動物骨關節炎的實驗模型

CRN 普利茲克（1994）在動物中定義的任何疾病的實驗模型為“animals的均勻基團，其中有一個繼承的，自然獲得或通過實驗誘導的生物過程是受科研，即一個或若干個參數類似於人類疾病”。骨關節炎動物模型是研究結構變化演進的聯合組織，以確定他們發起或各種風險因素如何促成這些變化的出現，以及用於評估應用的治療措施是有用的。必須記住的是骨關節炎 -的疾病沒有人組織-軟骨，並且所有的受影響的關節組織，包括軟骨下骨，滑膜，半月板，韌帶，關節周圍的肌肉和位於外部和關節囊內部傳入神經末梢。正在進行的動物模型藥物研究主要集中在它們對關節軟骨的影響。在實驗模型中，不可能評估人體骨關節炎的主要症狀 - 關節疼痛。在骨關節炎的動物模擬，同時也沒有考慮到的一定數量的發展作出貢獻和骨關節炎的發展的重要因素（如身體，四肢無力關節周圍的肌肉和其他的垂直位置）。

當然，最明顯的疾病模型是與人類骨關節炎變化最相似的模型。根據對DMOAD（疾病改變OA藥物）有效性的研究，提出動物中最有趣的骨關節病模型。儘管該組中的許多藥物預防或減緩動物實驗誘導或自發性骨關節炎的進展，但在研究其在人類中的作用時，它們都被證明無效。

動物骨關節炎模型

建模機制	種類的動物	誘導因子/藥劑	源
自發性骨關節炎	豚鼠	年齡/超重	Bendele AM等人，1989
	小鼠STR / ORT，STR / INS	遺傳傾向	Gupta EP等人，1993 Dunham J.等人，1989 Dunham J.等人，1990
	黑色鼠標C57	遺傳傾向	OkabeT。，1989年StabescyR。1993年Takahama A.1990 van der Kraan PM等人，1990
	小鼠	膠原蛋白II突變	GarofaloS。等人，1991
	小鼠	膠原IX突變	NakataK。等，1993
	狗	髖關節發育不良	SmaleG。等人，1995
	靈長類動物	遺傳傾向	Alexander CJ，1994年Carlson CS等人，1994年ChateauvertJ.M。等人，1990
化學誘導骨關節炎	雞	碘乙酸鹽in / s *	Kalbhen DA，1987
	兔	木瓜蛋白酶/ s	MarcelonG。等人，1976 CoulaisY。1983年CoulaisY。等人，1984
	豚鼠	木瓜蛋白酶/ s	TanakaH。等人，1992
	狗	木瓜凝乳蛋白酶in / s	Leipold HR等人，1989
	小鼠	木瓜蛋白酶/ s	Van der Kraan PM等人，1989
	小鼠	膠原酶in / with	Van der Kraan PM等人，1989
	小鼠	TGF-R w / s	Van den Berg WB。1995年
	兔	高滲NaCl溶液	VasilevV。等。1992
物理（手術）感應粗紗骨關節炎	狗	前十字韌帶交叉（單側）	Marshall JL等人，1971年Brandt KD，1994
	狗	前交叉韌帶交叉（雙側）	馬歇爾KW。Chan AD，1996
	兔	十字交叉前十字韌帶	Christensen SB，1983 VignonE。等人，1991
	羊	Meniskэktomiya	Ghosh P.等人，1993
	兔	Meniskэktomiya	FamA.G. 等，1995 Moskowitz RW，Goldberg VM，1987
	豚鼠	Meniskэktomiya	Bendele AM，1987
	豚鼠	Mioektomiya	ArseverC.L，BoleG.G。，1986 LaytonM.W。1987，Dedrick DK等人，1991
	兔	挫傷髕骨	OegemaT.RJ，等人，1993 MazieresB。等人，1990
	兔	固定	Langenskiold A.等，1979 Videman，1982，1982
	狗	固定	Howell DS等，1992 Ratcliffe A.等，1994 Palmoski M.Brandt KD，1981
	狗	隨後交叉前十字韌帶的去神經支配	VilenskyJA等人，1994

* in / s - 關節內。

物理和化學誘導的骨關節病模型目前非常流行，但它們反映了在人類繼發性骨關節炎中觀察到的過程，而不是在特發性骨關節炎中觀察到的過程。他們的替代方案是雙足靈長類動物和四足動物中的自發性骨關節炎模型。

