骨关节炎：半月板切除术对关节软骨的影响

如前所述，关节半月板在正常的关节功能中发挥着重要作用。半月板是一种结构，可以增加股骨和胫骨关节面的契合度，增强侧向稳定性，并改善滑液的分布以及与关节软骨的营养交换。半月板全切除或部分切除会导致胫骨关节面负荷方向改变，从而导致关节软骨退变。

目前已有许多研究致力于探讨半月板切除术对关节生物力学的影响，以及其在动物（通常是狗和羊）中诱发关节软骨和软骨下骨退行性病变的作用。最初，研究人员进行了膝关节内侧半月板切除术，但后来发现，外侧半月板切除术会导致骨关节炎的更快发展。

Little 等人 (1997) 通过对绵羊进行外侧半月板切除术，观察了膝关节多个部位的关节软骨和软骨下骨的变化。术后 6 个月，关节软骨诱发的典型组织学改变包括软骨磨损、蛋白多糖浓度降低和软骨细胞计数减少。在软骨下骨中发生改变的区域，观察到毛细血管向钙化软骨区生长，“波浪状边界”向外移位，以及软骨下骨海绵状物质增厚。

P. Ghosh 等人 (1998) 的研究表明，绵羊外侧半月板切除术后 9 个月，由于关节软骨退化，软骨下骨出现了重塑的迹象，其矿物质密度也随之增加。在切除外侧半月板（股骨外髁和胫骨外板）而承受异常高机械负荷的区域，发现含硫酸皮肤素的蛋白聚糖合成增加，尽管在内侧板软骨中也发现了同类型的蛋白聚糖合成增加。结果表明，含硫酸皮肤素的蛋白聚糖主要以核心蛋白聚糖的形式存在。其最高浓度出现在关节软骨的中部和深部区域。

由于切除外侧半月板，在承受高负荷的软骨区域，含硫酸皮肤素的蛋白聚糖合成增加，同时检测到聚集蛋白聚糖的分解代谢增加，这体现在软骨外植体向培养基中释放其碎片，以及基质金属蛋白酶 (MMP) 和聚集蛋白聚糖酶活性升高。由于该骨关节病模型中的炎症活动极小，作者推测软骨细胞是这些酶的来源。

尽管仍有许多未解之谜，但上述研究揭示了生物力学因素在骨关节炎发病机制中可能发挥的作用。显而易见，软骨细胞能够“感知”其周围环境的力学特性，并通过合成能够承受更大负荷的细胞外基质 (ECM) 来应对变化，从而防止软骨损伤。在幼年动物中，适度运动可诱导富含聚集蛋白聚糖的细胞外基质 (ECM) 的合成。软骨细胞反应的这种肥大（或适应性）阶段可持续数年，为关节软骨提供稳定的机械负荷水平。然而，如果由于负荷强度或持续时间增加，或受伤或手术后正常关节生物力学发生变化，或软骨细胞因负荷增加（衰老过程中）而增强 ECM 合成的能力下降而导致这种平衡被打破，内分泌因素的作用会导致细胞和基质水平的显著变化：蛋白聚糖和 II 型胶原蛋白的合成受到抑制，而核心蛋白聚糖和 I、III 和 X 型胶原蛋白的合成受到刺激。在生物合成发生变化的同时，ECM 分解代谢增加，MMP 和聚集蛋白聚糖酶的水平也增加。目前尚不清楚机械负荷如何促进软骨细胞对周围 ECM 的吸收；该过程可能是由前列腺素、细胞因子（如 IL-1p 或 TNF-a 和自由氧自由基）介导的。这里有必要提一下滑膜炎在骨关节炎中的作用，因为上述分解代谢介质最可能的来源可能是浸润到关节滑膜的巨噬细胞样滑膜细胞和白细胞。

OD Chrisman 等人 (1981) 的一项研究表明，创伤性关节损伤会刺激前列腺素前体花生四烯酸的产生。受损软骨细胞膜被认为是花生四烯酸的来源。众所周知，花生四烯酸在环氧合酶 (COX) 的作用下迅速转化为前列腺素。已证明前列腺素，特别是 PGE ₂，会与软骨细胞受体相互作用，改变其基因表达。然而，花生四烯酸是刺激还是抑制蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶的产生仍不清楚。早期研究表明，PGE ₂会增加 MMP 的产生并导致关节软骨退化。根据其他研究的结果，PGE ₂对 ECM 有合成代谢作用，还能促进 ECM 的完整性，抑制软骨细胞产生细胞因子。这些研究的相互矛盾的发现可能是由于其中_{使用的PGE2浓度不同。}

关节软骨受损后会产生少量的IL-1β（刺激MMP合成和释放，并抑制其天然抑制剂活性的主要细胞因子），从而导致进一步的组织退化。

因此，本节所述的研究表明，维持关节亚阈值动态负荷会导致能够承受新机械条件的软骨细胞增殖，这意味着骨关节病的肥大阶段开始。肥大软骨细胞是分化后期的细胞，这意味着其主要基质成分的基因表达发生了改变。因此，聚集蛋白聚糖和II型胶原的合成受到抑制，而核心蛋白聚糖、I型、III型和X型胶原的合成增加。

细胞外基质 (ECM) 中聚集蛋白聚糖和 II 型胶原蛋白含量的减少，加上合成和降解过程之间的失衡，导致关节软骨对机械应力的响应不足。结果，软骨细胞失去保护，过程进入第三阶段，即分解代谢阶段，其特征是蛋白水解活性过高以及自分泌和旁分泌调节因子的分泌。从形态学上讲，此阶段的特征是关节软骨细胞外基质 (ECM) 的破坏；从临床上讲，它与骨关节病的症状相符。当然，这一假设只是对骨关节病中所有复杂过程的简化描述，但它概括了骨关节病病理生物学的现代概念。

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