抗癲癇藥物

乙內酰脲

乙內酰脲的特徵在於存在與五元環結合的酚環，其由四個角中的酮基和硝基交替組成。連接到形成氮原子的第五氮原子（位於兩個酮基之間）的側鏈的替換對化合物的藥理活性具有顯著影響。除苯妥英外，其他三種乙內酰脲也用作抗癲癇藥。其中第一種5-乙基-5-苯基乙內酰脲出現在苯妥英之前。他的抗驚厥和鎮靜作用被用於治療錐體外系疾病。但是，藥物過敏的高發病率限制了它的使用。

苯妥英鈉

苯妥英在1938年作為第一種非鎮靜性抗癲癇藥物被引入臨床實踐。使用最大電擊模型在實驗動物中證實其抗驚厥作用。苯妥英是美國目前使用最廣泛的藥物，用於治療部分和全身性癲癇發作。

苯妥英在中樞神經系統有幾個應用點。最終的效果是限制癲癇活動從其主要部位在大腦皮質中的擴散並減少最大的癲癇活性。苯妥英能阻斷實驗動物中最大電休克時的癲癇發作，可以預測它在部分和次要全身發作中的有效性。同時，苯妥英不能阻斷由戊四氮導致的癲癇發作，這與缺乏無效相關。

苯妥英阻斷強直後強化的發展 - 高頻刺激後神經元系統活性的增加。強直後強化與神經元的可塑性過程有關，這是這些細胞的重要特徵; 但同時它可以參與放大和傳播癲癇放電。據信苯妥英阻斷強直後強化，阻止鈣離子進入神經元或增加神經元鈉通道的不應期。後一種效應似乎是苯妥英作用的關鍵，因為它表明它削弱了幾種神經元系統中長時間的高頻放電。

儘管苯妥英不會影響個體動作電位的幅度或構型，但它會降低神經元產生動作電位以響應短時間去極化刺激的速率。這種效應與神經元中鈉通道的阻斷有關，僅在去極化細胞中發生並被超極化阻斷。因此，苯妥英的作用機制可能是穩定神經元鈉通道的失活狀態。這種效應取決於細胞的活性，並且在不屬於快速排放類別的神經元中未觀察到。

苯妥英還抑制突觸傳遞，抑制某些神經遞質的釋放，可能是由於突觸前神經末梢L型鈣通道的阻滯。在治療濃度中，苯妥英還使用鈣調蛋白對腦細胞中的鈣調節系統產生影響。

苯妥英仍然是局部和次全身性癲癇發作的流行治療方法，儘管其導致許多可分為劑量依賴性，特異性和慢性的副作用。

劑量依賴性毒性作用主要與苯妥英對中樞神經系統的影響有關，可能是由於其阻斷迅速釋放的神經元的能力。大腦中的許多細胞通常以快速閃爍的脈衝排出，因此對苯妥英在血液中的治療濃度的作用敏感。因此，對平衡和姿勢的快速變化作出反應的前庭核就是這種系統的一個例子。苯妥英對這些細胞的作用可以解釋共濟失調的發展。由於在橋動眼神經中心還包括一個快速放電神經元對眼窩的彈性力的阻力支撐偏心注視方向的，快速的比特在這個系統中的減弱導致眼球震顫的外觀。嗜睡，困惑和頭暈是苯妥英鈉的其他劑量相關副作用。這些副作用可以用藥物在血液中的治療濃度（10-20μg/ ml）和甚至在較低濃度（對這些副作用過敏的患者或同時服用幾種藥物）中觀察到。如果血液中藥物濃度增加到20-40μg/ ml，則共濟失調，構音障礙，嗜睡，意識錯亂和眼球震顫的發生率更高。血液中濃度非常高（通常在40微克/毫升以上）會導致嚴重的腦病伴隨眼肌麻痺的發展，有時會昏迷。

使用苯妥英引起的錐體外並發症並不常見，但有時非常嚴重。他們可以採取肌張力障礙，舞蹈病，顫抖或者asterixis的形式。類似的效應可能是特異性的，也可能是劑量依賴性的，因為劑量的減少有時會導致運動過度減退。

苯妥英鈉對認知功能的影響受到特別關注。儘管人們普遍認為它比巴比妥酸鹽對認知功能的影響較小，但沒有一致認為它比卡馬西平更能破壞認知功能。雖然最初的數據顯示卡馬西平的益處，但隨後的分析表明，在血液中濃度相當的情況下，兩種藥物對認知能力的影響大致相同。

由於在房室傳導和心室自律苯妥英鈉效果，在快速非腸道給藥可能會損害心臟速率和動脈低血壓的發展，儘管其中的一些作用無疑與丙二醇，作為溶劑的動作相關聯。雖然對胃腸道的劑量依賴性的影響是罕見的，一些患者在服藥觀察噁心，嘔吐，上腹不適，體重減少或增加。

同時服用苯妥英鈉最值得注意的是特異質反應 - 過敏，這通常是由皮疹類似麻疹的皮疹表現。服用此藥時更嚴重的皮膚並發症 - ekfoliativny皮炎，Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死松解症 - 發生與1至10-50千發燒的頻率，關節痛，可單獨使用或與皮疹組合出現淋巴結腫大及流感樣症狀.. 淋巴結病可能非常嚴重以至於會引起淋巴瘤的懷疑。

苯妥英在肝臟中代謝，並且急性和長時間給藥均可發生肝毒性。 大約10％的患者中觀察到天冬氨酸轉氨酶（ACT）和丙氨酸轉氨酶（ALT）水平略有增加。雖然經常觀察到膽汁淤積，鹼性磷酸酶水平略有增加的跡象，但血清膽紅素水平的增加相對較少。在亞急性或慢性給藥苯妥英時，可以觀察到屬於細胞色素P450系統的酶γ-谷氨酰轉肽酶的誘導，但不表示肝損傷。停止苯妥英鈉治療的決定可以根據臨床情況和肝酶水平的動態數據進行，而不是基於一種酶活性的單一研究。

與苯妥英的不良血液學反應相對較少，但可能會嚴重甚至致命。這些並發症包括白細胞減少症，血小板減少症，粒細胞缺乏症，彌散性血管內凝血和分離的紅細胞發育不良。隨著苯妥英的長期服用，有時會發生鉅細胞病和巨幼細胞性貧血，當服用葉酸時會退化。苯妥英鈉也可引起免疫學變化與增加的抗核抗體的水平特性狼瘡綜合徵，以及間質性腎炎，結節性多動脈炎和免疫功能紊亂等表現。偶爾，苯妥英會降低血清中的免疫球蛋白水平。

慢性毒性作用的可能性限制了苯妥英的使用，最值得關注的是美容缺陷。苯妥英使皮下組織，這導致鼻子上的皮膚增厚的增殖，面部特徵粗大化，牙齦增生（它有時需要正畸介入手術矯正），在面部和軀幹的毛髮生長。25-50％的患者發生牙齦增生，特別是口腔衛生不良，儘管美容缺陷在婦女和兒童中更為明顯。結締組織增生偶爾會引起杜皮氏腺攣縮，佩羅尼氏病和肺纖維化。

苯妥英還可引起多發性神經病，通常表現為跟腱反射喪失和周圍神經纖維興奮的輕微減慢。很少發生臨床上顯著的神經病變，伴隨服用苯妥英時出現虛弱和敏感性障礙。

隨著苯妥英的長期服用，與維生素D前體向代謝活性形式的轉化相關的破壞相關的ra炎樣狀態的發展是可能的。儘管幾乎一半服用苯妥英的患者在骨密度和25-羥基膽鈣化醇的血清水平上發生顯著變化，但骨折或ossalgia極其罕見。儘管如此，一些醫生建議同時服用維生素D和苯妥英。

長期服用苯妥英後，內分泌系統的功能經常受到影響，因為藥物強力結合乳清蛋白，增加了甲狀腺激素的清除率。雖然大多數患者有甲狀腺功能亢進症和正常水平的促甲狀腺激素，但有些患者會出現甲狀腺功能減退症。苯妥英還可以破壞傾向於發展為糖尿病的患者的胰島素分泌，並且在極端情況下可以引發高血糖症的發展。苯妥英鈉也能增加促腎上腺皮質激素和皮質醇的血藥濃度，減少抗利尿激素的釋放，促黃體生成激素分泌增加，提高睾酮，雌二醇的代謝。這些影響以及對癲癇樣放電的影響可以影響性行為的生理過程。

