间质性肾炎的发病机制

病因的多样性使得小管间质性肾炎的发病机制不明确。

感染后小管间质性肾炎的发生与微生物毒素及其抗原对间质毛细血管内皮和小管基底膜的作用有关。这会导致直接细胞损伤、毛细血管通透性增加以及非特异性炎症因子的内含。除了直接毒性作用外，还会引发免疫介导的内皮和小管损伤。

化学物质、重金属盐和药物经肾脏排泄后，也会直接损害肾小管上皮。然而，免疫反应的发生（药物作为过敏原或半抗原）对于炎症的发生和维持至关重要，尤其是在药物性肾小管间质性肾炎中。

在原发性和继发性代谢异常性肾病中，主要表现为嘌呤和草酸代谢障碍，晶体在肾小管和间质细胞中积聚，并因盐的直接机械作用、吞噬作用的激活以及巨噬细胞和中性粒细胞释放的炎症介质而受损。随后，细胞对肾小管上皮和间质刷状缘抗原以及肾小球基底膜抗原产生致敏。

肾组织胚胎发育不良导致小管间质性肾炎的发生，一方面与小管结构的不成熟和破坏、血流动力学紊乱、小管细胞及其基底膜的结构蛋白的特异性可能被破坏有关，另一方面与部分免疫紊乱有关。

严重的血液和淋巴循环障碍，既可以急性发展（休克、虚脱、DIC 综合征等），也可以慢性发展（伴有各种发育异常），尿动力学障碍会导致缺氧性营养不良和肾小管细胞和血管内皮萎缩、巨噬细胞和成纤维细胞的激活，从而导致自身免疫过程的发展。

因此，尽管小管间质性肾炎的病因多种多样，但其发病机制无疑涉及免疫机制、循环障碍和膜病理过程。

在小管间质性肾炎的免疫反应发展中，可以区分出四种机制：

1. 细胞毒性机制。各种因素（感染因子、毒素、化合物等）导致肾小管基底膜受损，导致自身抗原释放并进入血液，进而产生自身抗体（自身免疫机制）。此外，各种药物、毒素和其他化合物可以作为半抗原，固定在肾小管基底膜上，赋予其新的抗原特性，从而导致抗体的产生和沉积（免疫介导的细胞毒性）。此外，还可能形成针对微生物和肾小管基底膜交叉抗原的抗体。形成的抗体（IgG）沿肾小管基底膜和间质呈线性沉积，导致补体系统激活和细胞损伤，并引发细胞浸润和间质水肿。
2. 免疫复合物机制。免疫复合物既可以在循环床中形成，也可以在原位形成。在这种情况下，循环免疫复合物通常含有肾外抗原（例如微生物），而原位免疫复合物通常在肾小管抗原的参与下形成。因此，免疫复合物不仅可以沿着肾小管基底膜沉积，还可以沉积在血管周围和间质中。免疫复合物沉积会导致补体系统激活、肾小管和血管内皮细胞破坏、淋巴组织细胞浸润、肾小管基底膜改变以及纤维化发展。
3. 反应性机制。该机制引起的炎症是由于特应性体质导致IgE生成增加所致。在这种情况下，肾脏充当着“休克器官”。通常，该机制还会导致其他特应性体质表现（皮疹、嗜酸性粒细胞增多）。间质浸润主要由嗜酸性粒细胞引起。
4. 细胞机制。该机制基于对抗原致敏的T淋巴细胞杀伤细胞在肾小管中聚集，并浸润间质，最终引发迟发型超敏反应。通常情况下，会检测到辅助性T细胞/抑制性T细胞比例的异常。

导致过敏性（IgE介导）肾小管间质性肾炎的物质

半合成青霉素 磺胺类药物 利福平 利尿剂（尤其是噻嗪类、呋塞米） 别嘌呤醇

硫唑嘌呤 安替比林 抗惊厥药（尤其是苯妥英） 金子 保泰松

免疫性炎症导致血管通透性增加、血液淤滞、间质水肿，进而压迫肾小管及血管，导致管内压力升高，加重血流动力学障碍。血流动力学障碍严重时，肾小球滤过率降低，血肌酐和尿素升高。肾小管受压及血流动力学障碍导致肾小管上皮营养不良、功能障碍，首先表现为水吸收功能下降，出现多尿、低尿，继而出现电解质紊乱、肾小管酸中毒等。严重缺血时，可发生乳头坏死，并出现大量血尿。

急性小管间质性肾炎的形态学特征为渗出性炎症最显著的体征：间质性水肿，局灶性或弥漫性淋巴组织细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞浸润。细胞浸润最初位于血管周围，随后渗入小管间隙并破坏肾细胞。除坏死外，还可观察到肾小管营养不良的体征：上皮扁平直至完全萎缩、增厚，有时基底膜呈双重轮廓，基底膜破裂。急性小管间质性肾炎的肾小球通常完整。

