骨關節炎的治療：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）

第一種廣為人知的非甾體抗炎藥是1874年首先合成的水楊酸; 很快發現它對風濕熱有效。1875年，水楊酸鈉首次用於治療風濕熱。在十九世紀八十年代中期。水楊酸鈉廣泛用作治療各種來源（瘧疾，斑疹傷寒），風濕熱，類風濕性關節炎和痛風發熱的藥物。一位在德國拜耳公司工作的年輕化學家菲利克斯霍夫曼向水楊酸中添加了一個乙酰基團，以改善其感官特性。因此，超過100年以前，該公司«拜耳»第一醫藥市場上釋放的藥物阿司匹林，這一天乙酰水楊酸仍然是最暢銷的藥物之一，在世界上（每年超過45古都。噸）。

1963年出現在醫藥市場的吲哚美辛是多年尋求新型抗炎劑的產物。吲哚美辛後不久，製造了布洛芬，萘普生等藥物。

自推出醫藥市場吲哚美辛組的NSAID的乙酰水楊酸的合成和40年後的一個多世紀後依然興趣和備受爭議的對象，主要是有關的行動和機制的副作用。

該提到對消化道黏膜乙酰水楊酸的負面影響的第一個出版物，出現在1938年。在服用阿司匹林的患者胃鏡檢查發現糜爛，慢性胃潰瘍..稍晚，這種藥物的其他副作用進行了描述。成功地運用在關節炎患者阿司匹林有助於籌款，並不遜色於她的表現，但更安全，特別是關係到消化道。諸如保泰松，吲哚美辛和非那西丁等藥物已經開發出來。然而，它們全部具有相同的乙酰水楊酸，解熱，鎮痛和抗炎活性，引起的副作用是典型的它。當藥物各種化學基團具有相同的治療特性和用相同的範圍的副作用為特徵值，很明顯，它們的活性與一個且相同的生物化學途徑有關。

幾十年來，藥劑師和生物化學尋求NSAIDs的作用機制。解決該問題產生於前列腺素的研究過程中 - 該組從所有組織中釋放除了紅細胞和形成的酶環加氧酶（COX）的作用下的生物活性化合物的以從細胞膜花生四烯酸動員。JR葉片由皇家外科學院的同事們注意到，從致敏豚鼠肺細胞前列腺素的釋放是由乙酰水楊酸預防。使用細胞受損豚鼠肺的勻漿的上清液作為COX源，JR葉片等人（1971）發現的前列腺素形成的劑量依賴性抑制水楊酸和乙酰水楊酸和吲哚美辛的作用下。

在進一步研究使用各種NSAID時，發現它們不僅抑制COX，而且它們對COX的活性與抗炎活性相關。COX的抑制以及因此抑制前列腺素的形成開始被認為是NSAIDs作用的統一機制。

因此，NSAID的鎮痛和抗炎作用是由於抑制COX的活性-花生四烯酸的代謝中的關鍵酶。在炎症級聯中的第一個步驟是通過酯鍵與細胞膜的甘油磷脂連接的多不飽和脂肪酸（包括花生四烯酸）的釋放，通過磷脂酶A的作用₂或C.免花生四烯酸為PHN合成酶複合物由活性中心和COX的基板過氧化物酶。COX將花生四烯酸轉化為nrG ₂，後者又被過氧化物酶轉化為PGN ₂。因此，NSAID抑制花生四烯酸向PGS ₂的轉化。此外，花生四烯酸為5-和12- lipooxigenases催化其轉化為生物活性leikotrieny和gidroksieikozatetraenoikovye酸基板。PG具有促炎特性，它們增加血管壁的滲透性並釋放緩激肽。

PG的累積與炎症和痛覺過敏的強度相關。眾所周知，任何外周疼痛都與專用神經元 - 傷害感受器的敏感度增加有關，從而產生被認為是疼痛的信號。疼痛敏感的強大感應器是PG。它們本身並不是疼痛的調節者，它們只能增加無吸收劑對不同刺激的敏感性。溫室氣體似乎將正常（“沉默”）的傷害感受器切換到易受任何因素激發的狀態。

特別感興趣的是發現了兩種異構體，COX-COX-1和COX-2，它們在調節PG合成中發揮不同的作用。上的兩種形式的COX的存在的可能性是第一發布之後發言Masferrer酒店JL等人（1990）的細菌多醣合成溫室氣體的由人單核細胞的影響的研究結果在體外進行。作者指出，地塞米鬆在多醣作用下阻斷PG合成的增加，但不影響其基礎水平。另外，PG的地塞米松抑製劑生產伴隨著新的COX的合成。分子生物學家發現了兩種COX同種型，他們研究了雞胚胎細胞的腫瘤轉化。他們發現COX可誘導形式的結構不同於組成型，並由其他基因編碼。

COX-1和COX-2的功能活性

功能	蝶舞1	蝶舞2
穩態/生理學	細胞保護 血小板活化 腎功能 巨噬細胞的分化	複製 腎功能 骨組織重塑 胰腺功能 血管緊張 組織修復
病態的	發炎	發炎 疼痛 發燒 違反擴散

COX-1是一種組成性酶，不斷存在於各種器官的細胞中，並調節PG的合成，從而確保細胞的正常功能活性。COX-1的活性水平保持相對恆定，而COX-2的表達隨炎症增加至80倍。然而，有證據表明COX-1也可能在炎症中起作用，並且COX-2在調節人體的生理和病理過程中扮演更複雜的角色。近年來，已經研究了COX-2在不僅發展炎症中的作用，而且研究了其他病理生理過程，主要是細胞的惡性轉化。

