什麼引起肝細胞癌？

在實驗中有許多致癌物可引起動物腫瘤，但它們在人類腫瘤發展中的作用尚未確定。這些致癌物質包括β-二甲基氨基偶氮苯（黃色油漆），亞硝胺，黃曲霉毒素和羊角草的生物鹼。

從發病到發展到臨床表現發展的過程中發生癌變的過程有很多階段。致癌物質通過共價鍵與DNA結合。癌症的發展取決於宿主細胞修復DNA的能力或從對癌變的耐受性。

與肝硬化的關係

無論病因如何，肝硬化都可以視為癌前病變。結節性增生髮展成癌症。肝細胞發育異常表現為其大小增加，核內多態性和多核細胞的存在，影響細胞群或整個淋巴結，可能代表腫瘤發展的中間階段。60％的肝細胞癌伴肝硬化患者發生髮育不良，僅10％的肝細胞癌伴肝硬化患者發生髮育異常。在肝細胞具有高增殖活性的肝硬化中，發生肝癌的風險較高。另外，致癌作用可能與特定細胞克隆的遺傳缺陷有關。

原發性肝腫瘤

	良性	惡性
Hepatotsellyulyarnыe	腺瘤	肝細胞癌 纖維板層癌 肝母細胞瘤
Biliarnыe	腺瘤 囊腺瘤 乳頭狀瘤病	膽管癌 混合肝膽管細胞癌 囊腺癌
中胚層	Gemangioma	血管肉瘤（hemangiendothelioma）上皮樣血管內皮瘤 肉瘤
其他	間質性錯構瘤 文 纖維瘤

世界上原發性肝癌的流行

地理區域	每10萬人每年的頻率
第1組
莫桑比克	98.2
中國	17.0
南非	14.2
夏威夷	7.2
尼日利亞	5.9
新加坡	5.5
烏干達	5.5

第2組
日本	4.6
丹麥	3.4
第3組
英格蘭和威爾士	3.0
美國	2.7
智利	2.6
瑞典	2.6
冰島	2.5
牙買加	2.3
波多黎各	2.1
哥倫比亞	2.0
南斯拉夫	1.9

在一項包括1073例肝細胞癌患者的研究中，658例（61.3％）也有肝硬化。然而，在非乙肝患者中有30％與乙肝相關的肝細胞癌患者中，沒有肝硬化。在英國，約30％的肝細胞癌患者無肝硬化; 這組患者的預期壽命相對較高。

肝硬化患者的癌症發病率存在顯著的地理差異。在南非和印度尼西亞，這種組合的頻率尤其高，在超過30％的肝硬化患者中發生癌症，而在印度，英國和北美，肝硬化和肝癌的發病率約為10-20％。

與病毒交流

在病毒性肝損傷中，肝細胞癌在慢性肝炎和肝硬化的背景下發展。幾乎所有病毒相關的肝細胞癌患者都伴有肝硬化。肝細胞的壞死和增強的有絲分裂活性有助於再生部位的發育，這在某些情況下導致肝細胞發育異常和癌症發展。雖然在大多數情況下，癌症發生在淋巴結再生和肝硬化之前，但腫瘤也可以發生而不伴有肝硬化。在這種情況下，通過類似慢性肝炎的土撥鼠（由接近乙型肝炎病毒的嗜肝病毒家族的代表引起），壞死和炎症是癌症發展的必要條件。

與乙型肝炎病毒的交流

據世界統計，乙肝病毒攜帶率與肝細胞癌的發病率相關。在HBV攜帶者數量最多的國家，肝細胞癌的發病率最高。結果顯示，HBV攜帶者肝細胞癌的發生率高於人群。在肝細胞癌的發展中，嗜肝病毒家族的其他代表（例如肝炎土撥鼠的病毒）的病原學作用已被證明。HBV DNA存在於肝細胞癌組織中。

致癌作用是一個多階段的過程，病毒和宿主的身體都起作用。這個過程的最終結果是肝細胞DNA的解體和重組。在乙型肝炎中，病毒被整合到宿主的染色體DNA中，但是乙型肝炎病毒致癌作用的分子機制尚不清楚。整合伴隨著影響細胞生長和分化的染色體缺失和易位（插入誘變）。然而，缺失並不對應於病毒DNA包埋位點，並且在15％的病例中腫瘤組織中的病毒基因組序列的癌症未被檢測到。已經表明將HBV DNA併入宿主基因組不伴隨任何特定原癌基因的表達增加或帶有潛在抗癌基因的基因組特定區域的缺失。整合到宿主細胞基因組中的性質不是恆定的，並且不同患者中的病毒基因組可以整合到腫瘤細胞DNA的不同部分。

X抗原HBV被認為是增加致癌基因轉錄速率的反式激活因子。

HBV外殼的pre-S蛋白可以累積足夠的毒量用於腫瘤發展。轉基因小鼠中前S蛋白HBV的形成增加導致肝臟嚴重炎症和再生，隨後發展為腫瘤。HBV膜蛋白表達的無序調節可能由於整合到宿主細胞DNA中導致。

HBV-DNA的整合導致對因而染色體17，腫瘤抑制基因的腫瘤抑制基因，如17號染色體上的p53致癌基因易位，能起到HBV依賴性gepatokantcerogeneze重要作用。80％的肝細胞癌患者轉化生長因子a（TGF-a）表達強烈。也許他扮演著輔助因素的角色。組織化學研究顯示TGF-a與HBsAg位於相同的肝細胞中，但在腫瘤細胞中不存在。