隨著苯妥英的長期治療，小腦萎縮常常伴隨著浦肯野細胞數目的減少而發展。關於這種萎縮是由癲癇發作還是由藥物本身引起的，這個問題廣泛爭論。顯然，這兩個因素都有助於此，因為它表明，隨著長時間給藥，該藥引起健康狗的小腦萎縮。這種現象的臨床意義尚不清楚。

胎兒乙內酰脲綜合徵是多態的表現：唇裂，腭裂，增寬，心房缺損，心室骨架的室間隔異常發展和中樞神經系統，尿道下裂，腸，發育遲緩，手指和皮膚紋理或他們的心理不發達的發育不全的畸形。這種綜合徵應該被稱為胎兒的抗驚厥症，許多新生兒患它們在許多抗癲癇藥物的子宮內效應經歷。

苯妥英以游離酸或鈉鹽形式提供。最常用的形式 - dilantin - 可以以含有30和100mg苯妥英鈉的膠囊形式提供。最後一劑相當於92毫克的游離酸。其他形式的苯妥英鈉，包括含有50毫克藥物的片劑（Dilatin Infatab）和藥物的通用形式，其半衰期比傳統的迪拉汀短。苯妥英釋放和口服懸浮液的形式，因為它在這種給藥方式下很好地吸收（在這種情況下的半消除期約為22小時）。吸收的苯妥英95％以上在肝臟中代謝，主要是葡萄醣醛酸化。苯妥英的代謝主要由P450家族酶的CYP2C同工酶提供。

苯妥英在血液中的治療濃度通常為10-20μg/ ml。苯妥英的代謝的一個重要特徵是非線性動力學：通過增加藥物的血清濃度的線性增加內接收的劑量出現在一個相對窄的範圍內，那麼即使在劑量的少量增加會導致在其血液水平的急劇增加。這種現象是由於這樣的事實：肝臟在正比於它的在血清（一級動力學）濃度的速率不再代謝苯妥英，並開始以恆定的速率（零級動力學）代謝它。一旦血液中的藥物水平達到治療範圍的下限，應該每週進行一次不超過30mg的劑量進一步增加 - 以避免中毒的嚴重表現。

苯妥英強烈結合血清蛋白，特別是白蛋白，約10％的總量保持游離。由於只有未結合的苯妥英鈉滲透血腦屏障，因此與血清蛋白結合的變化會影響藥物的作用。這在某些情況下變得特別重要，例如由營養不良或慢性疾病引起的低蛋白血症，以及妊娠期間血清蛋白水平的變化。雖然苯妥英總血清濃度在妊娠期間下降，但游離苯妥英的水平可能保持不變。

幾乎所有的體液都含有苯妥英，包括腦脊髓液，唾液（可作為測量游離苯妥英濃度的來源），母乳，膽汁。由於其在血脂中的高溶解度，苯妥英濃縮在腦中，並且其在腦中的濃度可以是血清總濃度的100-300％。

苯妥英與許多其他藥物相互作用。因此，它可以影響吸收，與血清蛋白結合，代謝，其他藥物的藥效學或體驗其他藥物的相應影響。

抗癲癇藥物之間的相互作用是複雜且可變的。例如，苯巴比妥誘導代謝苯妥英的肝酶，但同時取代苯妥英與血清蛋白結合併與其競爭代謝酶。因此，在苯巴比妥同時給藥的情況下，苯妥英的濃度可以增加和減少。苯妥英和卡馬西平或丙戊酸之間的相互作用也是可變的，但在大多數情況下苯妥英會增強其他藥物的代謝，這需要增加劑量。相反，卡馬西平抑制苯妥英的代謝，增加其在血清中的濃度。苯妥英與普利酮的相互作用更為複雜。苯妥英可降低血清中最偏激素的濃度，但會增加其代謝物苯巴比妥血液中的濃度。雖然非氨酯和托吡酯會增加血清中苯妥英的濃度，但氨己烯酸會降低其在血液中的濃度。這些變化通常發生在10-30％之內。

苯妥英用於部分和次要全面性癲癇發作，包括癲癇狀態。此列表包括局灶性運動，局灶感覺，複雜部分性和二次性廣泛性強直 - 陣攣性癲癇發作。苯妥英在原發性全身強直 - 陣攣性發作的治療中是有用的，但與失神發作，肌陣攣性癲癇發作和無力性它通常是無效的。在癲癇狀態下，可以以18-20mg / kg的負荷劑量靜脈內施用苯妥英。然而，在這種情況下，優選施用fosfentoin，在-18-20毫克/ KN在其它情況下，其中所述治療性血藥濃度達到了一天的負荷劑量，藥物被施用到的400毫克負荷劑量每日三次。在胃腸道部分有副作用的風險，特別是先前沒有服用苯妥英的患者的風險較高，通常將口服劑量限制為單次500 mg劑量。在不太緊急的情況下，苯妥英鈉治療開始劑量為300毫克/天（或3-5毫克/千克）。由於該藥的半洗脫期為22小時，該劑量在5-7天內確保平衡狀態。雖然可以每天服用一次迪拉坦膠囊，但其他形式的苯妥英可能需要雙重攝入，這取決於生物利用度的差異。苯妥英的劑量可以每週增加100毫克，直至達到治療效果或毒性效應或達到10-20微克/毫升的推薦治療範圍。以下治療劑量範圍內進一步增加同時進行不超過30毫克，以避免落入曲線代謝和毒性作用突然發生的相關風險的非線性部分。含有50毫克物質的膠囊，單次入院通常不能確保全天維持藥物的治療濃度。用於口服給藥的苯妥英懸浮液在5毫米測量匙和0.6％酒精中含有125毫克活性物質。還產生含有5mg 30mg藥物的懸浮液。由於兒童新陳代謝比成人快，因此在這個年齡，建議每天服用兩次藥物。

靜脈給藥時，苯妥英不能與葡萄糖混合，降低其溶解度。給藥速度不應超過每分鐘50毫克。在給藥期間和給藥後，應監測心臟的血壓和傳導狀態，以便及時應對心臟傳導或血壓下降。幾十年來可能每天攝入苯妥英鈉。隨著入院時間延長，它仍然是一種有效且耐受性良好的藥物。一些患者服用苯妥英超過50年。儘管藥物的總體效果得以保留，但個體患有快速耐受性。如果副作用不需要更快停止藥物，則在1-3個月內逐漸停用藥物。

建議苯妥英鈉治療以每天3-7 mg / kg的劑量開始，最常見的是5 mg / kg /天（平均成人每天300 mg）。該劑量通常以1-2個分劑量開具。對於治療，可以使用含有100mg和30mg活性物質的長效膠囊或含有125mg或30mg活性物質的懸浮液。在短時間內服用仿製藥或劑型時，每日劑量應規定2-3劑。用於腸胃外給藥的苯妥英可作為含有安瓿中的50mg / ml苯妥英鈉或2ml小瓶的溶液獲得。用於腸胃外給藥的苯妥英鈉由於對組織的刺激作用而不能肌肉內施用。

磷苯妥英

磷苯妥英是苯妥英的磷酸酯，比母體化合物更容易溶解。磷苯妥英通過在肺和血管磷酸酶裂解形成苯妥英，用10分鐘的半衰期由於磷苯妥英在比苯妥英鈉水溶液更可溶的，它不像苯妥英，不需要丙二醇和乙醇胺的用於穩定溶液中存在。建議靜脈給藥苯妥英的一些副作用與這些溶劑有關。

Phosphenytoin比靜脈注射苯妥英引起注射部位更少的疼痛和刺激。此外，磷苯妥英顯然比苯妥英的程度低，導致動脈低血壓，心律紊亂和組織在撞擊血管時組織壞死。臨床試驗和臨床經驗證明了這些益處。

