动脉高血压合并糖尿病患者的管理特点

动脉高血压 (AH) 与 2 型糖尿病 (T2DM) 之间的关系早已基于大规模流行病学和人群研究的结果而确立。近年来，合并 2 型糖尿病的动脉高血压患者数量持续增加，这增加了发生大血管和微血管并发症的风险，并使其预后逐渐恶化。因此，采取多方合作的方式评估动脉高血压和 2 型糖尿病患者管理策略中的争议问题，并基于科学论证和事实寻找解决方案，是一项紧迫的临床任务。

在所有年龄段的男性和女性中，高血压和 2 型糖尿病之间都存在关联。这种关联部分归因于超重和肥胖，这两种情况在两种情况下都很普遍。2 型糖尿病患者的高血压患病率是非糖尿病患者的三倍。这种关联可能是由于胰岛素抵抗 (IR)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的长期激活以及交感神经系统等因素的相互作用所致。IR 患者内脏脂肪组织增多与心脏和肾脏适应性变化受损之间的关系被称为心肾代谢综合征。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

胰岛素抵抗在动脉高血压和2型糖尿病发病机制中的作用

胰岛素是一种合成代谢激素，它促进肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用，并将其以糖原的形式储存在肝脏和肌肉中。此外，胰岛素还会抑制肝脏中葡萄糖和极低密度脂蛋白的生成。胰岛素抵抗的特征是骨骼肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的信号传导功能减弱。遗传易感性、超重（尤其是中心性肥胖）和缺乏运动都会导致胰岛素抵抗。反过来，在缺乏足够的β细胞反应的情况下，胰岛素抵抗会导致高血糖症、晚期糖基化终产物生成增加、游离脂肪酸含量增加以及脂蛋白功能障碍。

这些变化导致内皮细胞粘附分子表达增加、一氧化氮 (NO) 生物利用度降低，以及平滑肌细胞炎症、迁移和增殖增加。高水平的游离脂肪酸还会促进氧化应激增加和内皮细胞 NO 生物利用度降低，从而产生负面影响，导致内皮依赖性血管舒张功能降低，并加剧血管僵硬。

胰岛素抵抗还与肾素-血管紧张素系统（RAAS）和交感神经系统（CRAS）的激活增强有关。血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平的升高反过来又会导致胰岛素全身代谢效应的减弱，从而引发内皮功能障碍和心肌功能障碍。NO生物利用度的降低和RAAS的激活这两个因素，会导致钠重吸收和血管重塑，从而促使2型糖尿病患者出现动脉高血压。此外，氧化低密度脂蛋白（LDL）在动脉壁的积聚会降低动脉弹性，并增加外周血管阻力。

事实证明，旨在改善胰岛素分泌和代谢信号的非药物和药物策略也可以减少内皮功能障碍并降低血压 (BP)。

高血压合并2型糖尿病患者治疗的目标指标

基于大量研究结果，为了最大限度地降低2型糖尿病患者发生心血管并发症的风险，美国糖尿病协会和美国临床内分泌学会制定了代表心血管风险主要因素的指标的目标水平。因此，建议的目标血压水平为：血压低于130/80毫米汞柱，低密度脂蛋白胆固醇（LDL C）低于100毫克/分升，高密度脂蛋白胆固醇（HDL C）高于40毫克/分升，甘油三酯低于150毫克/分升。

欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究协会提出了“糖尿病前期、糖尿病和心血管疾病”建议，概述了代表主要心血管危险因素的指标目标水平。这类患者的目标血压水平为低于130/80毫米汞柱，如果存在慢性肾功能衰竭或蛋白尿（24小时内超过1克蛋白质），则低于125/75毫米汞柱。对于患有2型糖尿病和心血管疾病的患者，建议将总胆固醇保持在4.5毫摩尔/升以下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）低于1.8毫摩尔/升，高密度脂蛋白胆固醇（男性）高于1毫摩尔/升，女性高于1.2毫摩尔/升，甘油三酯低于1.7毫摩尔/升，总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率低于3.0。建议严格戒烟。肥胖程度选择体质指数低于25 kg/m²或每年减重10%（初始体重），欧洲女性腰围80 cm，欧洲男性腰围94 cm。糖化血红蛋白HbAlc目标值建议低于6.5%，空腹血糖低于6 mmol/l，餐后血糖低于7.5 mmol/l。

