癫痫 - 治疗

癫痫药物治疗可使1/3的患者病情完全缓解，并使另外1/3的患者中超过一半的癫痫发作频率显著降低。约60%的抗惊厥药物疗效显著，且癫痫发作得到完全控制的患者最终可停药，不再复发。

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癫痫的药物治疗

溴化物是第一种有效的抗癫痫药物。从1850年开始，人们误以为降低性欲就能减轻癫痫的严重程度，于是开始使用溴化物。尽管溴化物确实具有抗癫痫作用，但它们具有毒性，因此在60年后巴比妥类药物问世后逐渐被淘汰。苯巴比妥最初用作镇静剂和催眠剂。最终，它的抗癫痫潜力是偶然发现的。其他抗癫痫药物，通常是苯巴比妥的化学衍生物，逐渐开始使用，例如1938年研发的苯妥英钠，它是第一种非镇静性的抗癫痫药物。与此同时，20世纪50年代推出的卡马西平最初用于治疗抑郁症和疼痛。丙戊酸最初仅用作溶剂，其抗癫痫特性是在用它来溶解正在测试的抗癫痫药物化合物时偶然发现的。

药物治疗癫痫的潜力是通过在实验室动物身上建立的实验模型来测试的，例如使用最大强度电击。在这种情况下，测试药物抑制小鼠或大鼠接受电击后强直性癫痫发作的能力。通过药物对最大强度电击的保护能力，可以预测药物对部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作的有效性。苯妥英钠的抗癫痫特性就是通过这种方法发现的。

20世纪50年代初，乙琥胺被证明可有效治疗失神发作（癫痫小发作）。值得注意的是，虽然这种药物不能抵御最大强度电击的影响，但它可以抑制戊四唑（PTZ）诱发的癫痫发作。因此，戊四唑癫痫发作已成为评估抗失神药物疗效的模型。其他惊厥药（例如士的宁、印防己毒、烯丙基甘氨酸和N-甲基-D-庚酸酯）诱发的癫痫有时也用于测试药物治疗癫痫的疗效。如果一种药物可以预防一种药物诱发的癫痫发作，而对另一种药物无效，这可能表明该药物对某些癫痫发作类型具有选择性。

近年来，点燃性癫痫发作和其他复杂部分性癫痫发作模型已用于测试药物治疗癫痫的疗效。在点燃性癫痫发作模型中，通过植入大脑深部的电极施加电击。虽然电击最初不会留下任何残留变化，但当电击持续数天或数周时，就会出现复杂的放电，这些放电往往会持续存在并导致癫痫发作。在这种情况下，动物被称为“点燃”（源自英文单词 kindling，意为“点火”、“点燃”）。点燃性癫痫发作用于评估可能对颞叶癫痫有效的药物的疗效。由于谷氨酸的类似物海人酸对颞叶深层结构具有选择性毒性作用，因此有时也用于创建颞叶癫痫模型。某些品系的大鼠和小鼠被用于创建不同类型的癫痫模型。在这方面，尤其令人感兴趣的是建立大鼠失神模型。

尽管用于评估癫痫药物对不同类型癫痫发作的疗效的实验模型各不相同，但实验模型中的疗效与特定类型癫痫的疗效之间并不总是存在相关性。一般而言，在多种癫痫实验模型中以相对无毒剂量有效的药物往往在临床治疗中更有效。然而，在实验模型中证明疗效只是进行人体药物测试的必要第一步，并不能保证该药物对人类患者安全有效。

抗癫痫药物的发展经历了几个阶段。溴化物象征着错误理论的时代，苯巴比妥象征着偶然发现的时代，扑米酮和甲基苯巴比妥象征着苯巴比妥的仿制时代，苯妥英象征着使用最大电击技术测试抗癫痫药物的时代。大多数新型抗癫痫药物的研发目的在于选择性地影响大脑中的神经化学系统。例如，氨己烯酸和噻加宾可以提高突触中GABA的利用率。氨己烯酸阻断GABA代谢，苯巴比妥阻断GABA在神经元和神经胶质细胞中的再摄取。拉莫三嗪和瑞马塞米特的作用部分与阻断谷氨酸释放或阻断其受体有关。苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、非尔氨酯、拉莫三嗪等药物的作用机制与神经元钠通道的作用有关，这些通道在失活后会保持较长时间的关闭状态。这种关闭时间的延长会阻止轴突过快地产生下一个动作电位，从而降低放电频率。

