慢性支气管炎的发病机制

慢性支气管炎的主要发病因素有：

1. 局部支气管肺防御系统和免疫系统功能障碍。
2. 支气管粘膜的结构重组。
3. 经典发病三联征（分泌过多、分泌障碍、粘膜淤积）的发展以及炎症介质和细胞因子的释放。

局部支气管肺防御系统功能障碍

支气管黏膜可分为以下几层：上皮层、基底膜、固有层、肌层和黏膜下层（上皮下层）。上皮层由纤毛细胞、杯状细胞、中间细胞和基底细胞组成；此外，还存在浆液细胞、克拉拉细胞和库尔奇茨基细胞。

上皮层中纤毛细胞占主导地位，呈不规则棱柱状，表面有纤毛，每秒协调运动16-17次——在伸直状态下朝口腔方向运动，在放松状态下朝反方向运动。纤毛以约6毫米/分钟的速度推动覆盖上皮的黏膜，清除支气管树中的灰尘颗粒、微生物和细胞成分（支气管的清洁和引流功能）。

杯状细胞存在于上皮层，数量少于纤毛细胞（每5个纤毛细胞中1个杯状细胞）。它们分泌粘液。在小支气管和细支气管中，杯状细胞通常不存在，但在病理情况下会出现。

基底细胞和中间细胞位于上皮层深处，未到达上皮层表面。中间细胞呈细长形，基底细胞呈不规则立方体状，与上皮层的其他细胞相比分化程度较低。支气管上皮层的生理性再生是由中间细胞和基底细胞进行的。

浆液细胞数量少，到达上皮的自由表面，产生浆液性分泌物。

克拉拉分泌细胞主要位于小支气管和细支气管中。它们产生分泌物，参与磷脂的形成，并可能参与表面活性剂的形成。当支气管黏膜受到刺激时，它们会转变为杯状细胞。

库尔奇茨基细胞（K 细胞）遍布整个支气管树，属于 APUD 系统（“胺前体吸收和脱羧”）的神经分泌细胞。

基底膜厚60-80微米，位于上皮之下，是上皮的基底；上皮细胞附着于基底膜上。黏膜下层由疏松结缔组织构成，其中含有胶原蛋白、弹性纤维，以及黏膜下腺，其中含有分泌黏液和浆液性分泌物的浆液细胞和黏液细胞。这些腺体的通道汇聚到上皮集合管，该集合管开口于支气管管腔。黏膜下腺的分泌量是杯状细胞分泌量的40倍。

支气管分泌物的产生受副交感神经系统（胆碱能）、交感神经系统（肾上腺素能）和“非肾上腺素能非胆碱能”神经系统的调节。副交感神经系统的介质是乙酰胆碱，交感神经系统的介质是去甲肾上腺素和肾上腺素，非肾上腺素能非胆碱能（NANC）系统的介质是神经肽（血管活性肠肽、P物质、神经激肽A）。NANC系统的神经递质（介质）与经典介质乙酰胆碱和去甲肾上腺素共存于副交感神经和交感神经纤维的神经末梢中。

粘膜下腺的神经体液调节以及因此产生的支气管分泌物是通过粘液和浆液细胞受体与神经递质（副交感神经、交感神经和非肾上腺素能非胆碱能神经系统的介质）的相互作用进行的。

支气管分泌物量主要在胆碱能刺激下增加，也受NANH介质P物质的影响。P物质刺激杯状细胞和黏膜下腺分泌。β2-肾上腺素受体激动可刺激支气管黏膜纤毛清除（即纤毛上皮的功能）。

局部支气管肺防御系统在保护支气管免受感染和侵袭性环境因素侵害方面发挥着重要作用。局部支气管肺防御系统包括：黏膜纤毛器；表面活性物质系统；支气管内容物中的免疫球蛋白、补体因子、溶菌酶、乳铁蛋白、纤连蛋白和干扰素；肺泡巨噬细胞、蛋白酶抑制剂以及支气管相关淋巴组织。

