继发性免疫缺陷

慢性感染和炎症性疾病在人群中发病率高，常规治疗效果差，并伴有多种躯体疾病；急性感染病程严重，有时甚至致命；手术干预、严重损伤、应激、烧伤后出现感染性并发症；放化疗治疗背景下的感染性并发症；经常性和长期患病人群发病率高，造成高达 40% 的劳动力损失；艾滋病等免疫系统感染性疾病的出现，决定了继发性免疫缺陷这一术语的产生。

继发性免疫缺陷是指成人和儿童在出生后晚期出现的免疫系统疾病，并非由任何遗传缺陷引起。此类疾病的起源机制不均一，导致感染发病率增加；感染和炎症过程的病程不典型，病灶部位和病因各异，对恰当的针对性治疗反应迟钝。继发性免疫缺陷的特征是必然存在化脓性炎症过程的感染。需要注意的是，感染本身既可以是免疫反应紊乱的表现，也可以是免疫反应紊乱的原因。

在各种因素（感染、药物治疗、放射治疗、各种应激情况、损伤等）的影响下，免疫反应可能会失效，导致免疫反应发生暂时性和不可逆的变化。这些变化可能是抗感染防御能力减弱的原因。

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什么原因导致继发性免疫缺陷？

最广泛接受的继发性免疫缺陷分类是由RM Khaiton提出的。该分类区分了三种形式的继发性免疫缺陷。

1. 获得性继发性免疫缺陷（艾滋病）；
2. 導致；
3. 自发的。

继发性免疫缺陷是由外部因素引起的，例如感染、X射线照射、细胞生长抑制剂治疗、使用糖皮质激素、损伤和外科手术。此外，继发性免疫缺陷也包括由原发疾病（糖尿病、肝病、肾病、恶性肿瘤）引起的免疫功能紊乱。当特定病因导致免疫系统出现不可逆的缺陷时，就会形成继发性免疫缺陷，并具有特征性的临床表现和治疗方法。例如，在放射治疗和化疗的背景下，负责合成免疫球蛋白的细胞库可能会受到不可逆的损伤，这些患者的临床病程和治疗方法与体液免疫通路受损的盆腔炎（PID）患者相似。20世纪，人类首次遭遇了艾滋病毒感染，病毒会不可逆地损害免疫系统细胞，最终发展成为一种严重的传染病——艾滋病。该疾病具有高死亡率、独特的流行病学特征、独特的临床表现和治疗原则。在这种情况下，免疫缺陷的诱因是一种免疫嗜性病毒，它会不可逆地损害淋巴细胞，从而导致继发性免疫缺陷。考虑到该病毒对免疫功能细胞（T淋巴细胞）的直接不可逆损害，以及该疾病的严重性和流行性，它被单独列为遗传性非特异性免疫缺陷病，即继发性获得性免疫缺陷病——艾滋病。

免疫系统出现可逆性缺陷时，不会引发独立疾病，但会在原发疾病（糖尿病、肾病、肝病、恶性肿瘤等）或诱发因素（感染、应激、药物治疗等）的背景下，增加感染发病率。此类继发性免疫缺陷通常可以通过消除病因并针对原发疾病进行适当的基础治疗来消除。此类患者的治疗主要基于正确的诊断，纠正伴随疾病，并考虑药物治疗的副作用，以消除导致免疫缺陷的药物。

自发性继发性免疫缺陷的特征是缺乏导致免疫系统紊乱的明显病因。此类疾病的临床表现是慢性、反复发作的感染性和炎症性疾病，影响支气管肺脏、鼻旁窦、泌尿生殖系统和消化系统、眼部、皮肤和软组织，由机会性或机会性微生物引起。自发性继发性免疫缺陷患者群体复杂多样，许多人认为这些疾病可能源于某些尚未确定的病因。可以推测，继发性免疫缺陷的病因是免疫系统某些组成部分的先天性缺陷，在一定时期内，由于免疫系统其他环节正常的高功能活动而得到补偿。由于各种原因，此类缺陷无法确诊：方法学方法不完善、研究材料不合适或在科学发展的现阶段无法确诊。即使确诊了免疫系统缺陷，一些患者之后也可能被归类为盆腔炎（PID）。因此，原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷（尤其是自发性免疫缺陷）概念之间的界限可能是有条件的。遗传因素和诱发效应在决定免疫缺陷的形式方面起着决定性作用。另一方面，很多时候，对患者的研究不足，导致免疫缺陷的病因仍未明确。对自发性继发性免疫缺陷患者的检查越彻底，这类人群就越少。