一些作者一般對動物骨關節炎建模非常懷疑。因此，根據MEJ Billingham（1998）的說法，使用模型來發現治療骨關節炎的藥物是“......昂貴的冒險”。

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自發性骨關節炎模型

幾乎所有的自交系小鼠均發生不同嚴重程度和局部化的骨關節病。在STR / ORT和STR / INS小鼠中觀察到骨關節炎的最高發病率和最嚴重的疾病過程。在STR / ORT小鼠中，該病更常見，男性比女性更嚴重。關節軟骨的主要損傷發生在脛骨板的內側部分。這是假設的變化在髕骨的軟骨外觀之前混合，但是RG Evans等人（1994）和S. Collins等人（1994）發現，此線軟骨損傷所有小鼠發展到11個月，但不是在所有檢測到的位移髕骨。相同的作者發現，在小鼠STR / ORT線關節軟骨的變化常常通過圍繞受影響的膝關節，這表明這些變化在骨關節炎的此模型中的發病機制的優先級的腱和韌帶的軟骨細胞的成骨細胞化生之前。可能的是，韌帶和腱的主要鈣化改變在關節內的結構和在關節軟骨的進一步變化的機械壓力反映企圖維持關節上的正常負載。與此相反，使用豚鼠和獼猴，其軟骨退化之前在小鼠的軟骨下骨STR / ORT線和STR / INS軟骨下硬化後出現的變化的模型。

這種骨關節炎模型的優點是動物體積小，這需要測試藥物的最小消耗。然而，尺寸也是一個缺點，因為生物化學，病理組織學軟骨分析在小鼠中是困難的。

研究А.М. Bendele，JE Hulman（1988），A.M. 班德爾和他的同事（1989年），以及SCR Meacock等人（1990年），致力於在豚鼠自發骨性關節炎的自然史的研究，加劇了這種疾病模型的興趣。自13個月以來，Dunkin Hurtley系的所有雄性豚鼠都有關節軟骨退化。女性的類似變化稍後出現，並且性質溫和。在1歲時，在股骨內側髁和脛骨板上觀察到完全喪失關節軟骨。增加體重海洋svinoklinii的Dunkin Hurtley加劇了疾病和體重減少到小於900 g，並且提高骨關節炎的過程。在8週齡時，在該模型中已經觀察到軟骨下骨的變化，即 後者先於軟骨損傷。膝關節十字韌帶的變化可加速骨組織的重塑。

在恒河猴和食蟹猴中發生自發性骨關節炎。靈長類動物比用於創建骨關節炎實驗模型的其他動物的一個非常重要的優勢是兩足動物。該疾病在中老年人中發展。早期組織學表現是軟骨下骨增厚，隨後關節軟骨在玻璃球骨內側板的關節。後來，外板參與了這個過程。值得注意的是，關節軟骨的退化只有在軟骨下骨的厚度達到400μm後才開始發展。隨著年齡的增長，獼猴骨關節炎的患病率和嚴重程度增加，但這些參數不受性別和體重的影響。到目前為止，靈長類動物骨關節炎模型尚未用於研究DMOADs的有效性。

身體（外科）誘發的骨關節炎模型

骨性關節炎的模型的基礎上，膝蓋手術引起鬆弛，改變對他們的機械壓力時，最常見於狗和兔子使用。使用最廣泛的模型是狗的十字韌帶交叉點。當由與十字韌帶切除和內側副韌帶或沒有，部分或全部半月板切除術，外科眼淚彎液面的交點創建使用操作骨關節炎兔手術模型。豚鼠描述了通過穿越十字韌帶和側副韌帶，部分半月板切除術產生的骨關節炎的手術模型。在豚鼠部分半月板切除導致6週內形成骨贅2週，關節軟骨退變的過量。

直到最近狗穿越前交叉韌帶，在沒有軟骨和人類的骨關節炎疾病的顯著進展潰瘍的懷疑之後開發骨關節炎的模型。JL Marshall和S. - E. Olsson（1971）發現，狗的膝關節組織的變化與手術後2年後立即記錄的變化幾乎相同。作者認為，機械因素（例如關節囊纖維化和骨贅形成）可穩定手術後膝關節鬆動並防止關節軟骨破壞的進一步發展。還有人認為這種模型被認為是軟骨損傷和修復的模型，而不是骨關節炎的模型。然而，研究由KD Brandt等人（1991），其較長的研究在膝蓋，由前交叉韌帶的交點不穩定的組織的變化的動態特性進行的結果，反駁前人的假設。

SA McDevitt的和他的同事（1973，1977）發現，在交叉的十字韌帶後的第一天通過關節軟骨的軟骨細胞增加蛋白聚醣的合成。在膝關節軟骨厚度的外科不穩定誘導後64週時高於正常，儘管生化，代謝和組織學改變在其中對應於那些在骨關節炎。軟骨的這種增厚與蛋白聚醣的合成增加以及它們在關節軟骨中的高濃度有關。使用磁共振成像（MPT），ME Adams和KD布氏（1991）表明，交叉維持在未來36個月的十字韌帶軟骨肥大後有軟骨的逐漸喪失，從而使45個月多關節表面缺乏後軟骨。手術後54個月的軟骨形態學檢查證實了MRI的結果。因此，M.E. Adams和KD Brandt（1991）已經表明，手術引起的狗膝關節不穩定性可以被認為是OA的模型。