慢性小管间质性肾炎的形态学表现以肾小管萎缩为背景，结缔组织增生为主要表现，伴有肾小管周围纤维化、肾小管基底膜增厚、血管周围硬化、肾乳头硬化和肾小球玻璃样变性。细胞浸润主要表现为活化的淋巴细胞和巨噬细胞。

间质性肾炎形态学变化的动态

患病天数	形态学改变
第 1 天	间质水肿，细胞浸润，浆细胞和嗜酸性粒细胞吞噬含有 IgE 的免疫复合物
第 2 天	皮质区小管周围可见大量大单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润，小管上皮细胞内含有大量空泡。
第 5 天	水肿加重，浸润物扩散至间质。肾小管，尤其是远端，出现明显的营养不良改变
第 10 天	形态学改变最明显见于第10天。间质及皮质均有大量细胞浸润。肾小球内可见白细胞。肾小管扩张，内含蛋白质包涵体及草酸盐晶体。基底膜轮廓不清，并有损伤。
第 11-120 天	形态变化的逆转

免疫荧光检查显示在肾小管基底膜上线性（抗体）或颗粒状（免疫复合物）的免疫球蛋白（IgG、IgE，在急性小管间质性肾炎中为-IgM）和补体的 C3 成分沉积。

细胞膜不稳定和细胞膜脂质过氧化过程激活的现象在任何病因的肾小管间质性肾炎中均有不同程度的表现。然而，这些现象在因代谢紊乱而发生的肾小管间质性肾炎中尤为突出。在大多数情况下，肾小管上皮细胞膜的原发性不稳定性是结晶尿的病因之一。由于遗传易感性或毒性和缺氧作用，脂质过氧化过程被破坏，形成自由基（一种毒性氧），从而导致脂质过氧化的次级毒性产物（特别是丙二醛）的积累。在肾小管间质性肾炎中，脂质过氧化过程激活的同时，抗氧化防御系统酶活性也会降低，包括超氧化物歧化酶，其活性可降低四倍。在抗氧化保护减少的情况下，细胞膜上自由基反应的活跃过程会导致肾小管膜病、细胞破坏和继发性结晶尿。

其他肾病的病理过程中，肾小管间质组织参与其中需要特别关注，尤其是肾小球肾炎中的肾小管间质成分（TIC）。许多作者的研究表明，肾小球肾炎（肾脏功能障碍，对致病治疗的抵抗）的预后，更大程度上取决于间质纤维化，而非肾小球形态学改变的严重程度。

原发性肾小球肾炎病理过程中肾小管间质结构参与的机制包括：肾小管和基质血液供应受损；炎症细胞迁移和炎症介质进入。肾小管上皮损伤可能是免疫过程的结果。所有形态类型的肾小球肾炎都可能存在肾小管间质成分。根据病变部位和发生率，可将此类改变分为三类：肾小管上皮改变（肾小管营养不良），所有患者均有发生；肾小管上皮改变伴间质局灶性改变；肾小管上皮改变伴间质弥漫性改变。间质改变不会在没有肾小管结构改变的情况下发生。上述改变分为两类：

1. 细胞浸润伴基质水肿；
2. 细胞浸润并伴有硬化。

最常见的情况是炎症浸润和硬化相伴而生。因此，各种形态的肾小球肾炎发展过程中肾小管间质改变的性质以肾小管营养不良为代表；肾小管间质的局灶性和弥漫性改变。

在各种类型的肾小球肾炎中，肾小管间质性肾炎在发展初期并不明显，但随着肾小球病变的严重程度增加，肾小管间质损害也随之增加。弥漫性改变的肾小管间质性肾炎在膜性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、系膜毛细血管性肾小球肾炎（MCGN）、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和纤维增生性肾小球肾炎患者中最为明显。

合并小管间质性肾炎的肾小球肾炎，可表现为选择性肾小管功能障碍，或同时出现肾小管功能及肾小球滤过功能下降。随着小管间质性肾炎的扩散，渗透浓缩功能下降，尿液中酶尿和纤维连接蛋白分泌增多。

肾组织硬化是由肾间质中纤连蛋白、1型和3型胶原蛋白的积聚决定的。除了组织纤连蛋白外，血浆纤连蛋白也参与肾组织硬化。此外，在进行性肾小球肾炎中，肾小球系膜细胞会产生3型间质胶原蛋白。在健康肾脏中，1型和3型胶原蛋白仅存在于间质中，而在某些患有多发性硬化性肾病 (MsPGN) 和伴有间质浸润性血管内凝集 (TIC) 的 MCHN 患者中，它们也存在于系膜中。1型和3型间质胶原蛋白在肾小球、肾小球囊和系膜周围间质中弥漫沉积，会导致硬化进展。

在绝大多数患者中，抑制性细胞毒性淋巴细胞（CD8+）的数量超过辅助性诱导性淋巴细胞（CD4+）。GN中TIC的发生主要由细胞免疫反应决定，这可通过肾间质中T淋巴细胞的存在来证实。

因此，不同严重程度的TIC伴随所有形态类型的肾小球肾炎，并显著影响肾小球肾炎的预后。

[ 1 ]、[ 2 ]、[ 3 ]、[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]