儘管兩種COX同種型具有相同的分子量（71kD），但其氨基酸中只有60％是同源的。它們還具有在所述細胞中不同的定位：COX-1是主要在細胞質或內質網，而COX-2位於核週和內質網。

COX-2引起PG的合成，其引起炎症，有絲分裂發生，細胞增殖和破壞。COX-2活性強大的誘導劑是IL-1，TNF，表皮和血小板生長因子等，即那些參與炎症發展的生物活性因子。

最近，關於COX-2在發生痛覺過敏中的重要作用的數據出現了。根據廣義數據，COG-2 mRNA在外周炎症發展後能夠在脊髓中誘導。根據風濕病學研究所RAMS，在腦脊液中發現外周炎症，對COX-2抑鬱高度敏感的PG水平增加。最近的研究表明，COX-2是一種在脊髓中表達自身的天然（組成型）酶，因此，COX-2誘導疼痛傳播的所有區域 - 局部，脊髓和中樞。

因此，最近研究的結果“清除”COX-1和COX-2之間的明顯區別，作為組成型和誘導型，以及生理和病理酶。顯然，某些組織中的兩種同種型均可誘導炎症，而在另一些組織中則可維持細胞的正常功能。

根據最新的數據，可能有另一種亞型--COX-3。調查COX抑製劑在實驗室大鼠刺激性注射後48小時內的實驗胸膜炎的影響，本發明人已經發現，選擇性COX-2抑製劑和非選擇性COX抑製劑（例如消炎痛）在與表達一致的早期炎症反應表現出抗炎活性COX-2蛋白。然而，6小時後，COX-2的選擇性抑製劑停止作用，而非選擇性抑製劑繼續起作用。此時，未觀察到COX-2蛋白表達。最令人驚訝的是48小時後，炎症過程幾乎完全消失時，COX-2的表達又出現了。這種COX-2蛋白_在用外源花生四烯酸進行的離體實驗中或在體內都不誘導促炎性PGE ₂的合成。相反，在時間所觀察到的產物在體內的抗PG（CHR ₂和CHR ₂）和家庭中的環戊烯酮的代表（ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂）。

的COX-2的在24小時和刺激的給藥後48小時之間的間隔新COX同種型選擇性和非選擇性抑製劑抑制導致炎症未解決（如在未治療的動物），並持續。據DA威洛比等人（2000）中描述的現象在第三同種型COX - COX-3，它不同於前兩種原因形成炎性前列腺素類。

已經顯示NSAID抑制兩種COX同種型的活性，但其抗炎活性與COX-2抑制有關。

研究COX-1和COX-2的三維結構後它原來，同種型彼此不同主要在結構區底物結合 - 花生四烯酸。有源區COX-2比COX-1更大和具有通過提供藥理學試劑“尾巴”中起著重要的作用，因為二次內袋，所述袋的互補可以接收藥物，其尺寸為核心太大COX-1，但形狀對應於COX-2核心。

大多數已知的NSAID的抑制主要是COX-1的活性，這可以解釋並發症如胃病，腎功能，血小板聚集，腦病，gepatotoksichnostidr的發生。

無論通過NG生產可能發生，最重要的是NSAID引起的副作用-在消化系統，腎臟，肝臟和血液系統。在老年人中，一些改變（減少在生產在胃壁和腸，並且在她的體重粘膜細胞的血流量的胃蠕動鹽酸中，減少的腎血漿流量，腎小球濾過，腎小管功能;減少在水體內的總體積，降低白蛋白水平在血漿，心輸出量減少）導致發生NSAIDs副作用的風險增加。的藥物同時給藥幾組（特別是糖皮質激素），並發疾病（的存在的心血管系統的疾病，腎，肝，支氣管哮喘）也增加NSAID的毒性的風險。

研究結果表明30％服用NSAIDs的消化道部分出現症狀。其中由於消化性潰瘍的發展老年患者，服用NSAIDs的，住院的發病率較高比誰不採取NSAIDs的同齡人的4倍。據關節炎，風濕病，與老齡化醫療信息系統（ARAMIS），Y 733 1000例患者有骨性關節炎在1年內服用NSAIDs的，從消化道嚴重並發症顯著。類風濕關節炎和骨關節炎中的美國寄存器16500。引起NSAID死亡，可比艾滋病死亡率和不同於霍奇金淋巴瘤的死亡率，宮頸癌，多發性骨髓瘤，或支氣管哮喘顯著更高。16對照研究的一篇薈萃分析發現嚴重不良事件（那些導致住院或死亡）對消化道的一部分服用NSAIDs的患者，發生的相對危險度是Z-倍街道高，不攝取NSAID。根據這一薈萃分析的結果，嚴重不良事件的風險因素是年齡超過60歲，消化系統（胃炎，消化性潰瘍）在歷史上，與皮質類固醇治療的疾病; 治療前三個月注意到消化系統不良反應的風險最高。

