三期梅毒：症状和并发症

三期梅毒是梅毒螺旋体感染的晚期症状期，如果未接受治疗或治疗不充分，则可能在初次感染后数年甚至数十年出现。在此阶段，多个器官和系统会受到影响：皮肤和软组织（树胶样梅毒）、心血管系统（心血管型，最常见的是梅毒性主动脉炎及其后遗症）以及神经系统（晚期神经梅毒）。目前的指南强调：即使怀疑患有三期梅毒，也应立即进行诊断性检测和治疗。[1]

从流行病学角度来看，如今梅毒三期发病率低于抗生素时代之前；然而，在欧洲乃至全球梅毒总体发病率上升的背景下，临床医生再次发现晚期并发症的发生率更高。2023年，欧盟和欧洲经济区国家共登记梅毒确诊病例41051例（每10万人中有9.9例），比2022年高出13%；这一趋势增加了可能在未经治疗的情况下进入晚期的患者数量。[2]

区分“晚期潜伏期”梅毒（血清学活跃但无症状的阶段）和“三期”梅毒（伴有器官损害）至关重要。这不仅决定了治疗方案，还决定了是否需要进行脑脊液检测和其他仪器检查。根据美国指南，建议所有三期梅毒患者在开始治疗前进行腰椎穿刺，因为一旦检测到神经梅毒，治疗策略就会发生变化。[3]

危及生命的并发症包括伴有升主动脉瘤和瓣膜反流的梅毒性主动脉病、晚期神经梅毒的严重类型以及内脏破坏性树胶肿。即使在这个阶段，抗菌治疗也能抑制病原体活性并防止进一步的组织破坏，但并非总能逆转已经造成的损害。这凸显了早期诊断和治疗后长期随访的重要性。[4]

三期梅毒的发病机制和治疗靶点

三期梅毒的发病机制包括梅毒螺旋体长期持续感染，并伴有慢性肉芽肿性炎症。树胶肿是一种特征性的局灶性病变，中心坏死，周围有肉芽组织嵴；它可发生在皮肤、骨骼、肝脏、上呼吸道以及几乎任何器官，逐渐破坏和导致组织变形。树胶肿通常为单灶性，生长缓慢，影像学表现与肿瘤相似。[5]

心血管型主要影响升主动脉：梅毒性系膜主动脉炎会导致扩张、动脉瘤形成、冠状动脉口狭窄以及主动脉瓣反流。尽管这种并发症已变得罕见，但现代临床实践中仍存在存在主动脉破裂威胁并伴有神经梅毒的病例——这提醒我们，如果感染长期未得到治疗，这种“经典”疾病仍然具有相关性。[6]

晚期神经梅毒是一个广义的术语，涵盖了从实质性梅毒（进行性麻痹、脊髓痨）到脑膜血管病变、相对年轻患者的中风以及慢性认知衰退等各种症状。神经梅毒可发生于任何阶段，但随着病情进展且长期未得到治疗，损害的可能性和严重程度会增加。其临床表现范围从头痛、视力障碍到共济失调和痴呆。[7]

三期疾病的免疫病理学背景解释了两个关键的临床事实：首先，症状通常会持续数年，并被其他疾病（血管炎、肿瘤、退行性疾病）掩盖；其次，抗菌疗法可以抑制梅毒螺旋体的活动，但并不总是能够逆转现有的结构损伤（例如，主动脉狭窄后病变或神经元丢失）。这需要多学科协作：传染病专家、心脏病专家、血管外科医生和神经科医生。[8]

临床表现和主要体征

三期梅毒分为三期：树胶肿、心血管梅毒和晚期神经梅毒。树胶肿表现为无痛或中度疼痛的结节和浸润灶，易于崩解，并形成边缘致密的溃疡；病变通常为单发，但也可为多发，并累及不同器官。上腭和鼻中隔受累可导致穿孔和变形。[9]