儘管磷苯妥英分子比苯妥英分子重50％，但認為苯妥英和磷苯妥英的劑量是等效的。因此，施用1000mg磷苯妥英提供與施用1000mg苯妥英相同濃度的血清中的苯妥英。Phosphenytoin可以安全地以每分鐘150毫克的速度給藥，即比苯妥英快三倍。由於這一點，施用變得更快並且對蛋白質提供更有利的結合特徵，因此施用磷苯妥英的血液中的游離苯妥英水平上升的速度與施用苯妥英時的速度一樣快。另外，磷苯妥英還可以肌內給藥。

磷苯妥英的副作用與苯妥英基本相同，但似乎不太明顯。一種例外是與磷苯妥英的快速給藥相關的面部，軀乾或生殖器的瘙癢，這可能是由於代謝期間甲酸的形成。與使用磷苯妥英相關的其他重要問題是藥物成本較高（與苯妥英相比）及其有限的可用性。此外，存在錯誤的風險：苯妥英可能與磷苯妥英混淆，後者可導致苯妥英鈉的過快且潛在危險的靜脈內註射。

這是

它自1956年以來一直使用。它通常用於苯妥英有效的情況，但由於毒性作用，其進一步施用變得不可能。它幾乎不會導緻美容缺陷，並且在較小程度上導致共濟失調比苯妥英。對於etotoin的缺點是短期半消除，這需要每天服用3-4次藥物，顯然，其效力比苯妥英低。它有250和500毫克的片劑。通過作用機制，它可能與苯妥英相似。治療從250毫克劑量開始，每天4次（1克/天）或每天更換100毫克苯妥英至250-500毫克etotoin。在效果開始之前或每次出現無法忍受的副作用之前，可以將Etotoin的劑量每週增加250-500mg。總劑量可以達到2-3克/天。治療血清濃度通常為15-45μg/ ml。它會導致與苯妥英相同的副作用，但其可能性較低。依托度蛋白唯一相對獨特的副作用是視覺感知的失真，表現為增加的感知光的亮度。當苯妥英被乙基托崙替代時，由苯妥英引起的牙齦增生和美容改變可能退化。

另一種臨床上重要的乙內酰脲是美芬他因，3-甲基-5-乙基-5-苯基乙內酰脲。其治療作用具有由美芬妥因通過去甲基化形成的mephenitine-5-苯基矽醇基的活性代謝產物。關於美芬妥因的性質類似於乙內酰脲和巴比妥酸鹽，並且對最大電擊模型和實驗動物戊戊四唑癲癇發作模型均有活性。它於1945年推出，用於治療部分和全身性癲癇發作。美芬妥因片劑含量為100毫克。日劑量範圍從200到800毫克。由於美芬他因的活性代謝物具有約3-6天的半消除期，因此每天處方1次。儘管美芬妥因在部分和次要全身性癲癇發作中的有效性是毋庸置疑的，但它不適用於因毒性而選擇的藥物。與苯妥英相比，美芬妥通常導致皮疹，淋巴結腫大，發熱，嚴重甚至致命的血液學並發症。

Barbituratı

在1912年的臨床實踐中引入，幾十年來苯巴比妥仍然是使用最廣泛的抗癲癇藥物。目前，他仍然是某些類型的國家癲癇發作的首選藥物在成本和易用性抗癲癇藥物是主要的重點。在美國，苯巴比妥的使用減少了，因為鎮靜作用明顯，對認知功能有負面影響。在化學上，苯巴比妥是5-乙基-5-苯基巴比妥酸。由於物理和化學性質的差異，不同巴比妥類藥物的作用是非常不同的。與動作（如苯巴比妥）的持續時間巴比妥類是抗癲癇藥物，而短效巴比妥類（如硫噴妥鈉和美索比妥）癲癇發作中相對無效的，甚至可以加強癲癇樣活動。苯巴比妥和撲米酮是最廣泛用於治療癲癇的兩種巴比妥類藥物。

[1], [2], [3], [4]

苯巴比妥

苯巴比妥是活躍在一些癲癇的實驗模型，其中包括最大電模型和pentilentetrazolovyh發作。雖然在動物模型中進行的研究顯示比苯妥英鈉和卡馬西平活性的苯巴比妥譜較廣，臨床fenorbarbital是最有用的當同一類型的攻擊，這些藥物，即在局部和繼發性全身性發作。

苯巴比妥增強GABA受體介導的抑制性突觸後電位，增加響應GABA作用的受體氯通道開放的持續時間。除了增強的抑制性突觸後電位苯巴比妥減弱神經元培養物，塊神經元放電更快對谷氨酸興奮反應（可能通過作用於鈉通道），封端在某些情況下，鈣離子的進入神經元。

攝入或肌內註射後苯巴比妥吸收良好。苯巴比妥在血液中的治療水平範圍為5至40μg/ ml，但最常見的範圍為10至30μg/ ml。血液中大約45％的苯巴比妥與血清蛋白相關，但只有一個游離部分（55％）能夠穿透大腦。苯巴比妥由肝細胞色素-P450酶系統代謝。雖然苯巴比妥誘導微粒體肝臟酶，但這不會導致顯著的自體誘導。苯巴比妥沒有變化的顯著比例（25％）被腎臟清除，其餘的在肝臟代謝，主要轉化為β-羥基苯巴比妥。苯巴比妥和它的代謝產物的消除是線性的，其特徵在於，從72至120小時的藥物的消除半範圍。新生兒消除半衰期可以達到150小時，在第一年的壽命縮短逐漸。由於半衰期長，苯巴比妥可以每天給藥一次，除了習慣的力量外，沒有別的因素，因此建議服用三次。結構式每天一次。如果治療不是從負荷劑量的苯巴比妥開始的，那麼在血清中實現藥物的平衡濃度需要幾週的給藥。

丙戊酸水平增加加成迅速苯巴比妥血20-50％，而苯妥英的同時接收對苯巴比妥可變效果的血藥濃度。卡馬西平，托吡酯和苯並二嗪類藥物通常不影響血液中苯巴比妥的水平。由於苯巴比妥誘導肝微粒體酶的其他抗癲癇藥物的代謝轉化苯巴比妥增加加快。雖然苯妥英鈉，苯巴比妥提高人體新陳代謝，血清乙內酰脲不能改變，因為這兩種藥物競爭相同的代謝途徑。苯巴比妥可導致在卡馬西平的血液濃度略有下降，在電平卡馬西平-10,11環氧化物代謝物變量的變化和微小地減小的丙戊酸血液水平。許多藥物可影響在血液中的苯巴比妥水平，包括丙氧芬和增加血液中的巴比妥酸鹽的濃度吩噻嗪。相反，苯巴比妥可降低血液，四環素類，香豆素，吩噻嗪，維生素D，像卡馬西平和苯妥英鈉茶鹼濃度，苯巴比妥可減少內源性雌激素的水平 - 這導致一個事實，即低劑量口服避孕藥可能會失去效力。與其他鎮靜催眠藥，包括酒精和苯二氮結合，苯巴比妥可致呼吸的危及生命的抑鬱症。

苯巴比妥用於急性和慢性部分和全身性癲癇發作。雖然它也可用於原發性全身性強直 - 陣攣性發作，無力性癲癇發作，缺席和肌陣攣性癲癇發作，但在這些情況下，其有效性更加變化。為了在血液中產生治療藥物濃度，成人中苯巴比妥的日劑量應為1-1.5 mg / kg，兒童1.5-3.0 mg / kg。對於癲癇狀態，苯巴比妥可以以不超過100mg / min的速率以18-20mg / kg的負荷劑量靜脈內施用。如果未施加負荷劑量，則在幾週後達到血液中藥物的平衡濃度。

苯巴比妥是苯妥英和卡馬西平控制部分性發作，並且可以充當選擇在嬰幼兒癲癇發作，以及在兒童熱性驚厥的情況下的藥物一樣有效。然而，在後一種情況下，苯巴比妥常常導致多動和學習困難的發展。

苯巴比妥的主要劑量依賴性副作用之一是嗜睡。治療的頭1-2個月中鎮靜效果最明顯。多年服用苯巴比妥的患者在藥物逐漸消失之前通常不會注意到鎮靜和疲勞。藥物對中樞神經系統造成的其他副作用 - 共濟失調，構音障礙，頭暈，眼球震顫，認知障礙 - 相對常見，特別是在血液中藥物濃度高的背景下。

