肝病系统性疾病：综述

肝脏是新陈代谢的“中枢”：它产生凝血蛋白，调节碳水化合物和脂肪代谢，并解毒毒素和激素。因此，慢性肝病很少局限于肝脏本身：心脏和血管、肺、肾、肌肉和骨骼、神经系统、免疫系统以及止血系统几乎都会受到影响。肝衰竭和门静脉高压越严重，肝外表现就越广泛、越危险。[1]

失代偿性肝硬化的经典“症状”包括腹水、脑病、静脉曲张出血、感染、低钠血症和急性综合征（肝肾高压、肝肺高压和门脉性肺动脉高压）。同时，还会出现肌肉减少症（肌肉质量和力量下降）、营养不良、骨质疏松症和凝血功能失衡（同时存在血栓形成和出血倾向）。这些全身性疾病对生活质量和预后的影响，丝毫不亚于“肝病”本身。[2]

近年来，针对这些并发症，出现了新的证据，甚至新的国际分类代码。例如，ICD-10 现在为肝肺综合征和肝性脑病提供了单独的代码，ICD-11 则对“特殊肝病”进行了紧凑的分组，并进行了后续协调。这有助于标准化诊断、维护登记和规划治疗（包括移植）。[3]

在实践中，“全身性肝脏”治疗包括早期筛查和监测并发症、及时转诊至相关手术（内镜检查、经颈静脉门体分流术）、现代药物治疗（例如，肝肾综合征患者使用特利加压素），以及针对肌肉减少症的强效营养和物理治疗方案。这些措施越早开始，住院时间越短，存活率越高。[4]

根据 ICD-10 和 ICD-11 进行编码

ICD-10-CM 针对系统性并发症设有单独的条目：K76.7 肝肾综合征、K76.81 肝肺综合征、K76.82 肝性脑病以及“其他特定肝病”（K76.89）。对于门静脉高压症和静脉曲张，使用 I81-I86 和 I85-I86 部分的代码。这种详细程度有助于核算和路由（例如，肝肺综合征或门脉性肺动脉高压患者的移植指征）。[5]

在 ICD-11 中，全身并发症被归类于 DB99“某些特定肝病”：DB99.2 肝肾综合征，DB99.3 门脉性肺动脉高压，DB99.4 肝肺综合征，DB99.5 肝性脑病，DB99.7-DB99.8 肝功能衰竭。该系统允许后期协调，添加病因、严重程度及相关疾病的数据。[6]

表 1. 主要全身并发症的 ICD 代码

并发症	ICD-10 修订版	ICD-11
肝肾综合征	K76.7	DB99.2
肝肺综合征	76.81克朗	DB99.4
门脉性肺动脉高压	（在 ICD-10 中，它根据肺动脉高压/背景进行编码；通常为 I27.2 + 肝病代码）	DB99.3
肝性脑病	76.82克朗	DB99.5
肝功能衰竭（未明确）	K72.9（根据 K72* 节）	DB99.7/DB99.8

流行病学

慢性肝病是全球面临的重大问题，每年约有200万人死于慢性肝病（约占所有死亡人数的4%），其中大多数死于肝硬化并发症和原发性肝癌。2019年肝硬化新发病例总数超过200万，死亡人数超过147万。[7]

在接受肝移植评估的患者中，5%-30%（不同登记系统的数据为4%-47%）会发现肝肺综合征，这会显著增加未接受移植的死亡率。肝肺综合征在失代偿性肝硬化患者中更常见，并且通常决定了患者在等待移植的优先顺序。[8]

门脉性肺动脉高压的发生率约为5-10%，占所有肺动脉高压病例的5-15%；如果未能及时发现，会导致移植预后恶化。所有肝移植候选者均须接受超声心动图筛查。[9]

肝硬化患者的肌肉减少症是最常见的“全身性”问题之一：荟萃分析显示，其平均患病率为 33%-44%（男性患病率更高，且 Child-Pugh 分级为 C 级），且与生存率密切相关。这解释了当前指南中为何要提出严格的营养建议。[10]