未来癫痫新疗法的开发很可能基于对癫痫病发病基因及其产物的了解。替代因基因突变而缺失的化合物，或许能为治愈癫痫创造条件，而不仅仅是抑制癫痫。

选择癫痫药物治疗时，应考虑几个方面。首先，应决定是否需要抗癫痫药物。例如，一些仅表现为感觉异常或轻微运动的简单部分性癫痫发作可能不需要治疗。即使是失神发作或复杂部分性癫痫发作，如果它们不会对患者造成困扰，也不会造成跌倒或受伤的风险，并且患者无需驾驶汽车或在危险机器附近工作，也可能不需要治疗。此外，单次癫痫发作也可能不需要抗癫痫药物，因为在脑电图、核磁共振成像和实验室检查未见变化的情况下，50% 的不明原因全身性强直阵挛性癫痫发作患者不会再次发作。如果再次出现癫痫发作，则应开始抗癫痫治疗。

癫痫治疗不一定要终生进行。在某些情况下，可以逐渐停药。尤其当癫痫发作至少 2-5 年未发作，患者 MRI 检查未显示脑结构性改变，未发现遗传性疾病（例如青少年肌阵挛性癫痫，这种疾病的癫痫活动会持续终生），没有癫痫持续状态病史，并且背景脑电图未显示癫痫活动时，更是如此。然而，即使在这些情况下，在停止癫痫药物治疗后 1 年内仍有三分之一的几率会复发。因此，应建议患者在停用抗癫痫药物后 3 个月内不要驾驶。遗憾的是，许多患者由于需要限制驾驶而不愿停止服用抗癫痫药物。

癫痫药物治疗的基本原则

• 决定是否适合开始药物治疗。
• 估计预期的治疗持续时间。
• 如果可能的话，采用单一疗法。
• 开出最简单的服药方案。
• 增强患者遵循建议的治疗方案的意愿。
• 根据癫痫的类型选择最有效的药物。

抗癫痫药物的服用方案应尽可能简单，因为方案越复杂，患者就越难坚持。因此，每天服用一次药物的患者，比每天需要服用两次、三次或四次药物的患者更容易违反治疗方案。最糟糕的方案是需要在不同时间服用不同药物的方案。单药治疗对约80%的癫痫患者有效，比多药治疗更简单，并且可以避免药物相互作用。

某些癫痫药物治疗应循序渐进，以避免副作用。这主要涉及卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、扑米酮、托吡酯、非尔氨酯和氨己烯酸——这些药物的治疗剂量应在数周或数月内逐渐调整。同时，苯妥英钠、苯巴比妥和加巴喷丁的治疗可从治疗剂量开始。治疗方案应提前制定，并以书面形式告知患者及其家属。此外，与患者保持联系至关重要，尤其是在治疗初期，因为此时最有可能出现副作用。

更换药物可能颇具挑战性。如果要逐渐增加新药的剂量，通常建议在达到新药的治疗剂量之前，不要停用原药。如果不采取这一预防措施，患者可能会在过渡期内出现癫痫发作。这种方法的缺点是由于两种药物的作用重叠，增加了毒性反应的可能性。应警告患者在更换治疗方案期间停用先前使用的药物可能会出现暂时性的副作用，并可能引发癫痫。

虽然测量血药浓度有助于调整治疗方案，但不应过度使用。除非患者患有癫痫且有药物毒性证据，否则通常无需监测血药浓度。当处方两种或两种以上药物时，在需要确定哪种药物可能引起毒性时，测量血药浓度很有用。