粘膜纤毛装置功能障碍

黏膜纤毛器的基本结构单位是纤毛上皮细胞。纤毛上皮覆盖上呼吸道、鼻旁窦、中耳、气管和支气管的黏膜。每个纤毛上皮细胞表面约有200根纤毛。

粘膜纤毛器的主要功能是清除随分泌物进入呼吸道的异物颗粒。

由于纤毛的协调运动，覆盖支气管黏膜的分泌物薄膜向近端（咽部）移动。黏膜纤毛装置的有效活性不仅取决于纤毛的功能状态和活动性，还取决于支气管分泌物的流变特性。正常情况下，支气管分泌物含有95%的水分，其余5%为黏液糖蛋白（黏蛋白）、蛋白质、脂质和电解质。当支气管分泌物流动性强且富有弹性时，黏膜纤毛的清除功能最佳。当分泌物黏稠时，纤毛的运动和气管支气管树的清洁功能会受到严重阻碍。然而，如果分泌物过多，黏膜纤毛的运输也会受损，因为分泌物与纤毛上皮的接触和粘附不足。

黏膜纤毛器官可能存在先天性和后天性缺陷。先天性疾病见于卡塔格纳-西韦特综合征（内脏位置反位+先天性支气管扩张+鼻窦病+精子活力不足导致的男性不育+纤毛上皮功能缺陷）。

在慢性支气管炎中，在上述病因因素的影响下，纤毛上皮（粘液纤毛运输）功能受到破坏，营养不良和死亡，这反过来又导致支气管树中微生物的定植和炎症过程的持续。

男性睾丸睾酮生成不足（睾酮刺激纤毛上皮的功能）也会导致粘液纤毛运输中断，这在长期吸烟和酗酒影响下的慢性支气管炎中很常见。

[ 1 ], [ 2 ]

肺表面活性物质系统功能障碍

表面活性剂是一种脂质蛋白质复合物，以薄膜形式覆盖肺泡，具有降低其表面张力的特性。

肺的表面活性系统包括以下成分：

• 表面活性剂本身是一种单层单分子膜形式的表面活性膜；它位于1-3级肺泡，肺泡管和呼吸性细支气管中；
• 低级亲水层（底层亲水层）是位于成熟表面活性剂之下的液体介质；它填补了表面活性剂本身的不均匀性，并含有储备成熟表面活性剂、嗜锇小体及其碎片（II 型肺泡细胞的分泌产物）和巨噬细胞。

表面活性剂的90%由脂质组成，其中85%是磷脂。因此，表面活性剂的主要成分是磷脂，其中卵磷脂具有最高的表面活性。

表面活性剂除含有磷脂外，还含有脱辅基蛋白，其在稳定磷脂膜方面发挥重要作用，以及糖蛋白。

肺表面活性物质的合成由位于肺泡间隔的II型肺泡细胞完成。II型肺泡细胞占所有肺泡上皮细胞的60%。也有证据表明克拉拉细胞参与了表面活性物质的合成。

表面活性剂的半衰期不超过2天，表面活性剂的更新速度很快。目前已知的表面活性剂排泄途径如下：

• 肺泡巨噬细胞吞噬和消化表面活性剂；
• 通过气道从肺泡中排出；
• I 型肺泡细胞对表面活性物质的内吞作用；
• 在局部产生的酶的影响下，表面活性剂含量减少。

表面活性剂的主要作用有：

• 降低呼气时肺泡的表面张力，防止肺泡壁粘连和肺的呼气性塌陷。由于表面活性剂的作用，肺泡的蜂窝系统在深呼气时保持开放。
• 防止呼气时小支气管塌陷，减少粘液团块的形成；
• 通过确保分泌物充分粘附在支气管壁上，为粘液运输创造最佳条件；
• 抗氧化作用，保护肺泡壁免受过氧化物的破坏作用；
• 参与移动和清除已通过粘膜纤毛屏障的细菌和非细菌颗粒，补充粘膜纤毛装置的功能；表面活性剂从表面张力低的区域移动到表面张力高的区域，有助于清除支气管树中缺乏纤毛装置的区域中的颗粒；
• 激活肺泡巨噬细胞的杀菌功能；
• 参与氧气的吸收和调节氧气进入血液。

表面活性剂的产生受多种因素调节：

• 兴奋交感神经系统，从而兴奋β-肾上腺素受体（存在于 II 型肺泡细胞中），导致表面活性剂合成增加；
• 副交感神经系统活动增强（其神经递质乙酰胆碱刺激表面活性剂的合成）；
• 糖皮质激素、雌激素、甲状腺激素（加速表面活性物质的合成）。