非甾體抗炎藥的不良反應

從消化道功能紊亂的副作用包括，食管炎，食管狹窄，胃炎，粘膜糜爛，潰瘍，穿孔，消化道出血而死亡。除了NSAIDs的胃粘膜和十二指腸潰瘍的知名效應，有越來越多的對薄和厚腸黏膜副作用發展的證據。描述NSAID誘導的腸病，伴隨著在小腸和大腸，潰瘍，穿孔，粘膜的絨毛萎縮形成狹窄。SE Gabriel等（1991）描述了服用NSAIDs的患者腸壁通透性受損。

根據該內窺鏡研究的NSAIDs可引起消化道的任何部分粘膜下層的侵蝕和出血，但最常見於胃和胃竇prepiloricheskom部門。在大多數情況下，NSAID治療的糜爛和潰瘍並發症無症狀。

最近，在許多研究中，已經證實只有抑制COX-1不能解釋NSAID誘導的潰瘍形成的機制。重要的是非甾體抗炎藥對胃粘膜線粒體損傷和氧化磷酸化紊亂的細胞的直接破壞作用，這反過來破壞細胞中的能量過程。潰瘍的形成可能需要兩個因素的存在 - 壓迫COX-1和氧化磷酸化的干擾。因此，氟比洛芬和萘丁美酮 - 不違反氧化磷酸化的藥物，與其他非選擇性非甾體類抗炎藥相比，耐受性更好。

隨著NSAIDs的繼續使用，副作用的發展取決於治療的劑量和持續時間。接受3個月的非甾體抗炎藥會在1-2％的患者中引起消化道部分的副作用，在2-5％。

目前，討論了幽門螺桿菌在消化系統的NSAID引起的副作用發展中的可能作用。據了解，95％的患者感染消化性潰瘍十二指腸潰瘍幽門螺旋桿菌，而在大多數情況下，NSAID引起的副作用胃黏膜，其中感染是60-80％發展。另外，消化道幽門螺桿菌粘膜損傷的機制與PG的合成無關。然而，有證據表明，NSAIDs的有潰瘍復發的作用，所以患者有消化性潰瘍病史的副作用與NSAID治療風險。目前尚不清楚根除螺桿菌 / ry / ori是否降低接受NSAIDs患者消化系統副作用的風險。

NSAIDS可引起腎臟包括急性腎功能衰竭/腎前性氮質血症，腎血管收縮，過敏性間質性腎炎，腎病綜合症，高鉀/ giporeninemichesky gipoaldosteronizm，鈉和水瀦留，並利尿劑治療抗性，低鈉血症的副作用。然而，流行病學研究數據表明由NSAIDs的作用腎功能不全的風險較低。

發生服用NSAIDs的患者腎臟副作用的危險因素。

• 存在腎髒病理學
• 糖尿病
• 動脈高血壓
• 充血性心力衰竭
• 肝硬化
• 循環血量減少（利尿劑，出汗）

NSAIDs的腎毒性通過兩種機制實現 - 壓制PG的合成和對NSAID的特異性。在正常灌注條件下，腎臟不產生溫室氣體，所以在使用NSAID時沒有副作用。伴隨著PGE ₂和PP ₂的產生，腎灌注的降低（CRF和CHF，脫水，肝病，老年）。這些PG引起局部血管舒張，維持正常的腎小球血流量，並且還刺激利尿，鈉排泄和腎素釋放。如果這樣的患者服用NSAIDs，他會降低腎血流量和腎小球濾過率，增加抗利尿激素，氯化鈉和水分的分泌，抑制腎素的釋放。有一種giporeninemic hypoalldosteronism狀態，可能是急性腎功能衰竭的發展。COX NSAID的抑制還可以引起高鉀血症，尤其是在患者的伴發疾病，尤其是糖尿病，以及利尿和抗高血壓治療的流平效果。

過敏性間質性腎炎是特質的於：NSAID一個表現形式中，伴有發熱，皮疹和嗜曙紅細胞增多的NSAIDs nachalaterapii後1-2週後發生，並且在它們的消除進行反向顯影。其他NSAIDs特徵包括類脂性腎病和乳頭狀壞死。

儘管肝毒性是NSAID不耐受的罕見表現，但這種副作用的發生率隨著該組不同藥物的使用而變化。因此，在接收乙酰水楊酸時肝臟損害取決於藥物和疾病的劑量 - 在系統性紅斑狼瘡和幼年型類風濕性關節炎肝毒性比其他疾病發展更頻繁。由乙酰水楊酸引起的肝病常常無症狀發作，很少導致慢性肝功能不全的發生，而且很少發生致死性結果。

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NSAID引起的肝損傷類型

Hepatotsellyulyarnыy	膽汁淤積	雜
乙酰水楊酸 雙氯芬酸 布洛芬	苯洛芬 Naʙumeton	Sulindak Piroksikam 萘普生

此外，尼美舒利也有肝損傷的數據。

大多數服用這類藥物的患者都是需要不斷預防急性心血管事件的老年人。基於該分析181441歷史WA Ray等人（2002）的結論是，儘管合併阻斷COX-1和COX-2，非選擇性的NSAID不發揮心臟保護作用（相對於阿司匹林低劑量），從而使他們可以與乙酰水楊酸一起開處方。所以，布洛芬塊低劑量乙酰水楊酸的血栓素和血小板聚集，以及緩慢作用的雙氯芬酸的釋放的抑製作用已延遲，並且因此類似的效果與乙酰水楊酸更好結合。同時，它發現，昔布類藥物和對乙酰氨基酚不要在低劑量下對分解功能與乙酰水楊酸競爭。但是，CLASS研究表明，乙酰水楊酸會加重NSAIDs的耐受性。因此，在低劑量的NSAID中選擇患者容納乙酰水楊酸時，有必要考慮其相互作用的性質。