表 2. 主要并发症的患病率

状态	患病率评估	来源
肝肺综合征	5-32% 的移植候选人（文献中范围为 4-47%）	[11]
门脉性肺动脉高压	5-10% 的移植候选人	[12]
肝硬化中的肌肉减少症	33-44%（严重病例更高）	[13]
肝硬化死亡率（全球，2019 年）	约147万人死亡	[14]

原因

全身性疾病是三大“驱动因素”的直接后果：门静脉高压、肝功能衰竭和炎症-代谢转变。门静脉高压会引发血液分流、脾肿大、高动力循环、细菌易位和液体积聚。肝功能衰竭会降低蛋白质合成（白蛋白、凝血因子），并损害氨和激素的解毒功能。[15]

各种综合征都有各自的诱因。肝肾综合征是肝硬化血管扩张的最终阶段，有效动脉容量和肾脏灌注减少；内毒素和炎症在其中起着重要作用。肝肺综合征是由于肝病背景下肺血管病理性扩张和分流而发生的。另一方面，门脉性肺动脉高压是指肺血管阻力增加和动脉重塑。[16]

蛋白质和能量缺乏、性腺功能低下、维生素D缺乏、慢性炎症以及支链氨基酸代谢紊乱都会导致肌肉减少症和骨质疏松症。酒精和胆汁淤积会进一步加速骨骼和肌肉的流失。[17]

最后，肝硬化患者会出现凝血“失衡”：促凝因子和抗凝因子均下降，血管性血友病因子水平升高，对血栓调节蛋白的敏感性降低。因此，门静脉血栓形成和出血是“同一枚硬币的两面”，单纯依靠国际标准化比率 (INR) 已不再有效。[18]

风险因素

失代偿性肝硬化（Child-Pugh BC级）、频繁失代偿（腹水、出血）、低钠血症、感染（包括自发性细菌性腹膜炎）和酗酒会增加全身并发症的风险。这些指标与肝肾综合征和非移植预后不良尤其相关。[19]

肝肺综合征和门脉肺综合征的特征是持续的门脉高压、血液分流和炎症刺激。门脉肺高压在女性和自身免疫性肝病患者中更为常见，其存在会增加手术风险。[20]

蛋白质-能量营养不足、频繁禁食、夜间低血糖、性腺功能低下、低睾酮血症、维生素D缺乏以及缺乏运动均会引发肌肉减少症。酒精性肝硬化会加速肌肉减少症的发展。[21]

胆汁淤积性肝病和酒精中毒患者更容易出现骨骼疾病（肝性骨营养不良症）；不同人群中，无创伤性骨折的风险高达 7-35%，需要主动筛查。[22]

发病

门静脉高压导致高动力循环：外周血管扩张、心输出量增加和全身血管阻力降低。这会降低有效动脉血容量，并激活血管收缩系统（肾素-血管紧张素系统、交感神经系统），从而导致肾脏血管收缩和滤过功能下降——这是肝肾综合征的“土壤”。[23]

肺部会出现两种截然相反的病变轨迹。肝肺综合征表现为弥漫性毛细血管扩张和分流，导致氧合受损（直立位时低氧血症加重——直立位缺氧）。门脉性肺动脉高压表现为动脉重塑和阻力增加，与肺动脉高压一致。这两种情况都会增加死亡率，并影响移植策略。[24]

止血失衡是出血/血栓形成悖论的关键：因子II、V和VII的减少，以及蛋白C和S的缺乏，被血管性血友病因子的增加和ADAMTS13的减少所补偿；结果是一种脆弱的平衡，国际标准化比率难以很好地反映这一点。这需要新的方法来预防和纠正出血。[25]

慢性炎症、胰岛素抵抗和支链氨基酸缺乏会导致肌肉减少症；胆汁淤积和维生素D缺乏会导致骨营养不良。这些过程部分可逆，营养与运动相结合的方案效果最佳。[26]