在兒童和老年人中，服用苯巴比妥，有時會出現自相矛盾的多動症，而不是鎮靜。所有使用苯巴比妥的患者都可能出現抑鬱症的一些表現，這增加了自殺行為的風險。

與服用苯巴比妥相關的特殊副作用包括過敏，皮疹，以及不常發生的血液和肝臟並發症。在服用苯巴比妥的男性中，性功能可能受到侵犯，女性的性慾可能會下降。肝臟壞死，膽汁淤積和胃腸道疾病很少見。

肝微粒體酶活性的戊巴比妥增強可以影響維生素d代謝，從而導致骨軟化，以及原因葉酸缺乏和巨幼細胞貧血。此外，長時間使用苯巴比妥可誘導結締組織的增殖，雖然有表面缺陷通常不發生，所以引人注目服用苯妥英時。通過苯巴比妥的給藥引起的結締組織的增殖可導致迪皮特朗攣縮在刷子的發展，佩羅尼氏病，綜合症“凍結”肩，在手掌纖維瘤病（Ledderhouza綜合徵）的存在或不存在的接縫放射性疼痛。

苯巴比妥對認知功能有不利影響，即使在停藥後，這種效應仍然存在。Farwell（1990）發現服用苯巴比妥的兒童的智商因子（IQ）比對照組低8.4點，停藥後6個月比對照組低5.2點。

雖然苯巴比妥是由婦產科癲癇治療的美國大學建議懷孕期間，太少的證據表明，在這種情況下，它比大多數其他抗癲癇藥更安全。懷孕期間入院苯巴比妥與胎兒畸形，包括traheoezofagalnyh瘺，小腸和肺部異常指發育不全，室間隔缺損，尿道下裂，meningomyelocoele，精神發育遲緩和小頭畸形的出現相關聯。沒有直接的證據表明，服用與苯巴比妥有關這些畸形 - 這可以歸因於其他伴隨抗癲癇藥，癲癇本身或其他相關疾病。

苯巴比妥和誘導肝酶（例如，苯妥英ikarbamazepin），加速的凝血因子，凝血酶原，包括代謝，導致新生兒的出血並發症的其它手段。這些並發症可以通過在分娩前一周口服10mg劑量的未來母親維生素K來預防。由於無法預測出生的確切日期，所以應在妊娠8個月後服用維生素K.

苯巴比妥以15,30,60和100毫克的片劑供應。當服用苯巴比妥需要特別照顧時，因為患有不同劑量的患者的片劑通常被認為是相同的“小白丸”，並且可能錯誤地服用不同劑量的藥丸。在成人中，治療通常以每天90-120mg的劑量開始（如果不服用於負荷劑量）。儘管100mg片劑更方便，但在治療開始時，最好服用3-4片30mg片劑：這有利於逐漸滴定劑量。如果任何嚴重的副作用不需要更快撤出藥物，那麼15mg片劑可用於稀釋的滴定劑量或逐步停用苯巴比妥，其可持續數月。用於靜脈內給藥的苯巴比妥有數種劑量。靜脈注射時，應以不超過100 mg / min的速度給藥，同時應考慮呼吸抑制和心臟活動的可能性。一些用於胃腸外給藥的苯巴比妥製劑含有丙二醇，它是刺激組織的成分。

撲米酮

它是苯巴比妥的2-脫氧類似物。它在癲癇發作中有效，可能是由於它的兩種活性代謝產物苯乙基丙二酸（FEMC）和苯巴比妥。在實驗條件下，普利米酮對苯巴比妥對最大電休克引起的癲癇發作模型的有效性並不差，但是戊四氮引起的癲癇發作的效果較差。與此同時，它在肌陣攣性癲癇模型中優於苯巴比妥。

Primidone和FEMC是相對較少的半衰期為5-15小時的活性化合物。大約一半的普米米酮劑量由腎臟排出。實現血清中苯巴比妥的平衡濃度似乎對應於普米米酮治療效果的開始。Primodon在口服時吸收良好。大約25％與血清蛋白結合。Primodon也與其他藥物如苯巴比妥相互作用。

Primidone用於治療部分癲癇發作，其次是全身性癲癇發作，有時也是肌陣攣性癲癇發作。雖然撲米酮和苯巴比妥之間的對峙有效性的最比較研究，患者服用撲米酮，經常掉線了研究比苯巴比妥，卡馬西平和苯妥英治療的患者。其原因是服用普米膚時，副作用（嗜睡，噁心，嘔吐，頭暈）更頻繁發生，特別是在治療的第一周。持續接受撲米酮治療超過1個月的患者退出研究的次數不會超過接受其他基金的次數。在此期間，這些藥物在副作用的頻率和療效方面沒有顯著差異。與撲米酮治療的患者中大約有63％，有治療1年後無癲癇 - 進行比較：在用苯巴比妥治療的患者58％完全消退癲癇發作，55％的患者用卡馬西平治療，並接受苯妥英鈉的患者48％。

普利司酮應用的一個重要特點是需要慢速滴定劑量。一些患者在接受第一劑後已經出現急性嗜睡。嚴重困倦可能持續數日。在這方面，治療建議以50毫克的試驗劑量開始。如果患者正在服用這種劑量，那麼他可以給予下一劑量--125毫克，這應該在晚上服用3-7天。隨後，劑量每3-7天增加125mg。成人的有效劑量一般為250-500毫克，每天3次。考慮到撲普昔酮及其代謝物FEMK的半衰期短，建議在24小時內分次服用該藥物。在夜間癲癇發作時，整個日常劑量可以在夜間開出。通過這種治療方案，苯巴比妥的水平將在整個一天保持不變。

普里米酮在血液中的治療水平為4-15μg/ ml，最常見的是12μg/ ml。由於半消除時間較短，白天注射的濃度可能會有所不同。一些醫生忽視了血液中的撲利酮水平，並且只估計了苯巴比妥的平衡濃度，因為它的長半消除期，並不取決於服用藥物到採血時間的長短。

鑑於癲癇發作的高風險，該藥應非常謹慎地停藥。通常，如果嚴重的副作用不需要更快的取消，藥物將逐漸取消，持續數月（轉換為含有125 mg和50 mg的片劑）。

服用普米米隆時的副作用與苯巴比妥治療相同。這些包括嗜睡，共濟失調，認知障礙，抑鬱症，煩躁不安，多動症，胃腸道疾病。特異性和慢性副作用與用苯巴比妥觀察到的相同。

Primidone可以以50,125和250mg的片劑形式獲得，並且也可以作為用於口服給藥的懸浮液（250mg在5ml中）。美國用於胃腸外給藥的撲米酮的形式不適用。無法服用普米酮的患者作為臨時措施可以腸外給予苯巴比妥。當從一種藥物轉換到另一種藥物時，應該記住250mg撲米酮相當於約30mg苯巴比妥。

其他巴比妥類

甲萘威（甲基苯巴比妥）用於治療部分和次要全身性癲癇發作，可能還包括初步全身性癲癇發作。同時，缺勤似乎是無效的。

當服用甲苯巴比妥不如苯巴比妥時，其劑量應該比苯巴比妥高50-300％。還應該考慮到有兩種外消旋形式的化合物在吸收，效率和代謝方面不同。約66％的mefobarbital與血清蛋白結合，而結合的對映體的半消除期約為48小時。甲巴比妥在肝臟中代謝，其代謝物在尿液中排泄。大部分藥物在肝臟中形成苯巴比妥而被去甲基化，這使得可以在與甲苯巴比妥達到平衡狀態後測量苯巴比妥的治療水平。雖然甲巴比妥的代謝產生了由芳香族羥基化產生的其他化合物，但它們是否有助於藥物的治療效果尚不清楚。巴比妥在血液中的治療濃度範圍為0.5-2.0μg/ ml，但苯巴比妥血液中的濃度被認為是更可靠的指標，與臨床效果更好相關。

甲苯巴比妥的適應症和副作用與苯巴比妥相同。儘管一些醫生認為甲苯比妥在某些情況下比苯巴比妥的鎮靜作用不太明顯，但這在臨床試驗中尚未得到證實。像其他巴比妥類藥物一樣，甲福巴可引起藥物依賴。