心血管型通常表现为主动脉瓣关闭不全（呼吸急促、疲劳、搏动性心律失常）、主动脉扩张引起的胸痛或冠状动脉狭窄引起的缺血。仪器检查可发现主动脉根部扩张、升主动脉瘤，有时正电子发射断层扫描/计算机断层扫描可发现活动性炎症的体征。[10]

晚期神经梅毒的症状包括持续性头痛、视力和听力障碍、共济失调、感觉异常、神经性疼痛、括约肌功能障碍、年轻时中风以及进行性认知和行为改变，令人担忧。在某些情况下，眼部和耳部梅毒会“伴随”神经梅毒，需要与神经梅毒相同的积极治疗方案。[11]

另一组表现是内脏器官（肝脏、脾脏、骨组织）的“罕见树胶肿”，其症状与肿瘤或特定感染相似。近年来，免疫功能低下者中已报道出现肝脏和骨树胶肿的临床病例，这凸显了在“不明原因病变”的鉴别诊断中，有针对性地寻找梅毒的必要性。[12]

表 1. 三期梅毒：表现形式和关键临床线索

形式	典型的“灯塔”	检查时要注意什么
胶质瘤	淋巴结/浸润易于崩解；鼻子/腭部畸形	病变超声/MRI/CT检查；如有疑问，进行活检
心血管	呼吸急促、主动脉瓣反流、胸痛	EchoCG、主动脉CT血管造影、PET/CT
晚期神经梅毒	头痛、共济失调、认知能力下降、中风	腰椎穿刺、脑部核磁共振、眼科/耳科检查

诊断：逐步算法，重点关注焦点

第一步是通过血清学方法确认梅毒的性质：联合进行梅毒螺旋体检测和定量非梅毒螺旋体检测，以确定初始滴度。在第三阶段，非梅毒螺旋体滴度可能较低，但其动态变化可作为治疗有效性的参考指标，因此定量滴度检测始终必不可少。[13]

第二步是评估神经系统。根据美国指南，所有三期梅毒患者在治疗前都应进行脑脊液检查；如果发现脑脊液异常，则应根据神经梅毒治疗方案进行治疗。这一点至关重要：治疗方案和疗程各不相同，如果在开具“不适当”的治疗方案之前就发现神经梅毒，治疗效果会更好。[14]

第三步是使用仪器确认器官损伤。如果怀疑是心血管疾病，则进行超声心动图检查（评估反流和主动脉根部大小）和主动脉CT血管造影；如有指征，可进行正电子发射断层扫描/CT检查，以检测壁炎症。树胶肿灶可通过超声或磁共振成像进行评估；如有疑问，则进行活检。[15]

第四步是筛查伴随感染和危险因素。所有患者均需接受人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测；如果结果阴性且风险较高，则需讨论对易感人群进行 HIV 感染的预防性治疗。如有指征，还需进行病毒性肝炎和其他性传播感染的检测。之后，制定包含血清学随访点的监测计划。[16]

表2. 三期梅毒诊断简表

步	行动	为了什么
1	定量滴度双血清学检测	确认梅毒并获得零分
2	腰椎穿刺	排除/确认神经梅毒并选择治疗方案
3	器官损伤的仪器验证	制定治疗计划（心脏手术、肿瘤诊断等）
4	筛查伴随感染，监测计划	全面的安全和结果管理

鉴别诊断：从“假瘤”到血管炎

树胶肿必须与恶性肿瘤、结核、深部真菌病、结节病和肉芽肿性血管炎相鉴别。活检（伴坏死的肉芽肿性炎症）、梅毒血清学检查以及病因治疗后皮损消退（树胶肿的特征性表现）有助于诊断。[17]

心血管型与退行性动脉瘤、血管炎（包括巨细胞动脉炎）和遗传性主动脉病相鉴别。患者年龄、梅毒伴随症状及血清学检查阳性可指导诊断；PET/CT检查及治疗期间的动态变化有助于确认炎症活动性。[18]

晚期神经梅毒应与神经退行性疾病（阿尔茨海默病、额颞叶变性）、炎症和血管病变相鉴别。关键因素包括脑脊液变化、脑脊液中的梅毒螺旋体标志物以及对青霉素治疗的反应。如有疑问，神经梅毒治疗是首选方法，因为延误治疗会增加不可逆损害的风险。[19]