症状

全身表现形成“失代偿综合征”：疲劳、运动耐量下降、水肿、腹水、腿抽筋、易感染、瘙痒、夜间睡眠倒置和认知障碍（肝性脑病）。体格检查可见蜘蛛状静脉、肝掌、肌肉萎缩和体重减轻。[27]

肺部并发症的体征包括呼吸困难、站立时加重（站立时呼吸困难），提示肝肺综合征；进行性运动不耐受，晕厥——可能为门脉性肺动脉高压。这些症状常被腹水和贫血掩盖，因此有必要进行针对性的筛查。[28]

肝肾综合征的诊断依据是：尿量急剧减少，腹水伴肌酐升高，以及无休克、肾毒性和肾脏结构性损害的情况下出现低钠血症。快速识别至关重要，因为若不进行针对病因的干预和移植，预后会急剧恶化。[29]

肌肉减少症表现为虚弱、爬楼梯困难、跌倒以及住院后恢复缓慢。CT/MRI 检查显示第三腰椎水平肌肉质量指数低。背痛和脆性骨折提示骨营养不良。[30]

分类、形式和阶段

临床上，根据靶器官划分全身并发症较为方便：肾脏并发症（肝肾综合征）、肺部并发症（肝肺综合征、门脉性肺动脉高压）、神经系统并发症（脑病）、血管止血并发症（止血失衡）、肌肉骨骼并发症（肌肉减少症、骨营养不良）。同一患者通常可出现多个系统并发症。[31]

肝硬化失代偿分为代偿期（无腹水和出血）和失代偿期（有腹水、出血、脑病、黄疸）。肝肺综合征或门肺综合征本身的存在增加了移植的优先性，需要单独的评估途径。[32]

肝肺综合征根据PaO₂分为：轻度（≥80 mmHg）、中度（60-79）、重度（50-59）、极重度（≤50）。门脉性肺动脉高压根据右心导管血流动力学和心功能分级进行分期。[33]

肌肉减少症的定义是肌肉质量和力量的损失：CT 上的 L3 肌肉面积指数和握力/椅子起立试验是经过验证的标准；分数越低，并发症和死亡的风险就越高。[34]

表3. 肝病系统性疾病的器官范围

领域	状态示例	基本筛查
肾脏	肝肾综合征	肌酐、钠、尿液分析，排除肾毒素
肺/血管	肝肺综合征、门脉性肺动脉高压	卧位/站位脉搏血氧测定、超声心动图、血气分析
神经系统	肝性脑病	临床、心理测量（最低限度形式）
止血	“重新平衡”，门静脉血栓形成	止血表，根据指征进行粘弹性测试
肌肉/骨骼	肌肉减少症、骨营养不良	质量/强度、CT-L3、密度测定、维生素 D

并发症和后果

如果不积极治疗，全身并发症会导致再次住院、感染、出血、跌倒和骨折，并显著增加死亡风险。肝肺综合征和门肺综合征会损害生存率，并且可能限制未经事先纠正的患者进行移植。[35]

肝肾综合征是失代偿最致命的并发症之一；如果不进行移植，肝肾轴功能障碍常常进展为透析和多器官衰竭。特利加压素的获批改变了治疗标准，但早期诊断和患者选择至关重要。[36]

肌肉减少症会降低患者对手术（包括移植）的耐受性，增加感染风险，并延迟康复。骨质疏松症会增加低能量骨折的风险（人群中发生率为 7-35%），直接影响生活质量。[37]

评估凝血功能障碍的错误（仅依赖国际标准化比率和血小板）可能导致血液制品和血栓形成的过度校正，或低估内镜/穿刺期间出血的风险。需要采用现代方法并选择性地使用粘弹试验。[38]

何时就医

如果出现呼吸急促加剧（尤其是站立时加重）、晕厥、黑便/“咖啡渣”状呕吐物、尿量急剧减少、意识模糊、严重虚弱或发烧，应立即就医。这可能提示肝肺综合征、静脉曲张出血、肝肾综合征、脑病或感染。[39]