在成人中，甲氟比西的有效劑量為400-600毫克/天。Mephobarbital可提供32,50和100毫克的片劑。5歲以下的兒童以50-100毫克/天的劑量服用，5歲以上的兒童服用，劑量為100-300毫克/天。治療通常以劑量為通常有效劑量的四分之一開始。然後，如果藥物耐受性良好，則劑量每週增加至治療劑量。由於mefobaritala的作用時間從10到16小時不等，通常每天處方3次。

其他巴比妥類藥物（例如戊巴比妥或司可巴比妥）有時用於急性情況。具有比苯巴比妥短的作用的巴比妥酸鹽不如抗癲癇藥物有效並且實際上不用於長期治療。

卡馬西平

部分和次全身性強直 - 陣攣性癲癇的首選藥物。雖然它也能抑制原發性全身強直 - 陣攣發作，但卡馬西平對缺席，肌陣攣和無張力癲癇發作無效。雖然卡馬西平是二十世紀五十年代開發的三環類抗抑鬱藥的化學類似物，但從其化學結構來看，它是一種亞氨基二苯乙烯。卡馬西平最初是作為抗抑鬱藥進行測試的，然後是伴有抑鬱症的疼痛綜合徵，最後是三叉神經神經痛。該藥物在三叉神經痛中的有效性可作為檢測其在癲癇中的有效性的基礎，而癲癇的特徵還在於快速失控的神經元放電。

卡馬西平在最大電休克模型中顯示出活性，但對戊四唑癲癇發作無效。同時，它比苯妥英更有效，可以阻斷實驗動物杏仁核纏繞激活引起的癲癇發作。由於卡馬西平阻斷海馬腦片中神經元快速釋放的爆發，它可能阻斷神經元中的鈉通道，苯妥英也如此。建議卡馬西平與失活的鈉通道結合，減緩它們向活性狀態的轉變。卡馬西平還影響神經元對興奮性氨基酸，單胺，乙酰膽鹼和腺苷的反應。由暴露於鈉通道引起的突觸前纖維阻斷可以減少介質從其釋放並破壞鈣向神經元的轉運。

攝取後，卡馬西平緩慢並未完全吸收。給藥後4-8小時內血漿中的濃度達到最大值，但有時這段時間延長至24小時，這在卡馬西平過量的情況下尤其重要。大約80％的卡馬西平與血漿蛋白結合，而腦中物質的濃度與血液中游離部分的含量成正比。卡馬西平被代謝形成幾種化合物，其中最重要的是10,11-環氧化物，這可能有助於藥物治療和毒性作用的發展。的其它裝置同時給藥增加卡馬西平，卡馬西平的比例，被轉換成環氧化物，可以解釋的毒性作用的發展，即使在血液中的卡馬西平相對較低的背景水平。如有必要，可以測量10,11-環氧化物的血液水平。

儘管一些患者需要更高的奧卡西平水平--8至12μg/ ml，但卡馬西平在血液中的治療水平為4至12μg/ ml。通常測量血液中結合的和未結合的藥物組分的總含量，但可以分別檢查未結合藥物的濃度。環氧化物代謝物的含量是卡馬西平水平的10-25％，但這個比例可以更高，同時接收其他藥物。

卡馬西平誘導肝微粒體酶。在治療的最初幾週內，可能會發生自身新陳代謝的自我誘導。酶系統CYP3A4是卡馬西平和10,11-環氧化物的主要代謝途徑。

藥物與卡馬西平的相互作用是複雜的。一些藥物能夠改變10,11-環氧化物的濃度，而不影響卡馬西平本身的血液水平。卡馬西平能夠降低苯妥英的濃度。加入卡馬西平後，較大部分的撲米酮轉化為苯巴比妥。卡馬西平還增加丙戊酸的代謝清除率，降低其平衡濃度。此外，卡馬西平減少苯二氮卓等藥物，包括吩噻嗪，芬太尼，四環素，環孢黴素A，三環類抗抑鬱藥，口服避孕藥和香豆素的血藥濃度。口服避孕藥的新陳代謝加快可導致服用含炔雌醇不足50μg的避孕藥的婦女意外懷孕。

在卡馬西平的血漿水平通過許多其他藥物的影響，其中最顯著的是紅黴素，右丙氧芬，西咪替丁，異煙肼，抗抑鬱藥 - 選擇性血清素再攝取抑製劑。實驗性抗癲癇藥物苯乙醇胺顯著抑制卡馬西平和10,11-環氧化物的清除，引起血液中卡馬西平濃度的增加。同時給予卡馬西平丙戊酸和乙酰唑胺也觀察到類似的效果。誘導肝微粒體酶（例如，苯妥英，苯巴比妥，撲米酮和非爾氨酯）的藥物，增強卡馬西平的代謝，降低其在血漿濃度在10-30％。

卡馬西平對部分和次全身性癲癇發作有效，並且是這些情況中選擇的藥物之一。在一項比較各種抗癲癇藥有效性的大型臨床研究中，卡馬西平提供了比其他藥物更大比例的完全消除癲癇發作。雖然卡馬西平也主要影響全身強直 - 陣攣性發作，但缺乏和肌陣攣發作，它很少有效果。熱性驚厥相對無效。在美國，卡馬西平被正式批准用於6歲以上的兒童，但用於治療部分癲癇發作和年幼的兒童。

由於有胃腸道和中樞神經系統副作用的風險，因此應該慢慢達到卡馬西平的治療劑量。初始劑量通常為100毫克，每天3次，然後每3-7天增加100-200毫克，直到達到400毫克劑量，每天3次（1200毫克/天）。雖然有時建議將劑量增加到1600毫克/天甚至更高，但這些較高劑量通常僅由經驗豐富的耐藥病人使用。由於肝自誘導作用，前幾周可能需要卡馬西平劑量的持續增加。該藥物可以用作單一療法或與其他抗癲癇藥物聯合使用。

卡馬西平通常與苯妥英合併（儘管這通常會導致嚴重共濟失調），valtroic acid，加巴噴丁，拉莫三嗪和有時與苯巴比妥聯合。

儘管卡馬西平本身在引起副作用方面本身並不常見，但它也可能具有與其他抗癲癇藥物相同的特異性，劑量依賴性和慢性副作用。卡馬西平最嚴重的特異性作用是皮疹發生過敏反應，更常見為斑丘疹。不常見的是多形紅斑，史蒂文斯 - 約翰遜綜合徵，表皮壞死松解症。淋巴結病，血管炎樣綜合徵，包括狼瘡的臨床表現，偶爾會發生卡馬西平腎炎。血液學副作用非常嚴重，發生率為5-10％。它們包括粒細胞和白細胞數量的減少（有時在1mm ^3中高達2000-4000 ）。而且，血小板的數量可能會減少。血液中的這種變化通常具有短暫的性質，並在治療的第一周出現倒退。他們對卡馬西平劑量下降作出反應，並取決於劑量滴定速率。再生障礙性貧血發生頻率為1:50 000-200 000，是一種非常罕見的副作用，應該將其與更常見的暫時性白血球減少症區分開來。

卡馬西平的急性副作用主要與其對胃腸道和中樞神經系統的副作用有關。這些包括噁心，腹瀉，共濟失調，頭暈，頭暈，嗜睡和認知障礙。所有這些都可以通過緩慢增加劑量來最小化。加倍是卡馬西平非常有特點的，但並非獨特的副作用。此外，卡馬西平具有顯著的抗膽鹼能作用，引起口乾，減少撕裂，心動過速，尿瀦留，便秘。老年患者對這些副作用特別敏感。

儘管卡馬西平通常被檢測為肝酶血液水平的增加，但肝毒性效應是罕見的。這種毒性作用可以是過敏性肉芽腫性肝炎伴膽汁鬱積或直接中毒性肝炎伴肝壞死而不膽汁淤積。這種並發症通常發生在治療的第一個月。卡馬西平也會增加抗利尿激素的分泌，導致血液中鈉濃度的降低。

服用卡馬西平的患者，建議進行定期血液檢查。由於早期報導白細胞減少症的可能性，最初的建議提示更頻繁的血液控制，目前建議不經常進行 - 取決於具體情況。擬議的計劃包括在1個月和3個月任命藥物之前進行研究，然後 - 如有必要。血液測試包括臨床血液測試，測定血小板計數，測定鈉濃度，肝酶水平和血液中卡馬西平的總含量。