在慢性支气管炎中，表面活性物质的产生会因病因的影响而受到干扰。烟草烟雾和吸入空气中的有害杂质（石英、石棉粉尘等）在这方面起着尤为明显的负面影响。

慢性支气管炎时表面活性剂合成减少会导致：

• 痰液粘度增加和支气管内容物运输中断；
• 非纤毛运输中断；
• 肺泡塌陷，小支气管和细支气管阻塞；
• 支气管树中微生物的定植以及支气管感染和炎症过程的加剧。

支气管内容物中体液保护因子含量的违反

免疫球蛋白A缺乏症

支气管内容物含有不同量的免疫球蛋白IgG、IgM和IgA。IgA在保护气管支气管树免受感染方面起主要作用，其在支气管分泌物中的含量高于血清中的含量。支气管中的IgA由支气管相关淋巴组织细胞分泌，特别是由支气管黏膜下层的浆细胞（分泌型IgA）分泌。呼吸道中IgA的产生量为25毫克/千克/天。此外，支气管分泌物中还含有少量通过血液渗出而来的IgA。

IgA 在支气管肺系统中发挥以下功能：

• 具有抗病毒和抗菌作用，防止病毒的增殖，降低微生物粘附于支气管粘膜的能力；
• 通过旁路途径参与补体的激活，促进微生物的裂解；
• 增强溶菌酶和乳铁蛋白的抗菌作用；
• 抑制IR细胞和抗体依赖性细胞的细胞毒性；
• 具有与组织和外来蛋白质抗原结合的特性，将它们从循环中消除，从而防止自身抗体的形成。

IgA 主要在呼吸道近端发挥保护作用。在支气管远端，IgG 发挥着最显著的抗菌保护作用，它通过血清渗出进入支气管分泌物。

支气管分泌物中也含有少量的IgM，它是在局部合成的。

慢性支气管炎时，支气管分泌物中免疫球蛋白（主要是IgA）的含量明显降低，从而破坏了抗感染保护作用，促进了细胞毒反应的发展，损害了支气管，并促进了慢性支气管炎的进展。

[ 3 ], [ 4 ]

补体成分缺乏

补体系统是由 9 个成分（14 种蛋白质）组成的血清蛋白系统，当其被激活时，能够破坏外来物质，主要是传染性病原体。

补体激活有两种途径：经典途径和替代途径（备解素）。

免疫复合物通常包含IgM、IgG和C反应蛋白，它们通过经典途径参与补体激活。包含免疫球蛋白A、D和E的免疫复合物不激活补体系统。

在经典补体激活途径中，C1q、C1r、C1g 组分首先在 Ca 离子的参与下依次被激活，从而形成活性形式的 C1。该组分（活性形式）具有蛋白水解活性。在其作用下，C2 和 C4 组分形成活性 C3 复合物（包膜），随后在其参与下形成所谓的“膜攻击阻断”（活性组分 C5-C6-C7-C8-C9）。该蛋白质是一种可渗透电解质和水的跨膜通道。由于微生物细胞内胶体渗透压较高，Na ⁺和水开始进入细胞，导致细胞肿胀并溶解。

补体激活的旁路途径不需要早期补体成分C1、C2、C4的参与。细菌多糖、内毒素和其他因子可以激活旁路途径。C3成分分裂为C3a和C3b。C3b与备解素结合，促进“膜攻击阻滞”C5-C9的形成，从而发生外来物质的细胞溶解（与经典途径的激活类似）。

在支气管内容物中，大多数补体因子含量很少，但其支气管保护作用却非常重要。

支气管分泌物的补体系统含义如下：

• 参与肺组织的炎症和免疫反应；
• 通过旁路激活补体，保护支气管和肺组织免受感染和其他外来物质的侵害；
• 参与微生物吞噬作用（趋化作用、吞噬作用）的过程；
• 激活粘膜纤毛清除功能；
• 影响支气管中粘液糖蛋白的分泌（通过成分 C3a）。

补体系统的大部分生物学效应都是由于其成分受体的存在而实现的。C3a成分的受体存在于中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血栓细胞和肺泡巨噬细胞的表面。

在慢性支气管炎中，补体成分的合成受到干扰，这对于支气管感染和炎症过程的进展至关重要。

支气管分泌物中溶菌酶含量降低

溶菌酶（胞壁质酶）是支气管分泌物中含有的一种杀菌物质，由支气管腺体的单核细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和浆液细胞产生。肺是溶菌酶最丰富的组织。溶菌酶在支气管分泌物中起以下作用：