作為癌症前期狀態的最大價值是慢性乙型肝炎和肝硬化的後果。HBV通過整合，反式激活，腫瘤抑制基因的突變和TGF-α水平的增加導致癌症的發展。

在感染HDV的HBsAg攜帶者中，肝細胞癌不太常見，可能是由於對HDV的抑製作用。

與丙型肝炎病毒的交流

HCV感染的發病率和肝細胞癌的發病率之間有明確的相關性。在日本，大多數肝細胞癌患者在血清中檢測到抗-HCV抗體，約一半病例含有有關輸血史的信息。意大利，西班牙，南非和美國也觀察到肝細胞癌和HCV發病率之間的明顯相關性。例如在香港，丙型肝炎在發展肝細胞癌方面的重要性在HBV感染流行的地區很小。流行病學研究的結果受實踐中引入比第一代更準確的HCV感染診斷方法的影響。因此，南非肝細胞癌HCV感染的頻率不是46.1％，而是19.5％。在美國，43％的肝細胞癌患者（HBsAg陰性）使用第二代檢測系統或血清和肝臟中的HCV-RNA診斷為抗-HCV。與肝細胞癌相比，HCV似乎在肝細胞癌的發展中起著更重要的病因學作用。抗-HCV患者中肝細胞癌的發生率比HBsAg攜帶者高4倍。HCV感染中肝細胞癌的發展不依賴於病毒的基因型。

與日本相比，美國HCV引起的肝細胞癌發病率低與患者的年齡相關。肝細胞癌僅在感染後10至29年發生。在日本，HCV感染可能主要發生在兒童早期時使用非無菌注射器注射。美國人主要在成年期感染（吸毒，輸血），肝細胞癌在其一生中沒有時間發展。

與HBV不同，HCV是含有RNA的病毒，不具有逆轉錄酶，並且不能整合到宿主細胞基因組中。肝細胞癌的發展尚不清楚; 顯然，它是在肝硬化轉變的背景下發生的。但是，在這些患者的腫瘤和周圍肝組織中，可以檢測到HCV基因組。

也許在肝細胞癌的發展以及患者的HCV和HBV合併感染HBV的相互作用和HCV（HBsAg陽性）肝細胞癌發展的患者比僅抗-HCV的存在更頻繁。

HCV攜帶者以及所述HBV攜帶者，應該由超聲（US）定期篩選HCC並且確定血清中甲胎蛋白（α-FP）的水平。

與使用酒精連接

在北歐和北美，發生原發性肝細胞癌的風險是酗酒患者的四倍，尤其是老年人。它們總是表現出肝硬化的跡象，而酒精本身不是肝臟致癌物。

酒精可能是HBV的共同致癌物。在酒精性肝硬化合併肝細胞癌的患者中，常檢測到乙型肝炎標誌物，酒精誘導酶可促進共同致癌物轉化為致癌物。由於抑制免疫力，酒精也可以刺激癌變。酒精減慢由致癌物介導的DNA的烷基化。

在肝細胞癌中，酒精性肝硬化患者有時會含有退化肝細胞HBV-DNA的內置DNA。然而，肝細胞癌可以在酒精中毒患者以及沒有HBV感染（目前或以前）的情況下發展。

黴菌毒素

黴菌毒素的最高值是由黴菌曲霉產生的黃曲霉毒素。它對虹鱒魚，小鼠，豚鼠和猴子具有顯著的致癌作用。對黃曲霉毒素的致癌作用的敏感性存在種間差異。在模具中發現的黃曲霉毒素和其他有毒物質可以很容易地進入食物，特別是花生（花生）和穀物，特別是在熱帶條件下儲存時。

在非洲不同地區，黃曲霉毒素食物含量與肝細胞癌發病率呈正相關。黃曲霉毒素可作為病毒性乙型肝炎中的共同致癌物。

莫桑比克，南非和中國的研究發現了p53腫瘤抑制基因的突變，這與食物中黃曲霉毒素含量增加有關。在英國，黃曲霉毒素進入食物的可能性很低，這些突變在惡性肝腫瘤患者中很少見。

種族和性別

遺傳易感性在那裡發展肝細胞癌的作用的證據。

從全球來看，肝細胞癌在男性中的比女性多3倍。這可以部分解釋為男性HBV攜帶頻率較高。有可能增強雄激素受體的表達並抑制腫瘤細胞上的雌激素受體。這種現象的生物學意義不明。

其他因素的作用

肝細胞癌很少使自身免疫性慢性肝炎和肝硬化的病程複雜化。

黃曲霉毒素的消耗量和肝細胞癌的發生頻率

國家	地形	黃曲霉毒素的消耗量，ng / kg每天	HCC每10萬人每年的頻率
肯尼亞	高地	3.5	1.2
泰國	宋卡市	5	2.0
斯威士蘭	草原（高於海平面）	5.1	2.2
肯尼亞	中等高度的山脈	5.9	2.5
斯威士蘭	草原（海拔平均海拔）	8.9	3.8
肯尼亞	低山	10.0	4
斯威士蘭	Lebombo山地	15.4	4.3
泰國	城市Ratburi	45.6	6
斯威士蘭	草原（低於海平面）	43.1	9.2
莫桑比克	Inhambane城市	222.4	13.0

對於Wilson氏病和原發性膽汁性肝硬化，肝細胞癌也非常罕見。

肝細胞癌是血色病患者的常見死因。它經常發生在阿爾法不足₁抗胰蛋白酶，型糖原I，和卟啉遲發性皮膚。

肝細胞癌可能是移植腎患者的大規模免疫抑制治療的並發症。

肝細胞癌和膽管細胞癌可能會使肝細胞癌複雜化。

血吸蟲病與肝癌之間的關係尚未確立。

在非洲和日本，肝細胞癌與下腔靜脈的膜性阻塞相結合。