在接下来的几天里，如果出现新的腹水/腹部快速增大、水肿加剧、顽固性瘙痒、腿抽筋、跌倒、体重减轻或肌肉萎缩等症状，就需要重新评估营养、训练和治疗，有时还需要转诊进行经颈静脉门体分流术。[40]

在准备移植时，必须报告任何呼吸急促、血氧饱和度降低、昏厥和运动不耐受的症状：这决定了进一步检查的范围（超声心动图、血气分析、右心导管插入术）。[41]

患者和家属必须知道，症状改变时及早治疗可以降低严重并发症的风险，并挽救移植的可能性。[42]

诊断（测试、仪器诊断、逐步）

步骤1：基本“失代偿方案”。全血细胞计数和生化检查（包括胆红素、白蛋白、肌酐、钠）、凝血功能、C反应蛋白；门静脉血流多普勒超声检查；诊断性腹水穿刺检查，以发现任何新发或恶化的腹水。目标是确认失代偿情况，并排除感染和血栓形成。[43]

第二步：筛查肺部综合征。所有移植候选者均需进行仰卧位/站立位脉搏血氧饱和度测定（垂直位时血氧饱和度下降提示肝肺综合征），动脉血气成分分析；超声心动图检查以发现门脉性肺动脉高压；如怀疑存在门脉性肺动脉高压，则需进行右心导管检查。[44]

步骤3：肾脏评估。排除休克、低血容量、肾毒性和结构性损伤；如果怀疑肝肾综合征，则应根据方案进行早期白蛋白检测和血管收缩剂治疗，同时讨论移植/桥接策略。[45]

步骤4：肌肉和骨骼。筛查肌肉减少症（质量和力量：握力、粪便检查，如有条件，进行CT-L3检查），胆汁淤积/长期肝硬化的密度测定，以及维生素D和钙的评估。同时进行营养评估（蛋白质计算时必需）。[46]

表 4. 两种“难以捉摸”的综合征的微型算法

综合征	诊断路径	关键标准
肝肺	饱和卧位/站立→血气成分→肺内分流对比超声检查	肝病患者的 PaO₂ 下降和肺内分流
门脉性肺动脉高压	对所有候选人进行超声检查→如果怀疑，进行右心导管检查	门静脉高压症时肺血管阻力增加

鉴别诊断（科普）

肝硬化患者的呼吸困难并非总是由“腹水和贫血”引起。肝肺综合征在垂直体位时加重，门脉性肺动脉高压可导致劳力性呼吸困难和右心室衰竭，而CT血管造影/肺量计检查可排除肺栓塞和慢性阻塞性肺病。[47]

急性肾功能障碍并非总是肝肾综合征：重要的是排除低血容量（腹泻、利尿剂）、肾内原因（急性肾小管坏死）和梗阻。线索包括尿液分析、肾脏超声检查和白蛋白反应。[48]

肝硬化出血并非总是由“血小板减少”引起：门静脉高压（静脉曲张）通常是病因，有时是由于“失衡”导致的血栓形成。因此，内镜检查和多普勒超声检查非常重要，而不是盲目调整国际标准化比率。[49]

虚弱和跌倒不仅仅是“乏力”的表现。肌肉减少症的诊断是客观的（体重和力量），需要积极的营养和训练策略；抑郁症和缺铁症也经常伴随出现，需要治疗。[50]

治疗

1) 基本原则。并发症的处理基于消除诱因（酒精、感染、肾毒素）、控制门静脉高压和维持“储备”（蛋白质、能量、微量营养素、体力活动）。如有任何失代偿，尽早与移植中心联系是一项战略措施。[51]

2) 腹水和复发性失代偿。限钠饮食，服用螺内酯±呋塞米，定期穿刺放液以排出含有白蛋白的张力性腹水；如果治疗无效，可考虑TIPS（经颈静脉门体分流术）作为移植的过渡。[52]

