來福達

Leflutab 是一種具有免疫抑制治療活性的藥物。它包括在鹼性抗風濕物質組中。

該藥可阻止細胞繁殖過程，調節免疫功能，此外還抑制免疫反應並具有抗炎作用。 [1]

來氟米特成分可有效治療關節炎和其他自身免疫性疾病，除器官移植外 - 主要在致敏階段使用。 [2]

適應症 來福達

它用作治療類風濕性或銀屑病性關節炎活動期的基本要素（以降低疾病表現的強度並延遲對關節結構的損傷過程）。

發布表單

治療物質以片劑形式釋放 - 30 或 90 片（體積 10 毫克）在容器內或 15、30 或 90 片（體積 20 毫克）在容器內。

藥效學

在病變發展的早期使用來氟米特對自身免疫性疾病有更有效的作用。在體內，該成分幾乎完全且以高速率與 A771726 的形成進行交換，A771726 具有體外作用並提供治療活性。

元素 A771726 是來氟米特的活性代謝成分，可抑制脫氫乳清酸脫氫酶的作用並具有抗增殖特性。 [3]

藥代動力學

在肝臟和腸壁內的系統前交換（開環）過程中，來氟米特高速轉化為活性衰減產物 A771726。

從使用標記的 14C-來氟米特的測試中獲得的排泄信息表明，該藥物的吸收率低於 82-95%。獲得 A771726 的血漿 Cmax 所需的術語是可變的；這些指標可以在從第一部分藥物應用的那一刻起的 1-24 小時內觀察到。

來氟米特允許與食物一起食用，因為吸收的嚴重程度與空腹使用時的指標沒有區別。由於 A771726 的半衰期較長（約 14 天），在臨床試驗中為了快速獲得 A771726 的平台期，在 3 天內使用了等於 0.1 g 的部分飽和度。不使用飽和劑量可以大約 2 個月。

在類風濕性關節炎患者多次使用藥物的試驗中，A771726 的藥代動力學在 5-25 mg 範圍內的任何劑量下均呈線性。在這些試驗中，臨床效果與 A771726 的血漿水平和來氟米特的日劑量密切相關。每天服用20毫克劑量後，平台期血漿內的平均A771726值為35微克/毫升。在平台期，累積的血漿內值比使用單個部分的情況高約 33-35 倍。

在人血漿中，A771726 經歷了廣泛的蛋白質合成（與白蛋白）。元素 A771726 的未合成部分約為 0.62%。A771726 的合成在任何治療劑量下都是線性的。在患有類風濕性關節炎或慢性腎功能衰竭的個體的血漿中觀察到 A771726 的合成略有減少且變化較大。

A771726 的大量蛋白質合成可以引起其他具有高水平蛋白質結合的藥物的置換。在臨床相關參數下使用華法林進行體外蛋白質合成相互作用的體外測試未發現任何相互作用。這表明雙氯芬酸與布洛芬不能替代 A771726，而使用甲苯磺丁脲時，A771726 組分的游離部分會增加一倍/三倍。Element A771726 用布洛芬和甲苯磺丁脲替代了雙氯芬酸，但這些藥物的游離部分值僅增加了 10-50%。沒有證據表明此類暴露具有臨床意義。由於A771726蛋白合成顯著，其表觀分佈容積指標較低（約11升）。紅細胞沒有顯著吸收藥物。

來氟米特經歷交換，形成初級 (A771726) 和許多次級代謝元素，包括 TFMA。藥物向 A771726 的轉化和 A771726 的進一步代謝過程不是在單一酶的幫助下發生的，而是在胞質和微粒體細胞部分內實現的。

使用西咪替丁（非特異性地減慢血紅素蛋白 P450 的作用）和利福平（非特異性誘導血紅素蛋白 P450）的相互作用測試顯示，體內 CYP 酶並未顯著參與來氟米特的代謝過程。

A771726 的排泄以低速進行，表觀清除率約為 31 毫升/小時。半衰期約為 14 天。

當使用標記劑量的來氟米特時，放射性標記物等份通過尿液和糞便排泄（可能通過膽汁排泄）。在糞便和尿液中，A771726 在使用 1 次藥物後 36 天后測定。在尿液中，主要的代謝元素是葡萄醣醛酸苷、來氟米特衍生物（主要在前 24 小時的樣本中）以及草酸（衍生物 A771726）。在糞便中，主要發現了 A771726。