2型糖尿病患者抗高血压药物的疗效

Pretereax 和 Diamicron MR 对照评估 (ADVANCE) 研究是首批为 2 型糖尿病患者开具抗高血压治疗处方时提供最佳阈值和目标血压信息的临床研究之一，该研究显示，舒张压 (DBP) 从 77 毫米汞柱降至 74.8 毫米汞柱，收缩压 (SBP) 从 140.3 毫米汞柱降至 134.7 毫米汞柱，可可靠地降低总体死亡风险 14%，主要血管并发症风险降低 9%，心血管事件风险降低 14%，肾脏并发症风险降低 21%。根据这项研究的结果，得出结论，进一步降低血压与强化血糖控制相结合具有独立的积极作用，当两者结合起来时，可显著降低心血管死亡率并改善肾功能。

在心血管高危患者中进行的替米沙坦单药治疗及与雷米普利联合治疗全球终点试验 (ONTARGET) 中，心肌梗死风险与收缩压变化无关，亦不受其影响；而卒中风险则随收缩压升高而逐渐增加，随收缩压降低而降低。对于基线收缩压 < 130 mmHg 的患者，随着收缩压进一步降低，心血管死亡率增加。因此，对于心血管高危患者，将收缩压降至 130 mmHg 以下的益处取决于卒中发生率的降低，而心肌梗死发生率保持不变，心血管死亡率保持不变或增加。

控制糖尿病血压心血管风险行动 (ACCORD BP) 临床试验获得了关于不同目标收缩压水平对患有心血管疾病的 2 型糖尿病患者意义的新数据，该试验评估了以下假设：对于心血管事件风险较高的 2 型糖尿病患者，将收缩压降至 120 毫米汞柱以下是否比将收缩压降至 140 毫米汞柱以下更能降低心血管事件风险。然而，对心血管事件的评估显示，在主要终点（非致死性梗死、卒中、心血管死亡）方面，以及在降低总体和心血管死亡风险、任何冠状动脉事件和血运重建需求以及发生慢性心力衰竭 (CHF) 方面，两组之间没有显著差异。

在强化降压对照组中，所有卒中和非致命性卒中的风险均有所下降。同时，收缩压降至120毫米汞柱以下时，不良事件（低血压反应、心动过缓、高钾血症、肾小球滤过率下降发作、大量白蛋白尿增多）的发生率显著升高。因此，将收缩压降至120毫米汞柱及以下时，对降低心血管事件风险并无益处，甚至有增加风险的趋势（卒中除外）。

国际维拉帕米缓释片-群多普利（INVEST）试验表明，对于合并冠状动脉疾病 (CAD) 的 2 型糖尿病患者，强化血压控制与常规治疗相比，死亡率增加相关。收缩压 130-140 毫米汞柱的患者心血管事件发生率低于收缩压 > 140 毫米汞柱的患者（分别为 12.6% 和 19.8%）。将收缩压降至 130 毫米汞柱以下并未显著降低心血管事件风险，而长期降压则会增加总体死亡风险。同时，即使短期降压，收缩压低于 115 毫米汞柱的患者也与总体死亡风险增加相关。

尽管目前的研究已经获得了关于不同血压水平意义的新数据，但关于改变 2 型糖尿病患者目标血压水平的建议的修改问题仍然悬而未决。

所有现行指南均建议 2 型糖尿病患者的目标血压水平低于 130/80 mmHg。ACCORD 和 ONTARGET 试验发现，将血压降至 130/80 mmHg 以下除了可以减少中风外，对心血管终点无益处。在 INVEST 试验中，与将血压降至 139 mmHg 以下相比，将血压降至 130 mmHg 以下也未改善心血管结果。这些试验的分析表明，将血压降至 130 mmHg 以下时，降低血压在降低心血管风险方面的益处就消失了。此外，当血压低于 120 mmHg 时，心血管事件增多，即所谓的 J 曲线效应。此外，在 INVEST 和 ONTARGET 试验中，将血压降至 130 mmHg 以下也存在这种效应。Art。适用于 50 岁以上长期患有高血压和冠心病的患者。