从数量上看，诱发的继发性免疫缺陷占主导地位。当传染性炎症疾病的严重且缓慢的病程并非由免疫系统缺陷引起，而是由错误的因果关系以及诊断错误造成时，有必要避免患者管理和实际医疗保健中的主要错误。

由于目前临床免疫学诊断基础的不足，尚无法确定免疫缺陷状态的实验室指标，“继发性免疫缺陷”的诊断主要是一个临床概念。继发性免疫缺陷的主要临床症状是急性和慢性感染性炎症过程的异常病程，且这些过程对适当的治疗难以奏效。

何时应怀疑患有继发性免疫缺陷？

最常见的伴随先天性和后天性免疫缺陷并需要进行强制性免疫学检查的疾病是：

• 全身感染：败血症、化脓性脑膜炎等；
• 慢性支气管炎，经常复发，有肺炎病史，并伴有耳鼻喉疾病（化脓性鼻窦炎，中耳炎，淋巴结炎），对标准疗法有抵抗力；
• 经常复发的肺炎和支气管胸膜肺炎；
• 支气管扩张；
• 皮肤和皮下组织的慢性细菌感染（脓皮病，疖病，脓肿，蜂窝织炎，化脓性肉芽肿，成人复发性肛周炎）;
• 皮肤和粘膜的慢性真菌感染，念珠菌病，寄生虫病；
• 复发性口疮性口炎，伴有急性呼吸道病毒感染发病率增加；
• 不同部位复发性疱疹病毒感染；
• 病因不明的慢性腹泻胃肠病，肠道菌群失调；
• 淋巴结肿大，复发性淋巴结炎；
• 长时间低热体温，LNG。

这些疾病可能在现有的躯体病理的背景下发生，其病程和治疗导致免疫缺陷的形成，对感染的耐受性降低（糖尿病；自身免疫性疾病、肿瘤疾病等）。

继发性免疫缺陷如何表现？

继发性免疫缺陷的症状不具特异性且多方面。除获得性免疫缺陷（艾滋病）外，ICD-10 没有“继发性免疫缺陷”的诊断。在该分类中，成人没有PID的诊断（与儿科疾病分类不同）。因此，关于如何将“继发性免疫缺陷”的诊断与ICD-10进行协调，存在一个合理的问题。有人建议对此问题进行以下解决：当免疫状态的变化不可逆并导致疾病形成时，应根据已发现的免疫缺陷进行诊断，因为这需要采取特定且持久的治疗措施，例如艾滋病；伴有补体系统紊乱的急性髓系白血病（AO）；主要诊断为脑肿瘤；放射治疗和化疗后出现低丙种球蛋白血症；慢性化脓性鼻窦炎。

当免疫状态改变是可逆性的，且伴随躯体疾病，或可由药物或其他治疗方法引起时，则诊断中不包含短暂的实验室检查异常。诊断基于原发疾病和伴随病理，例如：主要诊断为II型糖尿病，重度病程，胰岛素依赖型，失代偿期；并发症为慢性复发性疖病，加重期。

如何识别继发性免疫缺陷？

筛查性免疫学实验室检测（1级）是可行的，并且在许多设有临床诊断实验室的医院和诊所都可以进行。此类检测包括以下指标的研究：

• 白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的绝对数量；
• 蛋白质和 y 组分水平；
• 血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE水平；
• 补体溶血活性；
• 延迟性超敏反应（皮肤测试）。

只有拥有现代化临床免疫学实验室的专业医疗预防机构才能进行深入分析。

免疫缺陷患者的免疫状态研究应包括对免疫系统主要组成部分的数量和功能活性的研究，这些组成部分在人体抗感染防御中发挥着重要作用。这些组成部分包括吞噬系统、补体系统以及T淋巴细胞和B淋巴细胞亚群。RV Petrov等人早在1984年就将评估免疫系统功能的方法有条件地分为一级和二级测试。一级测试具有指示性；旨在识别免疫系统中导致抗感染防御能力下降的严重缺陷。

二级检查是旨在识别免疫系统特定疾病的附加检查。它们能够有效补充关于相应免疫系统功能的信息。

评估吞噬联系的 1 级测试：

• 测定中性粒细胞和单核细胞的绝对数量；
• 测定中性粒细胞和单核细胞对微生物的中和强度；
• 活性氧形式含量的测定。

评估B系统免疫系统的1级测试：

• 测定血清中的IgG、IgA、IgM和IgE水平；
• 测定外周血中B淋巴细胞（CD19、CD20）的百分比和绝对数量。

免疫球蛋白水平测定是评估B细胞免疫系统功能的重要且可靠的方法。它可以被视为诊断与抗体合成障碍相关的所有类型免疫缺陷的主要方法。这类疾病最为常见。它可能伴随许多与分解代谢增加或免疫球蛋白合成障碍相关的躯体疾病和急性病症。