在肝臟部位引起副作用的NSAIDs

很少	布洛芬
	吲哚美辛
	萘普生
	奧沙普秦
	Piroksikam
很少	雙氯芬酸
	Fenilbutazon
	Sulindak

近年來，它已經成為的NSAIDs和降壓藥物的相互作用，以及在患者使用NSAID與動脈高血壓緊迫。已知的是，與COX-1的抑制，以保持許多生理功能，包括腎血流量所需的連接，NSAIDs的可中和許多抗高血壓劑的作用，特別是與ACE抑製劑和β-腎上腺素能阻斷劑。此外，COX-2特異性抑製劑對心血管系統的影響尚未得到充分研究。在一項隨機比較研究，在超過800名患者使用塞來昔布（200毫克/天）和羅非昔布（25毫克/天）的骨關節炎接受抗高血壓治療原發性高血壓，A.慧通等人（2001）發現，收縮壓分別為2.3和1.5％， - 在它的與羅非考昔和塞來考昔以11％，和舒張血壓治療的患者的17％增加。在羅非昔布治療的患者治療6週後，收縮壓平均增加2.5毫米汞柱。藝術。與基線相比，並在該組的塞來昔布甚至0.5毫米汞柱下降的患者。藝術。筆者來到約昔布類藥物和抗高血壓藥物的相容性的結論，但塞來昔布耐受性更好 - 欠發達水腫綜合徵和血壓不穩定。在藥物製備降血壓利尿劑數，ACE抑製劑，鈣拮抗劑，在單一療法中的β-腎上腺素受體阻滯劑兩組近一半的患者中，其餘各組患者（分別為48.5和44.9％， - 塞來昔布和羅非昔布）和聯合治療以上各組中的三分之一（37.9和37.1％） - 乙酰水楊酸在低劑量。因此，本研究的結果表明特定COX-2抑製劑羅非昔布和與各種降壓藥，或它們的組合塞來昔布的相容性，以及與乙酰水楊酸的組合，在血栓形成的危險的存在。

除了介導的PG之外，NSAIDs還具有與PG和COX無關的其他作用。其中 - 直接影響細胞和細胞膜中的各種過程。因此，NSAID抑制嗜中性粒細胞的活化和趨化性，減少它們中游離氧自由基的產生。作為親脂性物質，NSAID嵌入細胞膜的脂質雙層中，從而阻止蛋白質之間的相互作用，抑制信號傳遞。一些NSAID 體外抑制吞噬細胞進入炎症區。

隨著PG合成的抑制，有的NSAIDs的鎮痛活性的其他機制的證據。它們包括：中央opioidnopodobnoe鎮痛作用：在NMDA-petseptorov（合成增加kinureninovoy酸）的封鎖，改變構象和亞基G蛋白，抑制傳入疼痛信號（神經激肽，谷氨酸），5-羥色胺的水平升高的。抗炎（COX依賴型）和鎮痛藥（抗傷害感受）NSAID的作用之間的解離數據的間接證據的PG-獨立機制的存在。

非甾體抗炎藥的分類

許多NSAID影響體外軟骨細胞合成蛋白多醣。JT Dinger和M. Parker（1997）根據體外對骨關節炎軟骨基質成分合成的影響提出了NSAID的分類：

抑制：

• 吲哚美辛，
• 萘普生，
• 布洛芬，
• 尼美舒利，

中性：

• piroksikam
• naʙumeton，

刺激：

• 替尼達普
• 醋氯芬酸。

然而，將這些研究結果推斷給人體是有問題的。GJ Carrol和合著者（1992）每月從膝關節抽出關節液，對20名患有骨關節炎的患者服用吡羅昔康，發現硫酸角質素濃度略有下降。正如作者所強調的，儘管獲得的結果可能表明蛋白多醣分解代謝的減少，但其他解釋也是可能的。

水楊酸鹽抑制巨噬細胞中磷脂酶C的活性。一些的NSAIDs 體外抑制生產類風濕因子，抑制嗜中性白細胞的粘附於內皮細胞和減少L-選擇表達，從而抑制在炎症區域粒細胞的遷移。

非甾體抗炎藥的另一重要非GHG相關生物學效應是對一氧化氮代謝的影響。因此，NSAID抑制NF-kV依賴性轉錄，這導致誘導型NO合酶的阻斷。通過促炎性細胞因子誘導的最後，產生大量NO的，導致增加炎症跡象 - 充血，在治療劑量血管滲透性增加等乙酰水楊酸抑制可誘導的NO合酶和隨後的生產NO的表達。

因此，取決於COX阻斷的性質，將NSAID分成選擇性和非選擇性COX抑製劑。COX-2的選擇性抑製劑具有較小的副作用譜和較好的耐受性。每個異構體相對選擇性的NSAID被定義為COX-2 / COX-1的比率和1C被從指示器計算₅₀的藥物用於表達的藥物濃度，其抑制50％的PG合成兩種同種型。低於1的選擇性係數表示對COX-2的相對選擇性，而高於1的係數是對COX-1的相對選擇性。