选择抗癫痫药物

卡马西平或苯妥英钠是治疗部分性癫痫的首选药物，而丙戊酸是治疗原发性全身性癫痫的首选药物，但其在治疗部分性癫痫时的效果略逊于卡马西平。由于大多数抗癫痫药物的疗效相当，因此可以根据可能的副作用、易用性和成本进行选择。需要强调的是，本文提出的建议仅代表作者的观点。某些针对特定类型癫痫发作使用特定药物的建议尚未获得FDA的正式批准。

部分性癫痫发作

卡马西平和苯妥英是治疗部分性癫痫最常用的药物。如果其中一种药物无效，通常应尝试另一种药物作为单药治疗。丙戊酸有时作为单药治疗时的第三种药物。更常见的是，如果卡马西平和苯妥英均无效，则将其中一种药物与丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸或托吡酯联合使用。虽然苯巴比妥和扑米酮可用作辅助药物或二线单药治疗，但它们可能会引起严重的镇静作用。非尔氨酯作为单药治疗也有效，但它可能导致再生障碍性贫血和肝损伤。

一项大型临床试验比较了苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和扑米酮，发现这四种药物的疗效大致相同，尽管服用扑米酮的患者更有可能因嗜睡而退出研究。但总体而言，卡马西平对癫痫的控制效果最佳。该结果随后在另一项研究中得到证实。

继发性全身性癫痫发作

对于继发性全身性癫痫，使用的药物与部分性癫痫相同。

缺席

治疗失神发作（小发作）的首选药物是乙琥胺。当失神发作伴有强直阵挛性癫痫发作且乙琥胺无效时，可使用丙戊酸。然而，由于丙戊酸可能存在肝毒性且价格相对较高，因此并非治疗单纯性失神发作的首选药物。苯妥英钠和卡马西平均对失神发作无效。此外，对于此类癫痫，这些药物可能会导致病情恶化。拉莫三嗪也对失神发作有效，但该适应症尚未在美国正式注册。虽然苯二氮卓类药物可用于治疗全身性癫痫，但由于其镇静作用以及可能因耐受性而降低疗效，其应用受到限制。

原发性全身强直阵挛性癫痫

丙戊酸是治疗原发性全身性强直阵挛性癫痫（尤其是伴有肌阵挛性癫痫）的首选药物。苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪和托吡酯也可能对此类癫痫有效。

肌阵挛性癫痫

虽然肌阵挛性癫痫对丙戊酸的反应更好，但其他药物，包括苯二氮卓类药物、拉莫三嗪和托吡酯，也可能对这种类型的癫痫有效。

失张力发作

失张力性癫痫发作通常难以治疗。丙戊酸和苯二氮卓类药物（例如氯硝西泮）可能对此类癫痫有效。一些新一代药物，例如拉莫三嗪、氨己烯酸和托吡酯，也可能有效。尽管非尔氨酯已被证明对失张力性癫痫发作有效，但其应用因潜在毒性而受到限制。

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癫痫的神经外科治疗

抗癫痫药物对70-80%的患者有效。其余患者使用药物无法达到良好的癫痫控制效果，或会导致不可接受的副作用。良好癫痫控制的标准非常模糊。在美国许多州，如果患者在过去12个月内至少发作过一次癫痫，就不能考取驾照。因此，良好癫痫控制的标准可能是1年内没有癫痫发作。然而，可接受的控制水平往往设定得太低：例如，许多医生认为每月或几个月发作1-2次癫痫是可以接受的。然而，即使是一次癫痫发作也会对癫痫患者的生活质量产生重大影响。在这方面，癫痫专家的任务是向治疗医生和患者灌输更好地控制癫痫的愿望，而不仅仅是适应和接受与发作性癫痫相关的局限性。

那些无法通过抗癫痫药物控制发作的癫痫患者可能适合手术治疗。据估计，美国大约有 10 万名癫痫患者适合手术治疗。由于美国每年仅进行几千例手术，因此手术治疗癫痫的潜力尚未得到充分利用。虽然高达 5 万美元的手术费用可能会降低人们对这种治疗的热情，但经济分析表明，手术成功后，5 到 10 年内可以收回成本。如果患者恢复工作并能过上正常生活，则收回成本的速度会更快。虽然癫痫手术是一种辅助治疗方法，但对于一些患者来说，它可能是彻底根除癫痫的最有效方法。