目前的数据表明，对于2型糖尿病患者，将收缩压降至130/80 mmHg的目标值在临床实践中是合理且可实现的。这一血压水平可以降低卒中（2型糖尿病患者常见的严重并发症）的发病率。然而，对于患有冠状动脉疾病的老年患者，应谨慎操作。对于这类患者，将收缩压降至120 mmHg可能与死亡率增加相关。因此，2型糖尿病患者的血压目标值应个体化。

为了控制2型糖尿病患者的血压，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素 II 受体拮抗剂 (ARB) 作为一线药物；这些药物已被证明可以减少大血管和微血管并发症。此外，对于合并稳定性冠状动脉疾病的2型糖尿病患者，联合使用 ACEI 可降低心血管事件的风险。

先前的研究表明噻嗪类利尿剂会降低胰岛素敏感性。例如，群多普利/维拉帕米与胰岛素抵抗 (STAR) 研究探讨了以下假设：对于伴有糖耐量受损的高血压患者，群多普利和维拉帕米的固定剂量组合疗法在改善血糖耐受性方面优于氯沙坦和氢氯噻嗪的组合疗法。研究结果表明，对于伴有糖耐量受损、肾功能正常的高血压患者，与氯沙坦和氢氯噻嗪疗法相比，群多普利和维拉帕米的固定剂量组合疗法可降低新发糖尿病的风险。这表明利尿剂对胰岛素分泌和/或敏感性存在不良影响。此外，所得数据与以下观察结果一致：RAAS 阻滞剂可改善胰岛素分泌和敏感性和/或胰岛素抵抗，并可能部分预防噻嗪类利尿剂的一些负面代谢作用。

目前的指南建议，如果在服用 ACE 抑制剂或 ARB 期间血压仍然高于 150/90 mmHg，则应加用第二种药物，最好是噻嗪类利尿剂，因为它具有心脏保护作用。然而，避免收缩期高血压患者联合治疗中的心血管事件 (ACCOMPLISH) 试验的最新结果表明，钙拮抗剂，尤其是氨氯地平，也可能减少心血管事件。该试验在极高危高血压患者中比较了 ACE 抑制剂加氨氯地平治疗与 ACE 抑制剂加氢氯噻嗪治疗，这些患者中有一半患有 2 型糖尿病。结果表明，与氨氯地平联合使用比与氢氯噻嗪联合使用在减少致命和非致命心血管事件方面更有效。

因此，由于钙拮抗剂对血糖水平和胰岛素敏感性的影响为中性，因此被认为是比利尿剂和β受体阻滞剂更好的药物。

在处方β受体阻滞剂时，应优先考虑卡维地洛，因为它对碳水化合物和脂质代谢具有良好的作用。多种药物（阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛）已被证实对合并冠心病和心肌梗死后充血性心力衰竭的2型糖尿病患者具有益处。

降脂降糖治疗在高血压合并2型糖尿病患者中的应用

他汀类药物在降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管事件和死亡方面发挥着重要作用。该类药物的治疗起始时间与初始LDL-C水平无关，处方时的目标水平应低于1.8-2.0 mmol/l。为纠正高甘油三酯血症，建议增加他汀类药物的剂量，或将其与贝特类药物或长效烟酸类药物合用。

近期，已有数据表明非诺贝特能够降低2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的风险，尤其是在预防视网膜病变进展方面。对于合并混合性血脂异常（甘油三酯水平升高且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低）的2型糖尿病患者，非诺贝特的获益更为显著。