NSAID的分類取決於它們選擇性阻斷COX-1或COX-2活性的能力

選擇性COX-1抑製劑	COX-1和COX-2的抑製劑	選擇性COX-2抑製劑	高選擇性COX-2抑製劑
低劑量的乙酰水楊酸	大多數NSAID	美洛昔康 Naʙumeton 依托度酸 尼美舒利	塞來昔布 Rofekoksiʙ 氟舒胺

為了確定NSAID的COX選擇性，使用各種實驗模型。應當指出的是，在不同的實驗室獲得的直接比較研究的NSAIDs選擇性不可能的，因為1C指標₅₀和使用相同的方法，即使COX-2 / COX-1的比例是非常多樣的。這種可變性可能取決於用作模型細胞，如酶製劑，培養在培養基中和其他誘導COX-2蛋白質含量的NSAIDs的方法中的時間的類型。因此，例如，萘丁美酮顯示出在模型中的COX-2選擇性的性能使用鼠酶微粒體膜，但COX-2的選擇性是不夠的，顯示它在細胞模型或微粒體膜或人血細胞中的人酶的離體（Patrignani等人P.，1994）。

因此，為了更準確地評估NSAIDs的選擇性，有必要在幾個模型上確認結果。最顯示的是使用人血細胞的研究。雖然絕對值可能會有所不同，但當以多種方式檢查化合物時，COX-2 / COX-1比率的順序通常相同。

非選擇性COX抑製劑由於它們的高抗炎活性，明顯的鎮痛效果而沒有失去它們的相關性，但它們的使用與更大的發生副作用的可能性有關。

有數十種NSAIDs，化學，藥理學性質和作用機制相似。

迄今為止，沒有明確的證據表明一種NSAID優於另一種NSAID的有效性。根據多中心研究，即使該組藥物的優勢被揭示出來，這在常規臨床實踐中通常也沒有得到證實。然而，評估和比較NSAIDs的耐受性是現實的。安全性是該組藥物的主要特徵。

在一項多中心研究中，LINK研究表明，長時間使用吲哚美辛後，與安慰劑相比，關節軟骨損失增加2倍。用雙氯芬酸治療更常見肝毒性。無菌性腦膜炎是服用布洛芬和舒林酸的罕見但嚴重副作用。用噻洛芬酸觀察到膀胱炎是一種並發症; 萘普生可誘發肺泡炎，吲哚美辛引起嗜睡。當服用所有非甾體抗炎藥時，偶爾會出現血液配方的變化以及各種皮疹。根據N.Bateman（1994），在非選擇性非甾體類抗炎藥中，布洛芬和雙氯芬酸是最安全的，且毒性最強的是吡羅昔康和azaprope。然而，D.Henry和合著者（1996）確定，高劑量布洛芬的耐受性與萘普生和吲哚美辛的耐受性沒有差別。與此同時，丙酸的衍生物的效率和安全性形成這些藥物（布洛芬，酮洛芬和萘普生），其被廣泛用於各種病因的疼痛的緩解的OTC製劑的釋放的基礎。

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非甾體抗炎藥的化學結構分類

I.酸的衍生物
芳基羧酸
A.水楊酸衍生物（水楊酸鹽）	B.鄰氨基苯甲酸衍生物（fenamates）
乙酰水楊酸	氟芬那酸
二氟尼柳	甲基苯那酸
三水楊酸	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilat	Niflumic酸
水楊酸鈉	有毒酸
芳基鏈烷酸
A.芳基乙酸的衍生物	B.雜芳基乙酸的衍生物
雙氯芬酸	托美汀
氯酸	佐
阿氯芬酸	Kloperak
芬	酮咯酸
B.吲哚/吲哚乙酸衍生物	D.芳基丙酸的衍生物
吲哚美辛	布洛芬
Sulindak	氟比洛芬
依托度酸	酮洛芬
阿西美辛	萘普生
	非諾洛芬
	芬布芬
	舒洛芬
	吲哚洛芬
	酸tiaprofenic
	洛芬
Enolik酸
A.吡唑烷二酮的吡唑啉酮衍生物）	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
牛津鐘錶	舒多
Azapropazon	美洛昔康
非普拉宗	非普拉宗
II。非酸衍生物
Flurprokvazon	Proquazone
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	丁苯羥酸
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	尼美舒利
III。聯合製劑
雙氯芬酸+米索前列醇
苯基丁氮酮+地塞米松等。

由於消化系統的嚴重的副作用引起的NSAIDs取決於藥物的劑量，規定COX-非選擇性的NSAID患者骨關節炎疼痛緩解應該是低的，即，E“鎮痛”劑量，這可提高到“消炎“，如果第一個結果是無效的。有COX非選擇性NSAIDs風險的患者，即使劑量小，也應與胃保護劑聯合使用。

6個月的安慰劑對照的臨床研究粘膜（米索前列醇潰瘍並發症成果安全評估）將合成類似物GHG米索前列醇（800微克/天），以NSAID造成的嚴重的副作用從消化系統至40％與安慰劑相比，發生率較低。與此同時，儘管有大量的患者檢查（約900萬），以減少副作用米索前列醇風險幾乎達到統計學意義（p = 0.049）。此外，米索前列醇的使用與其他劑量相關的副作用相關，特別是與腹瀉相關。米索前列醇的劑量為400mg /天大於800微克/天更好的耐受性，但根據fibrogastroskopii引起較少胃保護作用。