3) 肝肾综合征。初始治疗：白蛋白+血管收缩剂。特利加压素（Terlivaz）自2022年9月起在美国获批，这是首个被证实可增加肝肾综合征急性肾损伤（HRS-AKI）可逆性的药物；对于呼吸系统并发症高风险患者，应避免使用该药物，并监测其疗效。如果无法获得特利加压素，应在重症监护病房使用去甲肾上腺素。目前仍在维持移植的平行候补名单。[53]

4) 肝性脑病。一线治疗方案为乳果糖，每日2-3次软便（避免脱水）。复发后的二级预防可加用利福昔明，以降低再次发作的风险。识别并治疗任何诱因（感染、出血、便秘、电解质失衡）至关重要。[54]

5) 肝肺综合征。根据症状，需吸氧治疗低氧血症；根治性治疗是肝移植，可完全逆转该综合征。必须根据PaO₂的严重程度和风险进行选择；在极重度肝肺综合征中，围手术期并发症的风险会增加，但肝移植后的生存数据令人鼓舞。[55]

6) 门脉性肺动脉高压。治疗基于肺动脉高压指南：血流动力学评估，根据需要给予特异性血管扩张剂治疗（磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺素类药物），并在肺动脉压力达到最佳水平后考虑移植。所有移植候选人必须定期接受筛查。[56]

7) 止血“再平衡”和侵入性干预。对于病情稳定的患者，无需常规预防性地校正国际标准化比率/血小板计数；应根据临床表现和干预风险做出决策，并注意在高危病例中使用粘弹剂方法。门静脉血栓形成患者可能有抗凝治疗的指征，且选择合适的抗凝方法安全有效。[57]

8) 肌肉减少症：营养和运动。建议每日蛋白质摄入量为每公斤体重1.2-1.5克（失代偿期更高），保证充足的能量，尽量减少“夜间饥饿”（晚间蛋白质零食），并优先选择植物蛋白和乳制品。每周进行2-3次阻力训练和有氧运动。支链氨基酸补充剂是一种选择：荟萃分析显示，补充剂对多种结局（包括脑病风险）有益，但对“纯”肌肉力量的影响结果不一。[58]

9) 骨质营养不良和骨折预防。对高危人群（胆汁淤积、长期肝硬化、使用类固醇）进行维生素D缺乏症筛查和骨密度测定。基础措施包括补充维生素D和钙、戒酒、进行负重体力活动；如有指征，可使用双膦酸盐（对于颌骨坏死风险较高且存在反流的患者，需谨慎使用）。目标是降低骨折风险，在慢性肝病患者中，骨折风险可达7%-35%。[59]

10) 肝移植和“桥梁”治疗。对于肝肺综合征、复发性出血、难治性腹水和进展性肝肾综合征，肝移植仍然是唯一的根治性治疗方法。“桥梁”治疗包括TIPS、血管活性药物、营养和物理治疗方案，以及在适当指征时给予活性白蛋白。[60]

表5. 主要并发症的靶向治疗

状态	第一行	替代方案/补充
腹水（难治性）	腹腔穿刺+白蛋白，利尿剂	TIPS，移植等候名单
肝肾综合征	白蛋白+特利加压素（或ICU中的去甲肾上腺素）	早期候诊名单，透析作为桥梁
脑病	乳果糖，触发校正	利福昔明用于预防复发
肝肺综合征	氧	肝移植
门脉性肺动脉高压	PAH 的特异性治疗、优化	稳定后移植

表 6. 肝硬化患者的营养和运动（简短清单）

成分	推荐
蛋白质	1.2-1.5克/公斤/天
活力	个别情况下，通常为30-35千卡/千克/天
小吃	含蛋白质/碳水化合物的夜宵
锻炼	每周2-3次力量训练+有氧训练
补充剂	根据适应症选择支链氨基酸