为了降低2型糖尿病患者服用抗血小板药物引起的心血管风险，应给予乙酰水杨酸75-162毫克/天的剂量，用于心血管并发症的二级和一级预防，如果患者不耐受，则在缺血事件发生后，给予氯吡格雷75毫克/天的剂量或两者合用。

目前正在研究高危2型糖尿病患者每日两次和每日一次服用乙酰水杨酸的可行性。所得数据表明，每日两次服用100毫克乙酰水杨酸，在降低持续性细胞反应性方面优于每日单次服用100毫克。

尽管使用了抗血栓药物，2 型糖尿病和伴随心血管疾病患者的心血管事件发生率仍然很高，这可能与这些患者的血小板反应性更明显有关，因此有必要寻找新的抗血小板药物。

ACCORD、ADVANCE、VADT 和 UKPDS 研究的荟萃分析显示，2 型糖尿病患者的强化血糖控制不会增加心血管事件的风险，并能可靠地降低心肌梗死的风险。2 型糖尿病患者总体死亡率和心血管事件的最重要危险因素是低血糖的发生，而非血糖控制指标的达成程度。

研究显示，不同口服降糖药对2型糖尿病患者的心血管风险存在不同影响。二甲双胍是治疗2型糖尿病合并心血管疾病患者的更佳药物，因为它能显著降低心肌梗死风险。近期，人们特别关注的是，在合并各种动脉粥样硬化血栓形成表现的2型糖尿病患者中使用二甲双胍的可能性。有数据显示，在服用二甲双胍后，既往有动脉粥样硬化血栓形成病史的2型糖尿病患者死亡率有所下降，因此，二甲双胍可被视为一种二级预防药物。

各种磺酰脲类药物对2型糖尿病患者发生心血管事件风险的影响情况仍存在争议。对于心血管风险较高的2型糖尿病患者，格列美脲是此类药物中更佳的选择，而对于心肌梗死（MI）的发生，只有格列齐特和二甲双胍可以作为首选药物。

高血压合并2型糖尿病患者的治疗依从性问题

目前，降低2型糖尿病患者心血管事件及死亡发生率的一个严重问题是患者对指南的依从性较低、目标指标控制不足。纠正血压、脂质和碳水化合物代谢指标被认为是降低2型糖尿病患者心血管风险的主要方向。

多项研究表明，2型糖尿病患者对降糖药的依从性为67%至85%，对降压药的依从性为30%至90%。问题在于如何确保他汀类药物的长期使用。

心血管风险降低指南的成功实施取决于医生对相关风险因素的评估、干预措施和患者教育。然而，尽管大多数初级保健医生支持预防性心血管干预的理念，但将循证知识转化为临床实践的情况却很少。

即使医生开的处方正确，患者也不一定能坚持服药。许多患者会因为健忘而无意地犯错；然而，故意不遵医嘱是一个严重的问题，尤其是在需要长期治疗的患者中。故意不遵医嘱的原因包括药物治疗方案的复杂性、药物种类繁多（尤其是在老年患者中）、对潜在副作用的担忧，以及认为药物缺乏疗效（没有疗效的物理证据）。此外，其他因素，例如患者对自身疾病的性质和严重程度缺乏了解，以及对医生指示的误解，也起着一定作用。

医生低估了患者依从性不足的情况，使问题更加复杂。在启动患者治疗或监测治疗效果时，医生应始终关注患者依从性不佳的情况，并努力改善依从性。改善依从性的方法包括与患者进行对话和讨论，了解治疗需求，尤其是他们的具体治疗方案，并根据患者的个人特征和生活方式调整治疗方案。

因此，近年来，动脉高血压合并2型糖尿病的患病率有所上升，其特征是大血管和微血管并发症的发生、总体死亡率和心血管死亡率的预后不佳。在动脉高血压合并2型糖尿病患者的管理策略中，主要要求是针对抗高血压药物、降脂药物和降血糖药物的选择采取个体化治疗，并强制使用非药物干预措施，而这只有医生和患者双方高度积极地配合才能实现。

AN Korzh 教授 // 国际医学杂志 - 第 4 期 - 2012 年