作為替代方案，它最好是使用米索前列醇拮抗劑ħ ₂ -受體（例如，法莫替丁）阻滯劑或質子泵抑製劑（例如奧美拉唑）。在使用纖維胃鏡檢查的研究中，兩組藥物在治療和預防NSAID誘導的潰瘍方面均表現出功效。然而，在通常的治療劑量ħ ₂ -拮抗劑比米索前列醇，奧美拉唑效果較差，而這是不NSAID-誘發潰瘍的治療性能較差，區分更好的耐受性和特徵在於較低的復發率。

美洛昔康是COX-2的選擇性抑製劑。美洛昔康在體內的安全性及其在骨關節炎患者中的有效性在許多出版物中都有記載。

一個多中心的主要任務，前瞻性，雙盲，隨機對照研究美洛昔康大規模國際研究安全評估 （MELISSA） 是探討美洛昔康的耐受性（在烏克蘭註冊和使用的藥品Movalis製作公司«勃林格殷格翰»）患者與大相對非隨機組和補充獲得的數據其他更有限的研究（Hawkey C.等，1998）。作為被選擇的參考製備雙氯芬酸-具有相對低的毒性水平的消化道的製劑。據研究於Distel M.等人（1996）和J. Hosie等人（1996），美洛昔康的劑量為7.5毫克/天已被推薦的骨關節炎症狀加重期間使用短療程。該研究包括10051骨關節炎患者誰分為根據處理三組接收（美洛昔康- 7.5毫克/天，雙氯芬酸與活性物質的改良釋放劑型- 28天100mg /天或安慰劑） 。與美洛昔康治療的組，報導了消化系統的副作用比與雙氯芬酸治療的患者顯著較少（圖99）。美洛昔康組5，並且該組中的7例患者的雙氯芬酸在有嚴重的副作用（致潰瘍作用潰瘍穿孔，胃腸道出血）（P> 0.05）。內窺鏡與雙氯芬酸治療的4例患者中，檢測潰瘍並發症，而那些不美洛昔康組中鑑定。在由於不良事件的組住院美洛昔康總持續時間的為5天，而組雙氯芬酸在- 120天。間與254（5.48％）患者連接拒絕治療了美洛昔康和373名患者（7.96％） -雙氯芬酸（P <0.001）。從消化道副作用已患者未能繼續治療的病例3.02％的美洛昔康組中的原因和雙氯芬酸組（p <0.001）的6.14％。然而，美洛昔康治療的患者顯著更大數量，拒絕，因為其效率不足（80選自4635在4688組，P <0.01美洛昔康和雙氯芬酸的組49）進一步處理。在組服用雙氯芬酸的患者，也注意到較美洛昔康組在VAS疼痛顯著改善。因此，結果表明，與其它NSAID相比，包括雙氯芬酸，其可以通過COX-2選擇性以及其他因素（例如，劑量）引起的美洛昔康顯著更好的耐受性。

美洛昔康的劑量7.5毫克/天至15毫克/天與基準的NSAIDs（ - 20 mg /天，雙氯芬酸 - 100毫克/ d，萘普生 - 750 mg /天吡羅昔康）的功效和/或耐受性的10隨機對照研究的薈萃分析結果表明，第一造成副作用更少的顯著與參照的NSAIDs（相對比 - OS - 0.64，95％CI 0,59-0,69）進行比較（舍恩菲爾德P.，1999）。特別地，美洛昔康接收患者，很少提及致潰瘍作用，潰瘍穿孔和消化道出血（OS = 0,52,95％CI 0,28-0,96），它們很少在與顯像連接被拒絕進一步的處理副作用（OS = 0.59，95％CI 0,52-0,67），和較不頻繁地抱怨性消化不良（OS = 0,73,95％CI 0,64-0,84）的。

尼美舒利是一種NSAID，與沒有酸性的其他成員在化學上有所不同。尼美舒利是相對較新的磺酰苯胺衍生物組的代表（Bennett A.，1996）。有趣的是，最初尼美舒利被認為是一種弱COX抑製劑，可在各種體外研究中發現。據推測，尼美舒利的“非staglandin”機制更重要。根據JR Vane和RM Boning（1996）的報導，使用完整細胞系統體外測定的尼美舒利的選擇性為0.1。

由於藥代動力學不僅其對COX-2的選擇性，但與它的化學結構的特徵（與其它NSAID，尼美舒利具有弱的酸性性質）和半衰期（Y尼美舒利 - 吡羅昔康在1.5-5小時 - 約2天）。

阻斷酶磷酸二酯酶IV也導致尼美舒利的其他積極作用：

• 壓迫游離氧自由基的產生，
• 阻斷金屬蛋白酶（基質溶素（蛋白聚醣酶）和膠原酶）
• 抗組胺作用。

許多研究的結果表明尼美舒利在骨關節炎患者中的高效性和安全性。在雙盲安慰劑對照研究P. Blardi等人（1991）研究了尼美舒利的效力在40例“骨關節炎不同本地化”尼美舒利，發現優點在減少關節和晨僵疼痛的嚴重程度。與另一種研究類似的設計RL德萊塞等人（1991）發現尼美舒利的顯著優點與在治療的60例膝骨關節炎，根據2週安慰劑相比，VAS疼痛和API Lequesne，副作用的患者組中的發病率，誰收到的藥物，沒有超過在安慰劑組。

在表中。總結了比較尼美舒利與參考NSAID的功效和安全性的對照研究的結果。治療在這些研究中的持續時間為3週〜6個月，在治療劑量給藥時，除了研究尼美舒利和參考藥物進行V. Fossaluzza等人（1989），其中萘普生（500毫克）的劑量為每天明顯不足。