卡馬西平可引起亞臨床或更罕見的臨床上明顯的多神經病。一些患者發生慢性甲狀腺功能減退，相應激素水平下降，更少見的是甲狀腺功能減退的臨床症狀。隨著入院時間的延長，卡馬西平可增加游離皮質醇水平，降低促黃體激素和游離性激素的水平，這可解釋藥物性功能障礙的發生。卡馬西平使低劑量口服避孕藥無效並改變維生素D的代謝（儘管只有少數關於卡馬西平引起的臨床表現的骨軟化的報導）。卡馬西平可以在急性和慢性給藥中破壞心臟的傳導性。違反心律可表現為竇性心動過速（表現為膽鹼分解作用），緩慢心律失常或阻斷心臟傳導系統。老年患者或患有心臟疾病的患者通常會出現心臟疾病。

卡馬西平作用下認知功能紊亂的程度尚未明確。普遍認為卡馬西平對認知功能的不良影響不如巴比妥類和苯二氮卓類。雖然早期的研究表明卡馬西平比苯妥英更少侵犯認知功能，但隨後對這些結果的分析表明兩種藥物對認知功能的影響是可比的。在急性和慢性給藥卡馬西平的情況下，也可能發生腦病，deli妄和偏執性精神病。

卡馬西平是一種致畸藥物，有時會引起所謂的小發育異常，包括面部和手指的發育缺陷。他們往往在生命的頭幾年退步。在服用卡馬西平的母親所生的孩子中，不超過1％發生脊髓性語言障礙。儘管給予葉酸（0.4-1.0mg）可以預防卡馬西平對胎兒脊柱形成的致畸作用，但這種效應在對照臨床試驗中未得到證實。

卡馬西平在美國可以以100mg，200mg片劑的咀嚼片和5ml中含有100mg的懸浮液的形式獲得。最近，卡馬西平緩釋膠囊已被使用，可每天服用兩次。它們含有100,200和400毫克。用於口服的其他卡馬西平劑型應每日處方3-4次。建議治療以100mg劑量開始3次，然後每3-7天將日劑量增加100-200mg，對三次分劑量的1200mg具有良好的耐受性。劑量可以增加到1600毫克/天或更高，但只有在使用這種化合物的特殊情況和專家的情況下。儘管已經開發了用於胃腸外給藥的卡馬西平的臨床形式，但是其目前尚未用於臨床實踐中。

[5], [6], [7], [8],

奧卡西平

在結構上接近卡馬西平。該物質分子中所含的酮基可防止卡馬西平被代謝形成10,11-環氧化物，從而降低副作用的風險。臨床試驗表明，奧卡西平是一種有效且相對安全的藥物，可用於不耐受卡馬西平的患者。雖然一般來說，奧卡西平的副作用與卡馬西平相似，但發生率較低。例外的是低鈉血症，奧卡西平比卡馬西平更常見。

最近在住院患者中進行的術前研究顯示，與安慰劑相比，奧卡西平延長第四次適應的時間。該藥物被批准在歐洲和美國使用。

丙戊酸（丙戊酸）是2-丙基戊酸，一種帶末端羧基的脂肪酸類似物。丙戊酸的抗癲癇性質是偶然發現的。最初，該物質被用作具有預期抗癲癇作用的化合物的溶劑。當所有受試藥物被證明是有效的，這是不可能的，研究人員合理地認為，有效成分實際上是一種溶劑。丙戊酸首次臨床試驗於1964年在法國進行。在法國，這種藥物於1967年進入藥物市場，自1978年開始在美國開始使用。殼中可溶於腸中的特殊劑型是雙丙戊酸鈉 - 自1983年以來一直在實踐中使用，自1990年以來，製劑以微粒劑形式用於兒童膠囊。最近出現了靜脈給藥的形式。

儘管實驗模型和動物已經證明丙戊酸是一種廣譜抗癲癇藥物，但它是一種有效劑量為幾百毫克的低潛力藥物。丙戊酸抑制癲癇發作模型pentilentetrazolovyh最大電驚厥和在實驗動物，並且在這種情況下，藥物的治療指數是8.4，這相當於苯妥英，苯巴比妥和卡馬西平。丙戊酸在戊四唑癲癇發作中比最大電休克模型更有效，這使得可以預測其在沒有癲癇症時的功效。它還抑制化學誘導的癲癇發作以及由點燃效應引起的癲癇發作。

在高劑量時，丙戊酸會抑制參與GABA代謝的酶 - 琥珀酸脫氫酶（succinemeli-aldehyde dehydrogenase）。然而，這種效應需要比腦內通常產生的更高濃度的丙戊酸鈉。對於增強GABA-受體介導的抑制性突觸後電位的能力也觀察到可變效應。丙戊酸鈉的作用在許多方面與苯妥英和卡馬西平的作用相似。所有這些藥物抑制去極化神經元的快速重複放電，可能是由於與神經元鈉通道的相互作用。與負責丘腦起搏器反复放電的低閾值鈣電流的相互作用可以成為缺席時藥物的有效性的基礎。目前正在研究其他可能的藥物作用，包括其對鈣通道的作用和阻斷由興奮性氨基酸介導的傳遞的能力。

攝入後，丙戊酸鈉和雙丙戊酸鈉易於吸收，而血漿中的濃度在攝入後1-2小時內達到峰值。雖然用食物攝取時吸收很好 - 在這種情況下，濃度會延遲4-5小時達到峰值。吸收的容易性使得可以在臨界狀態下通過鼻胃管施用負荷劑量的丙戊酸。在這種情況下，劑量約為20毫克/千克。當直腸給藥丙戊酸也容易吸收並以相同劑量給藥。吸收後，丙戊酸鈉與血漿蛋白結合85-95％，但只有未結合的形式滲透腦。血漿的半消除時間為5-16小時，在這種情況下，血清中的治療水平通常在50-100μg/ ml的範圍內。然而，嚴重癲癇發作可能需要更高的血液濃度 - 高達150μg/ ml。

丙戊酸通過與葡萄醣醛酸在肝臟中偶聯而代謝，隨後在尿液中排泄。起始化合物還與肉鹼，甘氨酸和輔酶A.部分丙戊酸也綴合進行氧化在線粒體中，以形成兩個氧化代謝產物 - 2-丙基-2- pentenoivoy酸和2-丙基-4- pentenoivoy酸，其具有的抗癲癇活性。據信，所述第一，也稱為2-N-丙戊酸是丙戊酸鈉的治療和毒性效果的部分原因。雖然開始從血液消失化合物之後的有效性經常保持1-2週，它是未知的，這是否是由2-N-丙戊酸結合valytroevoy酸代謝物或組織與一些長期生理變化的積累說明。

丙戊酸不同於大多數傳統的抗癲癇藥物，通過阻斷而不是誘導肝微粒體酶，這增加了某些藥物相互作用的可能性。因此，隨著丙戊酸的使用，苯巴比妥，未結合的苯妥英，拉莫三嗪和有時乙琥胺的血清濃度增加。鑑於此，當向苯巴比妥添加丙戊酸時，巴比妥酸鹽的劑量應減少約三分之一。同時，在平衡狀態下，丙戊酸鈉降低卡馬西平的血清濃度，總苯妥英，並增加卡馬西平代謝形成10,11-環氧化物的比例。大多數其他抗癲癇藥物增加丙戊酸鈉的肝清除率，降低血液中的水平。因此，加入苯妥英，苯巴比妥，撲米酮，卡馬西平或非氨酯可能伴隨著丙戊酸濃度的降低。

丙戊酸是一種具有廣泛作用的抗癲癇藥物，表現為缺乏，部分和次要全身性癲癇發作，以及一些肌陣攣和無張力癲癇發作。它是青少年肌陣攣性癲癇患者治療廣泛性癲癇發作的首選藥物。Valytric酸既可用作離子療法，也可與其他抗癲癇藥物聯合使用，最常見的是苯妥英鈉或卡馬西平。

