA中，但乙型肝炎病毒致癌作用的分子机制尚不清楚。整合伴随染色体缺失和易位，从而影响细胞生长和分化（插入诱变）。然而，这些缺失并不对应病毒DNA整合的位点，在15%的癌症病例中，肿瘤组织中未检测到病毒基因组序列。研究表明，乙型肝炎病毒DNA整合到宿主基因组中，并不伴随特定原癌基因表达的增加或携带潜在抗癌基因的基因组特定区域的缺失。整合到宿主细胞基因组的性质并非恒定不变，不同患者的病毒基因组可以整合到肿瘤细胞DNA的不同区域。

HBV X抗原被认为是一种转录激活因子，可增加致癌基因转录的速度。

乙型肝炎病毒（HBV）包膜前S蛋白的积累量足以引起肿瘤形成，并产生毒性作用。转基因小鼠体内HBV前S蛋白的增多会导致严重的肝脏炎症和再生，并最终引发肿瘤。HBV包膜蛋白表达失调可能是由于其整合到宿主细胞DNA中造成的。

乙肝病毒DNA整合导致抑癌基因易位至17号染色体。因此，抑癌基因，例如17号染色体上的p53致癌基因，可能在乙肝病毒依赖性肝癌发生发展中发挥重要作用。转化生长因子-α (TGF-α) 在80%的肝细胞癌患者中过表达。它可能作为辅助因子发挥作用。组织化学研究表明，TGF-α与乙肝表面抗原 (HBsAg) 位于相同的肝细胞中，但在肿瘤细胞中不存在。

最显著的癌前病变是慢性乙型肝炎，其最终结果为肝硬化。乙型肝炎病毒（HBV）通过整合、转录激活、抑癌基因突变以及TGF-α水平升高，导致癌症的发展。

在感染HDV的HBsAg携带者中，肝细胞癌的发生率较低，这可能是由于HDV的抑制作用。

与丙型肝炎病毒的联系

HCV 感染的发病率和肝细胞癌的患病率之间存在明显的关系。在日本，大多数肝细胞癌患者的血清中都能检测到抗 HCV 抗体，大约一半的病例有输血史。在意大利、西班牙、南非和美国，肝细胞癌的发病率也与 HCV 有明显的相关性。在香港等 HBV 感染流行的地区，HCV 在肝细胞癌发展中的作用较小。由于引入了比第一代检测方法更准确的 HCV 感染诊断方法，流行病学研究的结果受到了影响。因此，南非肝细胞癌的 HCV 感染发病率为 19.5%，而不是 46.1%。在美国，43% 的肝细胞癌患者（HBsAg 阴性）使用第二代检测系统可检测到抗 HCV，或在血清和肝脏中检测到 HCV RNA。 HCV在肝细胞癌发展中的作用似乎比HBV更重要。抗HCV阳性患者的肝细胞癌发病率是HBsAg携带者的4倍。HCV感染导致肝细胞癌的发生与病毒基因型无关。

美国丙型肝炎病毒（HCV）相关肝细胞癌的发病率低于日本，这与患者的年龄有关。肝细胞癌通常在感染后10至29年才会发展。在日本，HCV感染可能主要发生在儿童早期，通过使用未消毒的注射器注射而发生。而美国人主要在成年期感染（吸毒、输血），因此肝细胞癌在他们一生中尚未发展成肝细胞癌。

与乙型肝炎病毒（HBV）不同，丙型肝炎病毒（HCV）是一种RNA病毒，缺乏逆转录酶，无法整合到宿主细胞基因组中。肝细胞癌的发展过程尚不清楚；它似乎发生在肝脏硬化转化的背景下。然而，在这些患者的肿瘤和周围肝组织中可以检测到HCV基因组。

HBV 和 HCV 之间可能存在相互作用，导致肝细胞癌的发生，因为 HCV 和 HBV 共同感染（HBsAg 阳性）的患者比仅有抗 HCV 的患者更容易发生肝细胞癌。

HCV 携带者与 HBV 携带者一样，应定期使用超声和血清甲胎蛋白 (alpha-FP) 水平筛查肝细胞癌。

与饮酒的关系

在北欧和北美，酗酒者，尤其是老年人，罹患原发性肝细胞癌的风险高出四倍，他们常常表现出肝硬化的迹象，而酒精本身并不是肝癌致癌物。

酒精可能是乙型肝炎病毒（HBV）的辅助致癌物。在合并肝细胞癌的酒精性肝硬化患者中，经常检测到乙肝标志物。酒精刺激的酶诱导可能会增强辅助致癌物向致癌物的转化。酒精也可能由于免疫抑制而刺激致癌作用。酒精会抑制致癌物介导的DNA烷基化。

在酒精性肝硬化患者的肝细胞癌中，有时会发现乙肝病毒DNA嵌入在退化的肝细胞DNA中。然而，即使没有乙肝病毒感染（无论是目前感染还是既往感染），酗酒者也可能患上肝细胞癌。

霉菌毒素

最重要的霉菌毒素是由黄曲霉产生的黄曲霉毒素。它对虹鳟鱼、小鼠、豚鼠和猴子有明显的致癌作用。不同物种对黄曲霉毒素致癌作用的敏感性存在差异。霉菌中含有的黄曲霉毒素和其他有毒物质很容易进入食品，尤其是花生和谷物作物，尤其是在热带地区储存时。

据报道，非洲各地膳食中黄曲霉毒素水平与肝细胞癌发病率呈正相关。黄曲霉毒素可能是乙型病毒性肝炎的辅助致癌物。

莫桑比克、南非和中国的研究发现，肿瘤抑制基因p53的突变与食物中黄曲霉毒素含量升高有关。在英国，由于黄曲霉毒素暴露量较低，肝癌患者中此类突变很少见。

种族和性别

没有证据表明遗传易感性在肝细胞癌的发展中起着作用。

在世界范围内，男性肝细胞癌的发病率是女性的三倍。这部分是由于男性携带乙肝病毒的比例更高。肿瘤细胞中雄激素受体表达增加，而雌激素受体受到抑制，这可能是导致肝细胞癌发生的因素。这种现象的生物学意义尚不清楚。

其他因素的作用

肝细胞癌很少会并发自身免疫性慢性肝炎和肝硬化。

黄曲霉毒素摄入与肝细胞癌发病率

国家	地形	黄曲霉毒素消耗量，ng/kg/天	每年每十万人的肝细胞癌发病率
肯尼亚	高地	3.5	1,2
泰国	松克拉市	5.0	2.0
斯威士兰	草原（海拔较高）	5.1	2,2
肯尼亚	中等高度的山脉	5.9	2.5
斯威士兰	草原（平均海拔）	8.9	3.8
肯尼亚	低山	10.0	4.0
斯威士兰	莱邦博山	15.4	4.3
泰国	叻丕府	45.6	6.0
斯威士兰	草原（海拔较低）	43.1	9.2
莫桑比克	伊尼扬巴内市	222.4	13.0

在威尔逊氏病和原发性胆汁性肝硬化中，肝细胞癌也非常罕见。

肝细胞癌是血色病患者的常见死亡原因，常见于α1-_抗胰蛋白酶缺乏症、I型糖原累积病和迟发性皮肤卟啉症。

肝细胞癌可能是肾移植患者大规模免疫抑制治疗的并发症。

华支睾吸虫病可能并发肝细胞癌和胆管细胞癌。

血吸虫病与肝癌之间尚未确定联系。

在非洲和日本，肝细胞癌与下腔静脉膜性阻塞有关。