最后，始终要考虑到多种疾病形式同时存在的可能性：梅毒性主动脉炎和神经梅毒可能同时存在于同一患者身上，这就要求采取联合治疗方案——病因治疗加心脏/神经元监测，必要时进行主动脉手术。[20]

表 3. 按“分支”进行的鉴别诊断

分支	类似情况	有什么区别？
古玛斯	肿瘤、结核病、深部真菌病、结节病	活检、血清学检查、青霉素消退
主动脉	退行性动脉瘤、血管炎、马凡氏综合征	主动脉根部受累、PET/CT、血清学检查
神经系统	神经退行性疾病、血管炎、感染	脑脊液（VDRL/梅毒螺旋体检测）、MRI、治疗反应

治疗

基本原则：在“按三期梅毒治疗”之前，确保患者没有神经梅毒——这决定了治疗方案的选择。所有疑似患有三期梅毒的患者均需接受腰椎穿刺；如果检测到脑脊液异常，则将治疗方案转换为神经梅毒治疗方案。这种方法可以降低治疗不足和复发的风险。[21]

如果脑脊液检查结果无异常，且病例为树胶肿或心血管疾病，且无神经元受累，则美国的标准治疗方案为每周肌肉注射240万国际单位（苄星青霉素），共3周（总计720万国际单位）。这是晚期梅毒的治疗方案，用于治疗“非神经性”三期梅毒。经治疗后，树胶肿通常会在数周至数月内消退。[22]

对于神经梅毒、眼梅毒或耳梅毒，应静脉注射高剂量水溶性青霉素，持续10-14天（这是美国疾病控制与预防中心的标准治疗方案）；之后，根据美国的建议，可以每周注射1-3次240万国际单位的苄星青霉素，以“平衡”总疗程。在英国，如果出现不耐受的情况，也可以选择其他方案——头孢曲松2克，肌肉注射/静脉注射，持续10-14天，具体方案由专科医生决定。[23]

英国2024年指南特别强调了皮质类固醇在神经梅毒中的作用：泼尼松龙40-60毫克，每日一次，连续3天，在抗生素治疗前24小时开始服用，以降低炎症恶化的风险。这对于眼部和耳部梅毒尤其重要，因为肿胀和炎症会加重视力或听力损失。专家会根据风险/收益比做出决定。[24]

对于非妊娠女性确实存在青霉素过敏且无神经梅毒的病例，目前正在讨论替代治疗方案：强力霉素200毫克，每日两次，共28天；或阿莫西林2克，每日三次，加丙磺舒500毫克，每日四次，共28天（英国指南）。然而，这些方案的证据基础不如青霉素；必须进行血清学监测。对于妊娠女性，没有其他选择；建议进行脱敏治疗和青霉素治疗。[25]

心血管三期梅毒由心脏科医生和血管外科医生联合治疗。抗生素可治疗感染，但不能纠正机械性后果：主动脉扩张、瓣膜关闭不全或冠状动脉狭窄。感染清除后或紧急指征时，通常需要同时进行手术矫正（瓣膜/主动脉置换）。一些医疗中心更倾向于对心血管梅毒患者采用青霉素“神经方案”治疗；具体方案需根据患者个人情况决定。[26]

皮肤和器官的树胶样病变通常在治疗后的最初几个月内显著改善；较大的缺损通常需要重建手术或耳鼻喉科矫正（例如，鼻中隔穿孔或腭部缺损）。如果采用正确的治疗方案，临床和放射学检查均已见好转，通常无需活检监测。[27]

雅里施-赫克斯海默反应（Jarisch-Herxheimer 反应）——治疗第一天内病情急剧恶化（发热、寒战、心动过速、疼痛加剧）——也可能发生于后期。该反应通常具有自限性，需要对症支持治疗；对于神经、眼部和听觉方面的问题，应提前讨论短期类固醇治疗方案，正如英国协会所建议的那样。[28]