應該逐步開始丙戊酸治療，主要是因為可能會出現胃腸道副作用，如果立即給予高劑量藥物，這是嚴重的。雖然建議通常以15mg / kg /天的劑量開始三種分劑量的治療，但考慮到現有的藥物劑型，首先每天給予125mg2或3次更為方便。隨後，劑量每3-7天增加125-250mg，取決於癲癇發作的嚴重程度和副作用。成人的有效劑量為250-500毫克，每天口服3次，或約30毫克/千克/天。推薦的最大劑量是60毫克/公斤/天。治療血清濃度為50-100μg/ ml，但在嚴重情況下有時需要增加至150μg/ ml。

丙戊酸鈉會導致1-5％的患者出現皮疹。皮疹有時伴有發熱和淋巴結腫大。肝毒性效應是一種更嚴重的特異性效應，通常在治療開始後3個月內發生。儘管常檢測到肝酶升高，但肝毒性很少見。對肝臟損傷造成的死亡的分析表明，它們每年以1:50 000的頻率發生。儘管總體上該指標相對較低，但在3歲以下服用多種藥物的患者中，由於嚴重肝損傷導致致命結局的概率為1：600。在這個年齡段使用丙戊酸時應考慮到第九種情況。相反，在接受丙戊酸單藥治療的成年人中，沒有肝毒性作用，致死的結果。

在丙戊酸治療的背景下，還觀察到出血性胰腺炎和囊性纖維化的散發病例。急性特異性血液學效應主要在於血小板減少和血小板聚集的抑制。中性粒細胞減少症和骨髓抑制是丙戊酸的罕見副作用。

在治療的副作用開始與胃腸道功能障礙主要是相關的，包括噁心，嘔吐，上腹不適，腹瀉。當使用溶解在腸中的殼中的片劑並將藥物與食物一起服用時，這些副作用不太常見。中樞神經系統的副作用是服用苯巴比妥，苯妥英鈉或卡馬西平時相比不太明顯，但也有一些患者具有顯著的鎮靜，共濟失調，复視，頭暈，或者，更很少，腦病或幻覺。用丙戊酸引起的姿勢性震顫比其他抗癲癇藥物更明顯。

隨著長期入院，限製藥物進一步使用的主要副作用是增加體重的趨勢，而不是減少。增加體重的機制仍不清楚。一些專家認為，主要作用是抑制脂肪酸的β-氧化和增加食慾。隨著長期使用丙戊酸鈉，可能發生外周性水腫和脫髮，一些患者也有閉經和性功能障礙。

丙戊酸通常引起高氨血症，這並不一定反映肝功能障礙，並可能與氮代謝的阻斷有關。肉鹼，參與脂肪酸通過線粒體膜的運輸，可以恢復氮平衡，雖然沒有證據表明這種化合物的目的是有效的缺乏缺陷。

丙戊酸具有致畸作用。1981年，母親在懷孕期間接受丙戊酸治療的兒童的神經管發育缺陷報告首次出現。一般來說，在妊娠頭三個月的母親服用該藥物的兒童中，發生功能失調綜合徵的發生率為1-2％。據信服用葉酸可降低此並發症的風險。後代的一小部分在臉部和手指的發育中也具有其他小的異常。

在美國，丙戊酸可以以250mg片劑的形式獲得，並且在5ml溶液中含有250mg丙戊酸鈉鹽的糖漿。丙戊酸衍生物雙丙戊酸鈉可以以125mg微粒劑和125,250,500mg緩釋片的膠囊形式獲得。最近，還開發了胃腸外給藥的形式（5ml小瓶中100mg / ml）。非腸道給藥時，以20毫克/分鐘的速度輸注藥物，其劑量與口服給藥量相當。

Suktsinimidы

Ethosuximide與苯妥英的化學接近，是缺席的首選藥物（小藥）。

乙二酰亞胺可阻斷戊四氮癲癇發作，但不會引起杏仁核最大電休克或winding activation激活引起的癲癇發作。由荷包牡丹鹼，N-甲基-D-天冬氨酸，士的寧或烯丙基甘氨酸引起的癲癇發作也相對無效。

乙琥胺的作用範圍比大多數其他抗癲癇藥物的作用範圍窄。它是有效的，主要是在缺乏乙琥胺的情況下，並且在較小的程度上與肌陣攣和失調性癲癇發作相關，但對其他類型的癲癇發作沒有效果。這種作用的選擇性表明該藥物主要影響產生節奏性峰波活性的丘腦皮質調節系統。丘腦系統神經元具有特殊類型的離子通道 - T型低閾值鈣通道，當膜電位變化時引起神經元放電 - 此時超極化被相對去極化所取代。Ethosuximide部分阻斷這些低閾值鈣通道，並由此可抑制由丘腦皮質系統產生的峰波活性。

儘管提出了各種假設來解釋乙琥胺在缺勤中的積極作用，但沒有一個可以證實。因此，我們假設，乙琥胺的作用與它抑制GABA在大腦中合成，以及在膜鈉 - 鉀ATP依賴性通道的活性的能力，但僅在非常高的濃度，通常是在大腦中同時服用沒有達到觀察到這個動作藥物。對GABA能，谷氨酸和多巴胺傳遞的影響不足以解釋乙琥胺的作用。

Ethosuximide是一種水溶性物質，攝入後易被吸收。給藥後1-4小時達到血中最大濃度。當使用糖漿時，與服用膠囊相比，藥物吸收更快。乙琥胺分佈在一個相當於體內水總量的空間中，而少於10％的藥物與血清蛋白結合。它很容易穿過血腦屏障，所以CSF中的濃度大約等於血清中的濃度。小兒消除半衰期乙琥胺30-40小時的成年人 - 40-60小時約20％，乙琥胺尿中排出不變，其餘主要是通過氧化代謝.. 鑑定了4個與肝臟CYP3A酶系統相關的代謝物。他們都是藥理學非活性。Ethosuximide比其他抗癲癇藥物的程度要小得多，與其他藥物相互作用，因為它只與血清蛋白結合很小。變異性觀察到相互作用乙琥胺之間，在一方面，和苯妥英，苯巴比妥，卡馬西平，丙戊酸，而另一方面，然而，這種相互作用被觀察到是不恆定的，並且通常具有臨床意義。在插入製劑中，注意到加入乙琥胺可增加苯妥英血清濃度。

Ethosuximide在缺席時表示。雖然這種適應症沒有正式的年齡限制，但這種癲癇發作通常發生在最常使用乙琥胺的兒童中。此前，乙琥胺還用於缺血和強直 - 陣攣性癲癇發作，通常與苯妥英一起使用。目前，在這種情況下，通常採用丙戊酸進行運動療法。由於丙戊酸患兒可能存在肝毒性，其成本相對較高，乙琥胺仍然是癲癇病的首選藥物，僅表現為缺如。當缺席與其他類型的癲癇發作或非典型缺席的組合時，丙戊酸是選擇的藥物。

在3-6年的患者中，乙琥胺的初始劑量是250mg，每天一次（以膠囊或糖漿的形式）。每3-7天劑量增加250-500mg，通常達20mg / kg /天。血液中的治療濃度通常為40至100μg/ ml，但在耐藥情況下，必須增加至150μg/ ml。該比例接近丙戊酸的治療濃度。由於半衰期長，乙琥胺每天服用一次。但是，當發生副作用（噁心，嘔吐）時，建議從2次切換到4次。分次給藥在治療開始時非常有用，可以減少副作用。乙琥胺的最常見劑量依賴性作用是腹部不適。此外，該藥可引起厭食，體重減輕，嗜睡，頭暈，煩躁，共濟失調，乏力，心跳加速。少部分兒童以行為改變，侵略，幻覺減少，妄想或嚴重抑鬱等形式出現精神副作用。只有少數研究評估了乙琥胺對認知功能的影響。顯然，它不如巴比妥酸鹽。

與使用乙琥胺相關的特殊副作用包括皮疹，多形性紅斑，史蒂文斯 - 約翰遜綜合徵。有時，乙琥胺與其他抗癲癇藥一樣會引起狼瘡樣綜合徵。在乙琥胺的最嚴重但罕見的副作用中，有必要逆轉血細胞生成的壓迫，包括再生障礙性貧血和血小板減少症。鑑於這種可能性，建議在治療藥物時定期進行臨床血液分析。粒細胞數量的減少是劑量依賴性的短暫反應，而不是再生障礙性貧血的最初表現，然而，這種副作用需要定期監測。