癫痫手术治疗成功的先决条件是精确定位癫痫病灶。手术通常可以消除位于左侧或右侧内侧颞叶结构（包括杏仁核、海马和海马旁回）的癫痫。对于双侧颞叶癫痫，手术治疗是不可能的，因为双侧颞叶切除术会导致严重的记忆障碍，包括记忆和再现功能障碍。在手术治疗中，癫痫活动的路径并非决定性因素。手术的目标是产生癫痫活动的区域——癫痫病灶。继发性全身性强直阵挛性癫痫只有切除其起源的病灶才能消除。

颞叶是癫痫手术最常见的目标。虽然癫痫手术也可以在大脑半球的其他脑叶上成功实施，但颞叶外手术的目标和范围尚不明确。例外情况包括切除导致癫痫的病变的手术，例如海绵状血管瘤、动静脉畸形、创伤后疤痕、脑肿瘤、脓肿或脑发育不良区域。

在考虑颞叶手术之前，务必排除与癫痫症状相似的疾病，例如心因性癫痫发作。在这方面，脑电图 (EEG) 至关重要，因为它有助于定位癫痫病灶。虽然发作间期峰值可以指示病灶的位置，但它们不如癫痫发作开始时记录的电活动重要。因此，计划进行手术的患者通常会在医院接受视频脑电图监测，以记录几次典型的癫痫发作（通常在此期间停用抗癫痫药物）。当所有癫痫发作都发生在颞叶前部或中部的同一病灶时，手术治疗的预后最为良好。

术前检查的另一个重要部分是MRI检查，其目的是排除可能导致癫痫发作的疾病，并检测颞叶硬化。虽然MRI检查并不总是能检测到颞叶硬化，但它的存在有力地证明了颞叶是癫痫的病因。

正电子发射断层扫描 (PET) 是基于测量脑部葡萄糖利用率的原理。首先，患者静脉注射 11C-氟脱氧葡萄糖，该物质会在脑细胞中积聚。正电子同位素会在放射性药物渗透到脑部的每个位置发生衰变。断层扫描成像可用于获取放射性葡萄糖的分布图像。约 65% 的颞叶癫痫病灶患者，发作间期颞叶的葡萄糖积聚量低于对侧颞叶。如果在部分性癫痫发作期间进行 PET 检查，癫痫病灶吸收的葡萄糖量会远高于对侧颞叶相同区域。

神经心理学测试用于检测语言能力的损伤，这通常反映优势半球（通常是左半球）的损伤；或识别图片、面孔和形状的能力，这通常反映右半球的损伤。人格测试也很有用，可以诊断抑郁症，抑郁症在这类患者中很常见。术后心理社会康复对治疗的整体成功至关重要，因为其目标除了缓解癫痫发作外，还在于提高生活质量。

Wahl 测试，也称为颈动脉内注射戊巴比妥测试，用于定位计划接受手术治疗的癫痫患者的言语和记忆功能。通过向颈动脉注射戊巴比妥来关闭一侧大脑半球的功能。给药后 5-15 分钟检查言语和记忆功能。原则上，手术也可以在优势半球（就言语功能而言）的颞叶进行，但在这种情况下，切除大脑皮层时应比在次优势半球进行干预时更加谨慎。向一侧颈动脉注射戊巴比妥后出现全面性遗忘症是一个危险信号，表明手术后可能出现严重的记忆力障碍。

对于某些患者，即使有手术治疗的指征，使用表面电极，即使有脑电图监测，也无法清晰地定位癫痫病灶。在这种情况下，需要进行侵入性手术，即在可能产生癫痫活动的脑区植入电极，或将特殊电极以网格或条状直接放置在脑表面。借助这些电极，还可以对脑部特定区域进行电刺激，以确定其功能。这种近乎“英雄”的手术适用于癫痫病灶位于言语区或感觉运动区附近，且其边界必须精确确定的情况。电极通常放置1周，然后在手术中取出。只有少数癫痫患者需要借助放置在脑表面的电极网格，但大约10%-40%的患者需要一些侵入性方法来记录脑电活动。