• 保护支气管肺系统免受感染；
• 影响痰液的流变性（溶菌酶在体外与粘液的酸性糖蛋白相互作用，沉淀粘蛋白，从而使痰液的流变性和粘液纤毛运输恶化）。

在慢性支气管炎中，溶菌酶的产生及其在支气管分泌物和肺组织中的含量显着减少，这有助于支气管感染和炎症过程的进展。

支气管分泌物中乳铁蛋白含量降低

乳铁蛋白是一种含铁的糖蛋白，由腺细胞产生，存在于几乎所有冲洗黏膜的体液中。在支气管中，乳铁蛋白由支气管腺体的浆液细胞产生。

乳铁蛋白具有杀菌、抑菌作用，在慢性支气管炎时，乳铁蛋白的生成及其在支气管分泌物中的含量明显减少，有助于维持支气管肺系统的感染和炎症过程。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

支气管分泌物中纤连蛋白含量降低

纤连蛋白是一种高分子糖蛋白（分子量为44万道尔顿），以不溶性形式存在于结缔组织和某些细胞膜表面，并以可溶性形式存在于各种细胞外液中。纤连蛋白由成纤维细胞、肺泡巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞产生，存在于血液、脑脊液、尿液、支气管分泌物以及单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血小板和肝细胞的膜上。纤连蛋白与胶原蛋白、纤维蛋白原和成纤维细胞结合。纤连蛋白的主要作用是参与细胞间相互作用：

• 增强单核细胞在细胞表面的附着，吸引单核细胞到炎症部位；
• 参与消除细菌、破坏的细胞、纤维蛋白；
• 为吞噬作用准备细菌和非细菌颗粒。

在慢性支气管炎中，支气管内容物中纤连蛋白的含量降低，这可能促使支气管慢性炎症过程的进展。

支气管内容物中干扰素含量的破坏

干扰素是一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性的低分子量肽。

干扰素有α、β和γ三种。α干扰素主要具有抗病毒和抗增殖作用，由B淋巴细胞、O淋巴细胞和巨噬细胞产生。

β-干扰素具有抗病毒活性，由成纤维细胞和巨噬细胞产生。

干扰素γ是一种通用的内源性免疫调节剂。它由T淋巴细胞和NK淋巴细胞产生。干扰素γ可增强细胞与抗原的结合，增强HLA抗原的表达，裂解靶细胞，产生免疫球蛋白，增强巨噬细胞的吞噬活性，抑制肿瘤细胞生长，并抑制细菌在细胞内的繁殖。

慢性支气管炎时支气管分泌物中干扰素含量明显降低，有助于支气管感染和炎症过程的发展和维持。

违反蛋白酶及其抑制剂的比例

蛋白酶抑制剂包括α1-抗胰蛋白酶和α2-巨球蛋白。它们由中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和肝脏产生。正常情况下，支气管分泌蛋白酶和抗蛋白酶保护之间存在一定的平衡。

在罕见情况下，慢性非阻塞性支气管炎可能与基因决定的抗蛋白酶活性降低有关，这会导致蛋白酶损害支气管肺系统。这种机制在肺气肿的形成过程中起着至关重要的作用。

肺泡巨噬细胞功能障碍

肺泡巨噬细胞发挥以下功能：

• 吞噬微生物和外来非微生物颗粒；
• 参与炎症和免疫反应；
• 分泌补体成分；
• 分泌干扰素；
• 激活α2-巨球蛋白的抗蛋白水解活性；
• 产生溶菌酶；
• 产生纤连蛋白和趋化因子。

慢性支气管炎已证实肺泡巨噬细胞功能显著下降，这在支气管感染和炎症过程的发展中起着重要作用。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

局部（支气管肺）和全身免疫系统功能障碍

支气管肺系统的各个部位都分布着淋巴组织簇——支气管相关淋巴组织。这是B淋巴细胞和T淋巴细胞的生成源。支气管相关淋巴组织中含有T淋巴细胞（73%）、B淋巴细胞（7%）、O淋巴细胞（20%）以及多种自然杀伤细胞。