评估免疫T系统的1级测试：

• 测定淋巴细胞总数；
• 确定成熟 T 淋巴细胞 (CD3 及其两个主要亚群：辅助性 T 淋巴细胞 (CD4) 和杀伤性 T 淋巴细胞 (CD8)) 的百分比和绝对数量；
• 检测T淋巴细胞对有丝分裂原（植物血凝素和刀豆球蛋白A）的增殖反应。

2级测试旨在深入研究免疫状态，在细胞、分子和分子遗传水平上找出免疫系统紊乱和缺陷的原因。

吞噬作用评估的 2 级测试：

• 吞噬细胞趋化作用强度的测定：
• 中性粒细胞表面膜上粘附分子（CD11a、CD11b、CD11c、CD18）的表达建立；
• 通过接种或流式细胞术确定吞噬作用的完成情况。

评估B系统免疫系统的2级测试：

• 免疫球蛋白亚类（尤其是IgG）含量的测定：
• 分泌型IgA含量测定；
• 确定 kappa 链和 lambda 链的比例：
• 测定针对蛋白质和多糖抗原的特异性抗体的含量；
• 确定淋巴细胞对有丝分裂原产生增殖反应的能力：B 细胞 - 葡萄球菌、肠道细菌脂多糖；T 细胞和 B 细胞 - 商陆有丝分裂原。

IgG亚类的测定具有一定的诊断价值，因为在IgG水平正常的情况下，某些免疫球蛋白亚类也可能存在缺陷。在某些情况下，这类人群会出现继发性免疫缺陷，表现为抗感染保护功能减弱。IgG2是IgG的一个亚类，主要包含针对荚膜细菌（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌）多糖的抗体。测定针对细菌蛋白和多糖抗原的抗体水平可以提供有关体液免疫状态的重要信息，因为人体对特定感染的保护程度取决于免疫球蛋白的总体水平以及针对该病原体的抗体数量。因此，缺乏针对既往感染的特异性IgG抗体始终是预后良好的指标。通过研究体液免疫的功能特性，也可以获得有关体液免疫状态的宝贵信息。首先，这包括抗体的亲和力等特性，抗体与抗原相互作用的强度很大程度上取决于此。低亲和力抗体的产生可能导致对感染的保护不足。

B 免疫系统可以通过免疫球蛋白的功能活性水平和质量来评估，因为免疫球蛋白是这些细胞的主要终产物。这种方法对于 T 免疫系统仍然难以实施，因为 T 淋巴细胞活化的主要终产物是细胞因子，而在实际医疗保健中用于测定它们的系统仍然很少。尽管如此，评估 T 免疫系统的功能活性是一项极其重要的任务，因为当 T 细胞数量及其亚群比例正常时，这种活性会显著降低。评估 T 淋巴细胞功能活性的方法非常复杂。其中最简单的是使用两种主要 T 细胞有丝分裂原：植物血凝素和刀豆球蛋白 A 的原始细胞转化反应。在几乎所有慢性感染性炎症过程、恶性疾病（尤其是造血系统）中，T 淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应都会降低；所有类型的免疫抑制治疗、艾滋病和所有类型的原发性T细胞免疫缺陷。

测定淋巴细胞和巨噬细胞产生的细胞因子仍然至关重要。TNF、IL-1和IF-γ等细胞因子的测定在各种急性和慢性炎症过程的病因学中起着重要作用，这些过程不仅与感染有关，也与自身免疫有关。这些细胞因子的生成增多是导致脓毒症休克的主要原因。

需要注意的是，细胞因子是细胞相互作用的介质；它们仅决定感染性和非感染性炎症的严重程度。

研究淋巴细胞表面活化分子和粘附分子的表达，为其活化程度提供重要信息。IL-2受体表达受损可见于多种恶性血液病（T细胞白血病、毛细胞白血病、淋巴肉芽肿等）和自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血、硬皮病、克罗恩病、结节病、糖尿病等）。