约75%的癫痫病例可通过手术治疗获得成功。停用抗癫痫药物后，通常可在一年内完全康复。然而，有些患者倾向于继续服用抗癫痫药物。另一些患者即使没有癫痫发作，仍可能需要服用一些药物。然而，手术干预并非总是绝对成功。部分患者可能出现先兆发作（单纯部分性癫痫）的复发，或较少见的更广泛的癫痫发作。约25%的患者手术无效，通常是由于手术过程中无法完全切除癫痫灶，或癫痫发作具有多灶性。

除了部分颞叶切除术外，其他外科手术也常被采用，但频率较低。胼胝体切除术（胼胝体切开术，俗称“裂脑”手术）是指切断连接左右半球的主要纤维束。这种手术几乎无法治愈癫痫，但它可以减缓癫痫发作，防止其迅速扩散，使患者有机会保护自己免受癫痫发作可能造成的后果的影响。因此，胼胝体切开术的主要目的是避免癫痫发作时造成的损伤，而不是为了消除癫痫。

大脑半球切除术是指切除一侧大脑半球的大部分。这项根治性手术适用于患有严重大脑半球损伤或拉斯穆森脑炎的患者（通常是儿童），这些患者的局部大脑半球损伤会在数年内逐渐加重。虽然手术后患儿可能会出现偏瘫，但如果在10岁之前进行手术，通常功能恢复良好。这类患儿通常只会残留一些手部动作的笨拙和轻微的跛行。

癫痫手术治疗适用于癫痫诊断明确、癫痫发作为局灶性且癫痫灶推测位于颞叶的患者。患者必须有充分的意愿接受手术。只有当癫痫发作减少能够显著改变生活方式时，才可进行手术。同时，应告知患者手术可能出现严重并发症，约2%的病例会出现此类并发症。只有药物治疗无效时，才可进行手术治疗。然而，随着抗癫痫药物种类的增加，药物治疗无效的标准也在不断变化。以往，如果患者的癫痫无法通过苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平控制，则被认为是手术干预的候选人。随着一系列新药的出现，一个问题随之而来：患者是否应该在接受所有这些药物的试验性治疗后才进行手术？由于这可能需要5到10年的时间，因此不太可能将手术推迟那么久。实际上，大多数对卡马西平或苯妥英钠治疗无效的复杂部分性癫痫患者可以通过添加一种新药来获得帮助，尽管这并不总是能完全摆脱癫痫发作。现在大多数癫痫病专家建议在将患者转诊至手术之前，只尝试一两种新药。

生酮饮食治疗癫痫

20世纪初，人们注意到禁食期间癫痫病例有所减少。生酮饮食旨在模拟禁食期间发生的生化变化。它通过在食物中提供低水平的碳水化合物，同时摄入高水平的脂质和蛋白质，从而剥夺大脑的碳水化合物摄入。由于发生的生化变化，大脑对癫痫的抵抗力增强。尽管生酮饮食的效果在许多案例中得到了广泛宣传，但它并没有给大多数患者带来改善。研究表明，生酮饮食对12岁以下跌倒发作（无力性或强直性癫痫）的儿童更有效，青春期后效果较差。部分坚持饮食不会带来效果——为了取得成功，必须严格遵守其所有要求。长期饮食的安全性尚未确定。它会导致血液中甘油三酯和胆固醇水平升高，抑制生长，并导致骨骼脱钙。在某些情况下，如果效果良好，可以在两年后停止饮食疗法。饮食疗法可以与抗癫痫药物联合使用，也可以作为唯一的治疗方法。在经验丰富的医务人员的监督下进行饮食疗法是使用此治疗方法的必要条件。

生物反馈治疗癫痫

人们曾多次尝试使用各种形式的生物反馈疗法治疗癫痫。最简单的方法是使用特殊机器帮助患者控制肌肉紧张度或体温，这可能对某些癫痫患者有效。另一种生物反馈疗法是利用脑电图（EEG）训练患者改变脑电图的某些特征。虽然生物反馈技术无害，但其有效性尚未在临床对照试验中得到证实。

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