预防

基本措施包括监测潜在病因（病毒性肝炎、酒精、代谢功能障碍）并早期筛查并发症：静脉曲张内镜检查、多普勒超声检查、检测、疫苗接种（甲肝/乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗、流感疫苗）以及营养支持。这可以降低失代偿和住院的发生率。[61]

对于失代偿患者，建议采取“触发最小化”方案：不使用非甾体抗炎药和肾毒性药物，谨慎使用镇静剂，早期治疗感染，控制便秘和水电解质平衡。[62]

对于移植候选人，必须进行门脉性肺动脉高压（超声心动图）和肝肺综合征（血氧饱和度、血气）筛查，并制定准备方案（疫苗接种、体能优化、营养）。[63]

预防肌肉减少症和骨营养不良症——早期训练和营养（见表）、补充维生素D、戒酒、安全晒太阳和进行力量训练。[64]

预报

总体而言，预后取决于全身并发症的存在及其严重程度。未进行移植的患者若出现肝肺综合征或门肺综合征，则生存率会降低；成功的移植可以完全逆转肝肺综合征患者的低氧血症，并结合精心选择的术前治疗，显著改善门肺动脉高压的病程。[65]

对于肝肾综合征，特利加压素的出现改善了患者的短期预后，但长期生存仍然依赖于移植。及早发现并及时启动治疗至关重要。[66]

肌肉减少症和营养不良是死亡和并发症的强有力的独立预测因素；幸运的是，它们可以通过积极的营养和锻炼计划来改变，特别是在重大干预之前开始。[67]

从人口层面来看，尽管肝硬化的绝对发病数有所增加，但由于疫苗接种、抗病毒治疗、并发症的预防效果更好以及移植技术的发展，肝硬化的标准化死亡率正在下降。[68]

表 7. 哪些因素会改善/恶化预后

因素	影响
早期筛查和纠正并发症	提高生存能力
未进行移植即出现HPS/PoPH	情况变得更糟
特利加压素用于 HRS + 及时路由	改善短期结果
无需干预的肌肉减少症/冠状动脉疾病	情况变得更糟

常问问题

1) 为什么我的凝血功能“很差”，但医生却不愿意在内镜检查前输注血浆？
肝硬化患者的凝血功能“失衡”：简单的检查往往会高估出血风险。如何纠正凝血功能失衡，需要根据具体情况，结合检查过程和现代检测手段进行个体化调整。[69]

2) 呼吸困难是由于腹水还是肺部疾病引起的？
如果站立时加重，躺下时好转，则为肝肺综合征的典型症状；如果出现门脉性肺动脉高压，则呼吸困难会随着用力而加剧，并可能出现昏厥。检查包括躺下/站立时的血氧饱和度、血气分析和超声心动图检查。[70]

3) 肝硬化患者可以“增肌”吗？
可以。每日每公斤体重摄入1.2-1.5克蛋白质，晚餐后加餐，每周进行2-3次力量训练，如有需要，还可以补充支链氨基酸，这些措施可以改善肌肉质量/功能，并降低失代偿风险（尽管不同研究对肌肉净强度的影响存在差异）。[71]

4) 如果尿量下降，肌酐水平升高，该怎么办？
不要拖延：排除脱水/肾毒性，进行白蛋白检测，并讨论血管活性药物治疗。在有特利加压素的国家，早期使用特利加压素可提高可逆性。同时，联系移植中心。[72]

5) TIPS 能“永久对抗腹水”吗？
TIPS 通常可以控制顽固性腹水，并减少穿刺频率。然而，该方法需要谨慎选择（存在脑病风险、心肺禁忌症），并且被认为是移植前的过渡，而非万能药。[73]

表 8. 每次就诊时进行的全身并发症微型筛查

询问/测量什么	为了什么
静息和步行 3 分钟后的饱和度	早期 HPS/PoPH 搜索
体重、握力、椅子起立测试	肌肉减少症
利尿/解渴/非甾体抗炎药	HRS风险
便秘/睡眠/意识混乱	脑病
疫苗接种状况	感染预防