根据国外专家和世界卫生组织专家的建议，皮肤测试在T细胞免疫缺陷诊断中被用作筛查试验或一级测试。皮肤测试是最简单且信息丰富的测试，可以评估T淋巴细胞的功能活性。如果皮肤测试结果呈阳性，且微生物抗原检测结果呈阳性，则可以排除患者T细胞免疫缺陷的可能性。一些西方公司已经开发出标准化的皮肤测试系统，其中包含确定T细胞免疫的主要抗原。这使得人们能够在严格控制的条件下评估T细胞免疫系统的功能活性。遗憾的是，俄罗斯目前尚无用于评估T细胞免疫系统的皮肤测试系统，因此这些系统实际上并未得到应用。

免疫系统各环节检查方案

体液免疫：

• 免疫球蛋白的主要类别和亚类：IgG（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）IgA、IgM、IgE；抗原特异性IgA、IgM、IgG、IgE；循环免疫复合物；
• 补体系统：C3、C4、C5、C1抑制剂；
• 抗体亲和力。

吞噬作用：

• 中性粒细胞和单核细胞的吞噬指数；
• 调理指数；
• 吞噬细胞的细胞内杀菌和杀真菌活性；
• 鲁米诺和鲁米宁依赖的自发和诱导化学发光中活性氧的形成。

免疫表型分析：

• CD19、CD3、CD3 CD4、CD3 CD8、CD3-HLA-DR、CD3-HLA-DR；
• CD3 CD16/56。CD4 CD25。

淋巴细胞的功能活性：

• 对 T 细胞和 B 细胞有丝分裂原的增殖反应；
• RL细胞的细胞毒活性；
• 测定细胞因子谱（IL I、IL-2、IL-4、IL-6 等）。

干扰素概况：

• 测定血清中和新城疫病毒激活的白细胞悬浮液上清液中的IF-a；
• 测定血清和植物血凝素激活的淋巴细胞悬浮液上清液中的 IF-γ。

根据免疫学检查中发现的变化性质，继发性免疫缺陷患者可分为三类：

• 有免疫缺陷临床症状且免疫状态参数已确定发生变化的患者；
• 仅有免疫缺陷临床症状，免疫状态指标正常的患者；
• 无免疫缺陷临床表现，但已发现免疫状态参数改变的患者。

对于第1组和第2组，需要选择免疫治疗。第3组需要免疫学家进行观察和对照检查，以排除研究伪影，并进行深入的临床检查，以明确导致免疫学变化的原因。

继发性免疫缺陷的治疗

治疗继发性免疫缺陷患者的主要手段是免疫治疗。它包括三个方向：

1. 主动免疫（疫苗接种）；
2. 替代疗法（血液制剂：血浆、免疫球蛋白、白细胞团等）；
3. 免疫药物（免疫刺激剂、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；外源性和内源性免疫调节剂、化学纯和合成的）

免疫治疗的选择取决于感染和炎症过程的严重程度以及已发现的免疫缺陷。

疫苗治疗

疫苗疗法仅在传染病和躯体疾病缓解期用于预防。每种药物都有其适应症、禁忌症和使用方案。

继发性免疫缺陷的替代疗法

它可用于感染和炎症过程的任何阶段。替代疗法药物是急性情况下的首选药物。静脉注射免疫球蛋白最常用。这些药物的主要活性成分是从大量供体中获得的特异性抗体。目前，静脉注射免疫球蛋白药物用于预防感染过程和治疗体液免疫缺陷导致的疾病。替代疗法用于补充多种伴有继发性免疫缺陷的急性和慢性疾病中的抗体缺陷，这些疾病伴有低丙种球蛋白血症，其原因是免疫球蛋白分解代谢增加或其合成受阻。

免疫球蛋白分解代谢增高可见于肾病综合征、各种病因的肠病、烧伤、饥饿、副蛋白血症、脓毒症等疾病。在淋巴组织原发性肿瘤中，在接受细胞抑制剂、糖皮质激素和放射治疗的情况下，以及伴有中毒的疾病（肾衰竭、甲状腺机能亢进、各种病因的严重全身感染）中，免疫球蛋白合成受到干扰。

静脉注射免疫球蛋白的给药频率和剂量取决于临床情况、IgG 的初始水平、感染和炎症过程的严重程度和患病率。最广泛使用的静脉注射免疫球蛋白制剂仅含 IgG：加布里球蛋白（正常人免疫球蛋白）、八球蛋白（正常人免疫球蛋白）、内球蛋白（正常人免疫球蛋白）。含有与血浆类似的所有三类免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）的静脉注射免疫球蛋白——五球蛋白（正常人免疫球蛋白 [IgG+IgA+IgM]）被纳入脓毒症患者治疗的标准。针对特定抗原 IgG 滴度较高的免疫球蛋白，例如抗巨细胞病毒感染抗体滴度较高的赛特克（抗巨细胞病毒免疫球蛋白）和针对乙肝病毒的尼奥肝蛋白（抗乙肝免疫球蛋白），使用频率较低。需要记住的是，对于选择性免疫缺陷 A 患者，禁用含有 IgA（五珠蛋白、血浆）的制剂。