上述狗的骨關節炎模型很好地說明了關節軟骨的肥大修復現象。但是，眾所周知，這種現像不僅是內在的。關節軟骨的肥大，其性質是修復性的，最初在骨關節炎EGL Bywaters（1937）和後來的LC Johnson患者中被描述。在其他骨關節炎模型中也發現 - 在局部半月板切除術後的兔子（Vignon E.等人，1983）中，在恒河猴中，軟骨肥大自發發展。

發病的日期的描述主要集中於軟骨的逐漸“損失”，但作者常常忽略其增稠和增加的蛋白聚醣的合成，它對應於穩態相穩定骨關節炎。在這個階段，軟骨修復補償其損失，並且可以長時間保持關節處於功能狀態。但是修復組織往往不能與因為它健康的關節軟骨其已獲授權的機械應力，這將導致無法維持正常軟骨細胞基質組合物和減少蛋白聚醣的合成應付。骨關節炎的最後階段發展。

夏科關節病的研究已導致加速神經手術誘發骨關節炎的模擬方法。夏科氏關節病的特徵在於嚴重的關節破壞，關節運動“小鼠”，積液進入關節，韌帶不穩定，關節內新骨和軟骨的形成。夏科氏關節病（神經源性）的發病機理的一般概念被中斷時，從本體感受器和感受器四肢感測信號在中樞神經系統（CNS）。手術切除或加速前在狗的前交叉韌帶的交叉引起的骨性關節炎的進展工作gangliyektomiyu神經支配的聯合，從而導致軟骨糜爛的外觀已經在第一術後一周。有趣的是，新DMOAD雙醋瑞因竟然在慢慢進步（神經學正常）骨性關節炎模型中使用時是有效的，但神經性關節炎加速實驗性藥物是無效的。

總之，應該指出的是，這是不可能充分評估在人類骨關節炎和骨關節炎的實驗模型的身份，因為疾病的確切機制的病因和發病機制至今尚未闡明。如前所述，在使用動物骨關節炎的實驗模型的主要目的是利用它們來評估新藥物的有效性，主要的“修改疾病。” 也不能確定動物的治療結果與在人體中使用實驗藥物的結果一致的可能性。NS多爾蒂等人（1998）專注於各類用於骨關節炎模型動物之間的顯著差異，在不同的發展各種神經遞質受體，酶的病理學方面，導致動物用於人類新的藥物治療活性的偏見外推。一個例子是非甾體抗炎藥在囓齒動物炎性關節炎建模中的高效性。這導致了NSAIDs的效果在人類的重新評估，其中前列腺素不發病，他們在囓齒類動物中發揮的發病機制中起基礎性作用，而NSAIDs的臨床療效僅限於治標而不是疾病修改。

同時，在動物模型中研究它們有效性的研究中低估新的藥理學試劑可能導致人類潛在有效治療劑的損失。例如，金鹽，青黴胺，氯喹，柳氮磺吡啶，具有類風濕性關節炎的治療中有一定效果並不在動物中，這是用於篩選抗風濕藥物完全有效的。

不同於與骨關節炎和骨關節炎DMOAD治療患者的動物模擬響應在很大程度上取決於膠原酶 - 這被認為是積極參與骨關節炎的發病機制的酶。在用模擬OA囓齒動物經常發現間質膠原酶（膠原酶-1或基質金屬蛋白酶（MMP）-1）的抑製劑，但人類膠原酶-1的在囓齒類動物中的同系物不能被發現，或許，它不存在。因此，人膠原酶-1的特異性抑製劑在實驗性骨關節炎囓齒動物中不會表現出治療功效。迄今為止創建的大多數MMP抑製劑都是非選擇性的，因此抑製膠原酶-3（MMP-13），其參與了囓齒類動物實驗性骨關節炎的發病機制。此外，研究已經顯示NRA Beeley等人（1994），JMP Freije等，人（1994），膠原酶-3在骨關節炎患者的人類關節軟骨中表達，並且在該疾病的發病機制中起一定作用。

可以假設這些介質，受體或酶在特定動物和人類的模擬骨關節炎的發病機理中起相似作用。一個例子是趨化能力白三烯B4，這是一個人，小鼠和兔被認為是相同的，但活性物質的拮抗劑的活性動物1000倍的物種之間變化。為了避免實驗中的這種不准確性，有必要創建允許研究體內藥效學的方法。例如，可以研究任何物質對外源性酶或人體介質活性的影響。該技術已被應用於V Ganu等人（1994）通過確定的藥物來抑制注入到人stromelezina兔膝關節後從關節軟骨蛋白聚醣的釋放的能力來評估MMP抑製劑的活性。

儘管上模擬骨關節炎的實驗獲得的結果可能會導致潛在的DMOAD的不正確評價，骨關節炎動物模型中發揮基礎研究具有重要作用。關於藥物治療人類疾病的有效性的最終決定只能在人類第三階段的臨床試驗之後完成。