三期梅毒治疗后，应在标准时间点（通常为6、12和24个月）进行血清学监测，评估非梅毒螺旋体滴度是否下降4倍。然而，在极晚期梅毒中，进展可能较慢，部分患者仍保持“血清固定”。临床和仪器检查显示病灶稳定，且无复发征象更为重要。如有疑问，应考虑重新评估脑脊液并再次治疗。[29]

最后，治疗不仅仅涉及抗生素。治疗过程中始终会包含人类免疫缺陷病毒和其他性传播感染的检测，告知伴侣，并制定二级预防和监测计划，特别是针对心血管病变（按计划重复进行超声心动图/主动脉计算机断层扫描-血管造影）。这种跨学科方法可以改善长期预后。[30]

表 4. 不同形式的治疗指南

临床情况	基本方案	此外
胶质瘤/心血管病（无神经梅毒）	苄星青霉素240万单位，每周肌肉注射×3次（共720万单位）	血清学检查 6-12-24 个月；如果出现心脏型，则由心脏外科医生观察
神经梅毒/眼/耳	水溶性青霉素静脉注射10-14天；然后每周1-3次肌肉注射240万单位。	考虑短期使用类固醇；MRI/眼科/耳科监测
青霉素不耐受（非妊娠）	头孢曲松 2 克肌肉注射/静脉注射，持续 10-14 天（神经型）或强力霉素/阿莫西林+丙磺舒，持续 28 天（非神经型）	严格控制疗效；孕妇仅可使用青霉素

并发症和预后：治疗后有何变化

如果不进行治疗，三期梅毒会导致严重后果：主动脉瘤破裂、伴有主动脉瓣关闭不全的进行性心力衰竭、中风和不可逆的认知障碍，以及骨骼和软组织破坏。世界卫生组织明确指出：三期梅毒可影响大脑、神经、眼睛、肝脏、心脏、血管、骨骼和关节，甚至可能导致死亡。[31]

充分青霉素治疗后，预后取决于已有结构损伤的程度。树胶肿通常会消退、留下瘢痕并停止进展；神经功能缺损可能稳定或部分改善，但并非总是完全可逆；主动脉病变需要单独的心脏手术治疗和终身监测。[32]

晚期病例的血清学“曲线”下降速度比早期病例慢；如果存在临床和仪器因素，且排除了再感染，则在严格的时间范围内未出现四倍下降并不等同于治疗失败。对于有疑问的病例，应再次进行脑脊液检查，并讨论是否需要再次治疗。[33]

在人群层面，通过早期诊断和青霉素的普及，可以降低三期类型结核病的发病率。欧洲总体发病率的上升表明，需要加强筛查和转诊，以防止患者失访，并在数年后出现晚期并发症。[34]

预防和监测：如何预防晚期形式

预防三期梅毒包括早期发现和早期治疗。在实践中，这意味着对溃疡/皮疹综合征的检测门槛较低，定期筛查高危人群，联系伴侣，并迅速获得青霉素。这些原则已被纳入国际指南，至今仍是预防晚期并发症的最佳“疫苗”。[35]

对于晚期病例，需制定监测计划：分别于6个月、12个月和24个月进行血清学检查，并对病灶进行临床和仪器监测（心脏型病例需进行超声心动图/计算机断层扫描-血管造影；神经型病例需进行MRI和神经系统检查；树胶肿需进行临床和放射学消退评估）。若无动态变化或症状复发，则需进行计划外评估。[36]

医疗团队会提前讨论发生雅里施-赫克斯海默反应的可能性，开具对症支持治疗，并根据英国指南，针对神经/眼/耳畸形综合征患者，开具预防性短期类固醇治疗。患者会接受关于病情恶化迹象的教育（例如神经功能缺损加重、新发胸痛、胸闷、视力/听力下降），这些迹象需要立即就医。[37]

最后，所有患者均需接受人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测；如果结果为阴性且存在显著风险，则需讨论 HIV 预防治疗，因为联合预防治疗可减轻合并感染的负担并改善长期预后。这是性传播感染患者综合护理的一部分。[38]