继发性免疫缺陷的免疫治疗

目前，毫无疑问，在感染和炎症的复杂治疗中使用各种来源的免疫调节剂可以提高抗菌治疗的有效性。免疫调节剂广泛应用于继发性免疫缺陷患者。

抗感染保护不足的患者使用免疫调节剂的一般原则。

• 免疫调节剂应与针对感染病因的治疗联合使用。单药治疗仅适用于感染缓解期。
• 免疫调节剂的选择及其使用方案取决于感染性炎症过程的严重程度、其原因、已确定的免疫缺陷，同时考虑到躯体疾病和诱导作用。
• 开具免疫调节药物的主要标准是免疫缺陷的临床表现（存在对足够的病因治疗有抵抗力的感染性炎症过程）。
• 剂量、方案和治疗持续时间应按照药物说明书进行；药物使用方案的调整只能由经验丰富的临床免疫学家进行。
• 如果特定的医疗和预防机构具有适当的物质和技术基础，建议在免疫监测的背景下使用免疫调节剂，无论最初发现的免疫参数如何变化都应进行免疫监测。
• 在实际健康人群中，免疫诊断检查中检测到的任何免疫指标均不能作为开具免疫调节治疗处方的依据。此类患者应接受进一步检查，并在免疫科医生的监督下进行。

尽管免疫调节药物的作用是多向的，但每种药物都有其自身的优势。如果单核细胞-巨噬细胞系统细胞受损，则建议使用多氧碘（阿唑昔姆）、加拉维特（氨基二氢酞嗪二酮钠）、支气管扩张剂和利博莫尼。如果细胞免疫连接出现缺陷，则建议使用多氧碘（阿唑昔姆）、塔克蒂文（胸腺

干扰素抑制剂包括：胸腺肽（α-谷氨酰色氨酸提取物）、胸腺肽（胸腺提取物）、精氨酰-α-天冬氨酰-赖氨酰-缬氨酰-酪氨酰-精氨酸。如果B淋巴细胞抗体合成障碍，且抗体对共同抗原决定簇的亲和力受损，则建议使用加拉维特（氨基二氢邻苯二甲酸二钠）和髓磷脂。干扰素状态指标的变化可通过干扰素诱导药物或天然或重组干扰素替代疗法来纠正。

在感染急性期使用免疫调节剂时务必谨慎。例如，由于可能引发免疫系统细胞的多克隆激活，因此不建议在此期间使用微生物来源的制剂。使用细胞因子时，必须注意其适应症为白细胞减少症、淋巴细胞减少症和中性粒细胞自发激活率低；否则，它们可能引发严重的全身炎症反应，从而导致感染性休克。在这种情况下，最安全的免疫调节剂是多氧碘，它除了具有免疫调节作用外，还具有解毒、抗氧化和螯合作用。

免疫刺激剂

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子制剂仅在严重白细胞减少症和粒细胞缺乏症的情况下在每日临床血液检查监测下使用。

因此，由于继发性免疫缺陷等疾病的病因具有多因素性，治疗此类患者的成功取决于免疫学家的专业性，免疫学家将正确强调因果关系，充分评估免疫学研究的结果并选择免疫治疗，这将减少住院时间，延长慢性感染和炎症过程的缓解期，并且在某些情况下挽救患者的生命。

在全身免疫调节剂中，干扰素诱导剂的使用值得关注，其中包括Lavomaks薄膜衣片（活性成分替洛龙0.125克）。Lavomaks促使器官自身合成所有三种干扰素，激活细胞免疫机制，共同阻断病毒和其他细胞内因子在受感染细胞中的繁殖或导致细胞死亡并促进病毒的消除。服用Lavomaks后，血液中的干扰素合成在服药后20-24小时内确定。作为干扰素诱导剂，Lavomaks的一个显着特点是能够使治疗剂量的干扰素在血液中长期循环，从而防止未感染细胞的感染并建立屏障抗病毒状态，抑制病毒特异性蛋白的合成和HPV在细胞内的繁殖。此外，内源性干扰素的诱导可以被认为是干扰素生成的生理机制。服用方案：前两天1片，之后隔天1片。疗程剂量为10-20片。