塞來昔布 -第一代表組昔布類藥物- COX-2的特異性抑製劑。藥物滿足COX-2特異性NSAID的所有標準-抑制COX-2 的體外和體內，顯示出在人類中的抗炎和鎮痛活性，以抑制在胃中PG合成所需的劑量和受損的血小板聚集體內，高出許多倍治療。對於抑制COX-1的塞來昔布應該濃度比所述一個用於COX-2的抑制高375倍。

一塞來昔布的有效性的第一次大規模的比較研究（烏克蘭註冊的藥物西樂葆，這是由本公司與«Pfizen»和«法瑪西亞公司»推廣）是由L. Simon等人（1999）進行了一項研究，其中1149例骨關節炎患者在100，200和400mg每天2次（240.235和218例，分別地），萘普生一天（225名患者）和安慰劑組（213例）將500mg的2倍塞來考昔：分配到幾個組。兩種藥物的療效顯著高於安慰劑。通過內窺鏡檢查檢測出的頻率潰瘍安慰劑組的消化道膜的粘膜為4％，這是不不同於在患者接受塞來昔布（100毫克，每日2次 - 6％; 200毫克，每日2次 - 4％ ，每天400毫克的劑量兩次 - 6％，所有情況下p> 0.05）。與萘普生治療的患者消化道病變的頻率為顯著更高 - 26％（P <0.001與安慰劑相比，所有劑量的塞來昔布）。

類（塞來考昔長期關節炎安全研究的）一個多中心（386點）控制，雙盲，在8059例骨關節炎和類風濕關節炎塞來昔布的耐受性隨機對照研究- 。研究藥物，劑量為400毫克的施用2或每日4次，即，以比允許FDA高2或4次，類風濕關節炎和骨關節炎，劑量，而參考藥物在治療劑量施用：..布洛芬劑量為每日3次800mg和雙氯芬酸75mg，每日2次。此外，對於預防急性心血管事件的在低於325毫克/天的劑量讓乙酰水楊酸。這一發現表明，不利影響從上胃腸道使用塞來昔布的劑量比最大的治療更大的2-4倍，對於6個月以內的發病當比較藥物（布洛芬和雙氯芬酸）的標準治療劑量。患者服用NSAIDs的是顯著更可能比治療塞來昔布，觀察上消化道及其並發症（穿孔，狹窄，出血）的症狀潰瘍的發展-塞來昔布組在這些不良事件的發生頻率為2.08％，該組中比較藥物 - 3.54％（p = 0.02）。在一個更詳細的統計分析揭示了在研究組之間的胃和十二指腸潰瘍的並發症的發生率沒有差異顯著（0.76和1.45％，分別P = 0,09）。根據作者，將其與患者（> 20％）乙酰水楊酸的接收部分相關聯-在塞來昔布組消化性潰瘍的並發症的該患者群體發病率之間以及比較的藥物分別為2.01和2.12％（P = 0.92） ，症狀性潰瘍的發生率及其並發症 - 分別為4.7％和6％（p = 0.49）。在患者的同時不服用阿司匹林檢測並發症的發生率之間的塞來昔布組（0.44％）和NSAIDs的（1.27％，P = 0.04）和有症狀的潰瘍的頻率和統計學顯著差異pepticheskihyazv，他們的並發症（分別為1.4和2.91％，p = 0.02）。然而，對心血管系統的副作用和塞來昔布NSAID組的發病率是一樣的而不管乙酰水楊酸。因此，根據在劑量超過治療之一，其特徵在於，有症狀的潰瘍上胃腸道的發生率較低CLASS研究，以塞來昔布相比於標準劑量的NSAID。在低劑量乙酰水楊酸的伴隨治療導致塞來昔布的耐受性的患者骨關節炎和類風濕性關節炎的惡化。

鑑於塞來昔布不抑制血小板COX-1，因此，不象非選擇性的NSAID對血小板聚集無明顯影響，最近廣泛討論了心血管事件的頻率可能增加，由於高凝（infarktmiokarda，中風），先前描述的在服用另一種COX-2特異性抑製劑的患者中 - 羅非考昔。然而，當數據庫分析，其中包括與塞來昔布治療超過13 000名患者，類研究成果患者OA和RA揭示了這些並發症的發生率沒有增加。

另一項雙盲的目的，安慰劑對照的，隨機化的研究的目的是在一個劑量200mg /天和雙氯芬酸的效力和塞來昔布的耐受性在600名患者膝關節的OA劑量150mg /天的比較。主要療效（VAS和WOMAC）塞來昔布和雙氯芬酸，持續6週治療期間的動力學比安慰劑組中更明顯。同時，在接受Celebrex和雙氯芬酸的患者之間療效沒有統計學顯著差異。在患者觀察到的不利影響（安慰劑組 - 50％時，塞來昔布組中 - 的組的雙氯芬酸在50％ - 在箱子54％）51％。