在慢性支气管炎中，局部支气管肺系统和全身的T细胞抑制因子和自然杀伤因子的功能可能显著降低，这会导致自身免疫反应的发生，破坏抗菌和抗肿瘤防御系统的功能。在某些情况下，辅助性T淋巴细胞的功能也会降低，保护性IgA的形成也会受到干扰。上述支气管肺免疫系统疾病是慢性支气管炎的致病因素。

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

支气管粘膜的结构重组

支气管黏膜结构重组是慢性支气管炎发病机制中最重要的因素。黏液由气管黏膜下层和支气管至细支气管（即在具有软骨组织层的呼吸道中）的支气管腺体以及呼吸道上皮的杯状细胞产生，杯状细胞的数量随着呼吸道口径的减小而减少。慢性支气管炎时支气管黏膜结构重组包括杯状细胞数量和活性的显著增加以及支气管腺体的肥大。这会导致黏液过多，痰液流变性恶化，并促使黏膜积液的发生。

经典发病三联征的发展以及炎症介质和细胞因子的释放

慢性支气管炎发病机制中的一个必不可少的因素是经典发病三联征的发展，包括粘液分泌增加（分泌过多）、支气管粘液的质变（变得粘稠、浓稠 - 分泌障碍）和粘液淤滞（粘液淤积）。

黏液分泌过多（黏液分泌过多）与分泌细胞的激活有关，这可能导致分泌细胞体积增大（肥大）和数量增加（增生）。分泌细胞的激活由以下因素引起：

• 副交感神经（胆碱能）、交感神经（α或β肾上腺素能）或非肾上腺素能非胆碱能神经系统活动增强；
• 释放炎症介质——组胺、花生四烯酸衍生物、细胞因子。

组胺主要由肥大细胞释放，肥大细胞大量存在于分泌腺附近的黏膜下层和杯状细胞附近的基底膜中。在组胺的作用下，分泌细胞的H1和H2受体受到兴奋。H1受体的刺激会增加黏液糖蛋白的分泌。H2受体的刺激会导致呼吸道腔内钠和氯的流入增加，从而伴随水的流入增加，最终导致分泌量增加。

花生四烯酸衍生物——前列腺素（PgA2、PgD2、PgF2a）、白三烯（LTC4、LTD4）能够刺激黏液分泌，并增加黏液中糖蛋白的含量。在花生四烯酸衍生物中，白三烯是最强的促分泌剂。

已确定在细胞因子中，肿瘤坏死因子对支气管腺体的分泌有刺激作用。

这些炎症介质的释放是由于以下原因：

• 炎症反应促进炎症效应细胞（肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）流入上皮下组织，这些细胞在活跃时释放炎症介质 - 组胺、花生四烯酸衍生物、血小板活化因子、肿瘤坏死因子等）；
• 上皮细胞本身能够响应外界影响而释放炎症介质；
• 血浆渗出增加了炎症效应细胞的流入。

中性粒细胞过度产生蛋白水解酶（中性粒细胞弹性蛋白酶等）在慢性支气管炎的发展中起着重要作用。

黏液量过多，其流变学特性受损（黏度过高），同时纤毛上皮功能下降（纤毛功能不全），会导致黏液排出速度急剧减慢，甚至堵塞细支气管。支气管树的引流功能因此急剧受损，在局部支气管肺部防御系统受到抑制的情况下，为支气管感染的发生创造了条件，微生物的繁殖速度开始超过其清除速度。随后，在发病三联征（分泌过多、分泌障碍、黏膜淤积）的存在以及局部防御系统的进一步抑制下，支气管树感染持续存在并导致支气管结构损伤。感染会渗透到支气管壁的深层，导致全支气管炎、支气管周围炎，随后形成畸形性支气管炎和支气管扩张。

[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]

病理形态学

慢性支气管炎表现为气管支气管腺体肥大增生，杯状细胞数量增加。纤毛细胞数量减少，上皮鳞状细胞化生。由于支气管腺体增生、血管扩张、黏膜及黏膜下层水肿、细胞浸润和硬化区域，支气管壁厚度增加1.5-2倍。慢性支气管炎加重时，可见中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。

在慢性阻塞性支气管炎中，最明显的阻塞症状出现在小支气管和细支气管中：由于明显的炎性水肿、细胞增生和纤维化、瘢痕性改变而导致的闭塞和狭窄；可能形成远端闭塞的支气管扩张。