在活性炭或消膽胺混懸液中使用時，A771726 的排泄率和排泄率顯著增加，血漿值下降。據信，這種效應與胃腸道內的透析或肝臟和小腸內的利用中斷有關。

劑量和管理

必須在醫生的監督下進行治療。

治療開始時口服 0.1 克休克部分，每天服用一次，持續 3 天。類風濕性關節炎的維持劑量為 10-20 毫克（一天一次），銀屑病關節炎的維持劑量為 20 毫克（一天一次）。

治療效果的發展通常在 1-1.5 個月後出現，並持續增加至 4-6 個月。

• 兒童申請

Leflutab 不用於 18 歲以下的人 - 沒有關於藥物治療幼年型類風濕性關節炎的安全性和療效的信息。

在懷孕期間使用 來福達

禁止在母乳喂養或懷孕期間使用該藥物。在開始治療前應排除懷孕的可能性。

應警告使用該藥物的男性該藥物的胎兒毒性作用和使用避孕措施的必要性。

禁忌

禁忌症包括：

• 對來氟米特或藥物的其他成分嚴重敏感；
• 嚴重類型的免疫缺陷（例如艾滋病）；
• 肝功能障礙;
• 骨髓內造血過程的重大疾病，嚴重的白細胞或血小板減少症以及與其他因素相關的貧血症（類風濕性關節炎除外）；
• 無法控制的嚴重感染；
• 嚴重的低蛋白血症階段（例如，在腎病綜合徵期間）；
• 中度或重度腎功能衰竭（由於在此類疾病中使用的臨床經驗有限）；
• 不使用避孕藥具的育齡婦女。

副作用 來福達

主要副作用：

• 胃腸道疾病：噁心、影響口腔黏膜的疾病（唇部潰瘍、口瘡性口炎）、稀便、腹膜區疼痛和食慾不振，此外還有肝炎、黃疸、胰腺炎和嚴重階段肝臟疾病（功能不全或壞死活動期）;
• 造血過程問題：白細胞或血小板減少症、粒細胞缺乏症、貧血和嗜酸性粒細胞增多症；
• CVS 功能障礙：血壓強烈或中度升高和血管炎；
• 代謝過程的變化：低鉀血症、乏力和體重減輕；
• 呼吸系統問題：間質性病變（包括肺炎）；
• 神經系統疾病：頭暈、味覺障礙、感覺異常、虛弱、多發性神經病、焦慮和頭痛；
• 表皮病變：嚴重脫髮、表皮乾燥、濕疹、過敏及多形性紅斑；
• 與官方發展援助工作相關的疾病：肌腱發炎或破裂；
• 感染：嚴重感染（也屬於機會性感染）和敗血症。

過量

在中毒的情況下，會出現腹部疼痛、白細胞減少、腹瀉、貧血和肝內檢查增加。

藥物被取消，以及使用含有消膽胺的吸附劑。

與其他藥物的相互作用

最近或聯合使用血液毒性或肝毒性物質會加重副作用的嚴重程度，此外，在使用來氟米特後給藥的情況下，如果不考慮其完全消除所需的時間. 正因為如此，在過渡後的初期，需要仔細監測肝酶指標和血液學值。

疫苗接種過程。

不應接種活疫苗。如果在停藥後計劃進行此類手術，則應考慮來氟米特較長的半衰期。

華法林和其他具有間接影響的凝血劑。

在將藥物與華法林聯合使用的情況下，有關於 PTV 值增加的信息。在使用 A771726 的臨床試驗中觀察到藥代動力學參數與華法林的相互作用。正因如此，在與華法林或其他香豆素類抗凝劑合用的情況下，需要仔細監測MHB指標。