外週性水腫，脹氣，和肌痛的外觀的組塞來昔布和雙氯芬酸的均在更頻繁的比安慰劑組中：其它副作用相等的頻率發生在塞來昔布和安慰劑治療的患者。與雙氯芬酸治療的患者，比更經常的塞來昔布組和安慰劑在記錄消化系統（25，19和18％，分別地），其中的副作用 - 消化不良，腹瀉，腹痛，噁心和便秘。此外，該組雙氯芬酸，肝酶統計學顯著增加，血清肌酐在與安慰劑相比降低血紅蛋白濃度。在塞來昔布組中，沒有發現這種現象。由此可以得出結論，塞來昔布200毫克/天的降低膝關節骨關節炎症狀的有效性是相當於劑量150mg /天的雙氯芬酸的，但後者優於塞來昔布的安全性和耐受性。

最近的研究表明COX-2參與胚胎髮育過程中的正常腎發育和維持電解質平衡需要對塞來昔布的腎臟和心血管副作用進行更深入的研究。此外，血管緊張素的其它具體COX-2抑製劑羅非昔布的降壓作用的數據還原轉化酶（ACE）和血壓和外週性水腫的發展的劑量依賴性增加。因此，它是特別重大的是數據A. Whelton等人（2000），誰分析了50涉及13000多患者中，大約5000人的塞來昔布獲得不超過2年更少的臨床試驗結果。

最常見的副作用是周圍性水腫（2.1％），動脈高血壓（0.8％），但其發展並不取決於劑量和治療持續時間。一般來說，接受塞來昔布治療的患者外周性水腫的頻率與安慰劑治療組相比沒有差異，並且低於非選擇性NSAIDs。水腫的發展並沒有導致體重增加或全組增加血壓，患者在使用利尿劑治療的患者的並發症的患者，例如危險因素。塞來昔布與β-腎上腺素能阻斷劑，鈣通道阻滯劑，ACE抑製劑和利尿劑沒有負相關的藥物相互作用。所有這些數據有力地表明，塞來昔布不僅具有相對於消化道一個良好的安全性，同時也深受患者的耐受性與NSAID引起的腎損害和心血管系統疾病的高風險。因此，顯影和腎臟病心血管副作用是不特定類意味著COX-2抑製劑的性質，並且可能是由於特質到羅非考昔或它的代謝物。

相對於風險的患者在非選擇性NSAIDs開發基於預防的成本（使用米索前列醇或奧美拉唑）的胃腸道嚴重NSAID誘發並發症的初步分析表明，藥物經濟學優勢，塞來昔布。例如，在患者沒有這些並發症的NSAID，胃病發病風險RA為0.4％。由50％的假設塞來昔布減少並發症的發生，預防並發症的將觀察到只在1，每500患者。與此同時，在老年患者中，有NSAID誘導並發症的風險的5％，塞來昔布治療可以防止發展已在40 1的病人。這是用於包含COX-2抑製劑（和塞來昔布主要）的OA治療在美國標準（ACR，2000）的基礎。

我們研究的目的是基於納入OA-COX-2抑製劑塞來昔布的藥物治療複合物來優化治療質量並研究其對患者生活質量的影響。

對15名年齡在49-65歲的OA患者進行檢查，平均病程為5.0±2.3年。納入研究的強制性標準是膝關節的存在。10例OA患者中，II期X線檢查確診，5例III期。NSAIDs的清洗期至少在研究開始前7天。OA患者接受200mg /天劑量塞來昔布3個月。

為了確定治療骨關節炎患者的有效性進行評價Lequesne指數，疼痛VAS，根據患者和醫生的治療的成功。所有患者的前，後治療過程骨關節炎在縱向和橫向平面執行單元SONOLINE的Omnia（西門子）線傳感器7,5L70（頻率7.5兆赫）«鄰»模式上超聲膝關節。在超聲進行關節囊的層狀評估及其滑膜和透明軟骨，骨骨骺和關節周圍的組織的滑液。

使用SF-36問卷評估生活質量。

在採用塞來昔布治療背景的OA患者中，VAS疼痛的嚴重程度下降了54％，萊肯指數下降了51％。患者評估塞來昔布治療的有效性非常好，分別為9人和6人。

根據SF-36量表分析，該疾病對患者情緒狀態，身體機能和心理健康的影響不是很顯著。注意到大量積極的治療反應。

醫生和患者都認為治療的耐受性良好，非常好。1例患者出現噁心，2例上腹部疼痛，右上腹疼痛，1例視力下降（眼科醫師檢查沒有客觀變化）。

所有副作用都自行消失，不需要取消或減少藥物的劑量。

在85％的骨關節炎患者中，所提出的治療方案允許完全停止疼痛，並且在任何患者中未發現先前指出的滑膜炎（根據臨床檢查，超聲波）。

在復雜治療的影響下，患者的大部分生活質量指標特別是日常活動和情緒狀態顯著改善。

Coxib組的另一個代表是rofecoxib。羅非昔布的患者的有效性與骨關節炎（劑量12.5毫克/天至25毫克/天的）在后腰（25mg /天），類風濕性關節炎（25毫克/天）和綜合徵疼痛已經安裝了一系列的臨床研究。根據雙盲安慰劑對照的，在200毫克塗敷塞來昔布的隨機對照研究/天（63例膝關節骨關節炎）和羅非昔布25mg /天（59例膝關節骨性關節炎），6週的治療，無統計學顯著差異後在在接受塞來考昔羅非考昔和患者關鍵性能標準的陽性動力學發現（p> 0.55），而在指數的變化是比安慰劑組（p <0.05）更高顯著。在組塞來昔布和羅非昔布不良反應事件的總數是一樣的，但在第一更標誌著副作用消化道，說明相比，在研究塞來昔布劑量羅非昔布更好的耐受性。

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