GCS 或 NSAID。

在患者已經使用 GCS 或 NSAID 的情況下，可以在開始使用 Leflutab 後延長其使用時間。

其他藥物對來氟米特的影響。

懸浮活性炭或消膽胺。

使用來氟米特的人不應使用上述物質，因為它們會導致 A771726 的血漿水平顯著且非常迅速地下降。假設這種效應是由於肝臟和小腸內元素的利用過程或胃腸道內的透析 A771726 的過程中斷而產生的。

誘導或減慢血紅蛋白 P450 活性的藥物。

使用肝內微粒體的單獨體外試驗表明，血紅蛋白 P450 (CYP) 1A2 以及 2C19 和 3A4 是來氟米特代謝過程的參與者。

在使用多劑量利福平（非特異性誘導血紅素蛋白 P450 的作用）的個體中使用一份藥物時，Cmax A771726 值增加了約 40%，而 AUC 指標幾乎保持不變。目前還無法確定這種反應的機制。

來氟米特相對於其他藥物的作用。

相對於瑞格列奈的暴露（是 CYP2C8 元素的底物）。

當使用重複劑量的 A771726 時，平均 Cmax 值以及該物質的 AUC 增加了 1.7 倍和 2.4 倍。這表明元素 A771726 在體內作用時會減慢 CYP2C8 酶的速度。需要監測使用代謝過程在 CYP2C8 參與下進行的藥物的人的狀況（其中，除了瑞格列奈，還有吡格列酮與紫杉醇或羅格列酮），因為它們能夠產生更強烈的作用。

對咖啡因（CYP1A2 元素的底物）的影響。

當使用 A771726 的重複部分時，Cmax 的平均水平以及該物質的 AUC 降低了 18% 和 55%。由此可以得出結論，A771726 在體內條件下能夠微弱地誘導 CYP1A2 的作用。因此，必須非常謹慎地使用與 CYP1A2 元素代謝相關的物質（其中包括阿洛司瓊、度洛西汀、替扎尼定和茶鹼）——因為它們的有效性可能會減弱。

對 OATP 元件底物的影響 3.

隨著A771726重複劑量的引入，頭孢克洛的平均值-Cmax（1.43倍）和AUC（1.54）均有所增加。這表明元素 A771726 減慢了體內 OATP 3 的活性。因此，Leflutab 與 OATP 3 物質的底物（除頭孢克洛外，其中包括環丙沙星、含芐青黴素的甲氨蝶呤、含吲哚美辛的齊多夫定、西咪替丁和酮洛芬，以及除此呋塞米之外）聯合使用時必須極其謹慎。

暴露於 BCRP 乳腺癌抗性蛋白或 P1B1/B3 OATP 成分的底物。

重複給藥部分 A771726 時，平均 Cmax 值以及瑞舒伐他汀物質的 AUC 增加（增加 2.65 倍和 2.51 倍）。但這種增加並未對HMG-CoA還原酶的活性產生顯著影響。在與藥物一起給藥的情況下，瑞舒伐他汀的日劑量應最大為 10 mg。

當使用其他 BCRP 物質（包括柳氮磺吡啶、多柔比星與甲氨蝶呤、柔紅黴素和拓撲替康）以及 OATP 元件的底物時，特別是那些抑制 HMG-CoA 還原酶作用的物質（包括普伐他汀與利福平、辛伐他汀和瑞格他汀） atorva ），也要小心。需要不斷監測患者的病情，及時發現上述藥物過量暴露的跡象，必要時減少其用量。

對口服避孕藥的影響（炔雌醇 0.03 毫克和左炔諾孕酮 0.15 毫克）。

隨著 A771726 元件的重複使用，平均 Cmax 值以及炔雌醇（1.58 和 1.54 倍）和左炔諾孕酮（1.33 和 1.41 倍）的 AUC 增加。雖然沒有確定對避孕藥具有效性的負面影響，但應考慮使用的 OC 類型。

關於華法林的影響。

在使用 A771726 與華法林組合的情況下，INR 峰值下降了 25%（與單獨使用華法林相比）。因此，對於這些組合，必須密切監測 MHB 水平。

儲存條件

Leflutab 必須放在兒童接觸不到的地方，放在密封的容器內，以防止水分滲透。

保質期

Leflutab 可在治療產品生產之日起 30 個月內使用。

類似物

該藥物的類似物是藥物Arava。