長期使用乙琥胺的副作用比使用其他抗癲癇藥物的頻率低。對甲狀腺炎，免疫性腎損傷，皮質類固醇血清水平降低，錐體束外疾病的病例有單獨的描述。有些情況下，乙琥胺對緝獲量的增加有貢獻。可能會出現此效果在患者非典型失神並導致先前不存在全身強直 - 陣攣性癲癇發作，但越來越多的惡化狀態的患者肌陣攣和部分性發作觀察。

Ethosuximide能夠通過缺乏對血清蛋白和親水性的結合促進致畸作用，促進藥物穿過胎盤並進入母乳。雖然是乙琥胺的能力，沒有明確的證據（獨立於其他抗癲癇藥物）引起致畸作用，在懷孕期間，只有當它的治療效果是明顯大於可能出現的並發症的風險，這種藥物應該使用。

應逐步撤銷乙琥胺以避免增加缺勤或出現缺勤狀態。

在美國，乙琥胺可以250毫克的膠囊和含5毫升250毫克的糖漿。3至6歲兒童的初始劑量為每天250毫克，6歲以上的個體為500毫克。每3-7天增加250毫克的日劑量，直至達到治療或毒性作用，最高達1.5克/天。雖然治療通常以藥物的2-3倍給藥開始，但將來患者的良好耐受性可轉移至單劑量的藥物。最佳劑量通常為20毫克/千克/天。

其他琥珀酰亞胺

除了琥珀酰亞胺，其他兩種琥珀酰亞胺，metsuksimide和芬司酸酰亞胺也被用於臨床實踐。在實驗動物的戊四唑癲癇發作模型中，Ethosuximide比其他琥珀酰亞胺更有活性，因此對人類缺勤更有效。相反，metsuksimid - 最大的電擊引發的癲癇發作中最有效的琥珀酰亞胺。這使我們可以推薦它作為治療部分癲癇發作的二線藥物。

Metsuximide在攝入後很好地吸收，給藥後1-4小時血液中的濃度變得最大。該藥在肝臟中迅速代謝並在尿液中排泄。活性代謝產物N-desmethylmetussuximide的半消除時間為40至80小時，其他幾種代謝產物也可能具有臨床效果。甲巰咪唑的作用機制可能與乙琥胺相似。

Metsuximide用於缺席，在此情況下用作二線或三線藥物。Metsuximide也用於治療對治療有抵抗性的複雜部分性癲癇發作。治療通常以300毫克/天的劑量開始，然後每1-2週增加150-300毫克/天，直至達到治療或毒性效果，最高可達1200毫克/天。metsuximide的血清濃度通常很小，無法測量; N-去甲基甲氧基甲酰亞胺的治療濃度範圍為10至50μg/ ml。Metsuximide增加了苯妥英和苯巴比妥的血清濃度，並且還增強了卡馬西平向10,11-環氧化物的轉化。

接收metsuksimida相對頻繁的，並且包括嗜睡，眩暈，共濟失調，胃腸道紊亂時所觀察到的副作用，降低血細胞，皮疹（包括Stevens-Johnson綜合徵）的數量。由乙琥胺引起的其他副作用是可能的。

Fensuksimid顯示缺席，但有時可用作其他類型癲癇發作的二線或三線藥物。該藥可用於500毫克膠囊。初始劑量通常為500毫克/天，隨後每3-7天增加一次，直至達到效果，成人最高為1克，每天3次。副作用與服用ethosuximide和metsuximide時相同。

非氨酯

Felbamate - 2-苯基-1,3-丙二醇 - 二氨基甲酸酯 - 是丙戊酸後廣泛應用的第一種抗癲癇藥物。目前，在開藥前，有必要警告患者可能出現的副作用，並獲得他的知情同意。近年來，該藥的普及度略有增加。

Felbamate被開發為甲丙咪唑類似物，在苯二氮卓出現之前廣泛使用的鎮定劑。非氨酯抵抗由在小鼠和大鼠最大電，以及pentilentetrazolovyh驚厥誘導的癲癇發作活性，雖然在後一種情況下，它是不太有效。非氨酯也塊引起的其它驚厥發作，抑制扁桃體點燃的激活，降低由暴露於鋁schdroksida在大腦皮層小鼠局灶性運動性發作。在對動物進行的毒理學研究中，注意到非盲安全性，這導致了對藥物良好耐受性的錯誤信心。

Felbamate與神經元的鈉通道和興奮性氨基酸受體相互作用。非爾胺酯對鈉通道的作用與卡馬西平和苯妥英相似。Felbamate抑制神經元長時間放電，可能是由於它延長了通道處於非活動狀態的時間。Felbamate還阻斷甘氨酸結合位點，該位點調節腦中谷氨酸NMDA型受體的活性。此外，非爾氨酯直接阻斷了七價谷氨酸受體。由於這些效果，非氨酯可以具有神經保護和抗癲癇作用。

儘管在水中有限的溶解度，但攝食後Felbamate吸收良好。由於其親脂性，它易於穿過血腦屏障，其在腦脊液中的水平大致對應於血清中的濃度。大約25％的劑量與血清蛋白有關; 半消除期從1小時到22小時不等。儘管藥物似乎並不誘導對其自身新陳代謝起作用的酶，但在誘導微粒體酶的其他方式給藥的背景下，非氨基甲酸酯的半消除期可從20小時減少至14小時。 非氨酯分佈的大致體積為0.8 l / kg。雖然藥物濃度與治療效果之間沒有明確的相關性，但臨床試驗表明治療濃度範圍可以從40至100μg/ ml。

Felbamate經歷肝臟微粒體酶系統的一級代謝。它誘導肝微粒體酶並且可以增強用作這些相同酶的底物的其他藥物的代謝。在非氨基甲酸酯的代謝物中有單氨基甲酸酯和共軛非爾苯酯，以及少量形成的其它化合物。大約50％的吸收劑量在尿中排泄不變。

非氨酯與其他藥品的相互作用可能具有重要的臨床意義。一般而言，它將其他抗癲癇藥物，尤其是苯妥英鈉，丙戊酸和巴比妥酸鹽的血清濃度提高20-50％。當與卡馬西平組合時，卡馬西平本身的濃度降低，但10,11-環氧化物的濃度通常會增加。這些相互作用中的一些發生在環氧化物水解酶水平，其參與卡馬西平，10,11-環氧化物和苯妥英的代謝。另一方面，苯妥英和卡馬西平增加非氨酯的代謝，導致其血清水平降低15-30％。Felbamate也會影響一些其他藥物的血清濃度，特別是如果它們競爭相同的微粒體酶。特別值得注意的是，非氨酯能夠減緩香豆素的代謝，並且可以提高其效果。

對非氨基甲酸酯的有效性進行了評估，主要是部分癲癇發作伴隨或不伴隨二次泛化。這是用於進行術前檢查的第一種抗癲癇藥 - 在術前監測結束時對患者進行處方。該藥對40-45％部分性癲癇患者產生了積極效果。在門診患者進行的一項研究中證實了非氨基曱酸鹽在部分癲癇發作中與丙戊酸相比的有效性。在另一項研究中，它顯示對Lennox-Gastaut綜合徵患者有效，這種患者對先前使用的抗癲癇藥物有耐藥性的多形（強直性，無力性和其他）癲癇發作患者。在小型臨床試驗中，也已經表明，非盲氨酸還可用於缺勤和青少年肌陣攣性癲癇，這使其被認為是廣譜抗癲癇藥物。

Felbamate可提供400和600毫克的片劑。鑑於嚴重毒性效應的危險性，只有在其他治療選擇被證明無效後才應給藥。根據情況的緊急程度，治療以每天2次300或600毫克的劑量開始。隨後，劑量每1-2週增加300-600毫克，最多達1200毫克，每天3次。一些患者需要較低的劑量才能達到該效果，而另一些患者則需要增加劑量至4,800毫克/天或個別耐受閾值。在兒童中，初始劑量為15mg / kg /天，然後每週增加30-45mg / kg /天，最大為3000mg /天。將藥物與食物一起服用可以減少胃腸道副作用的可能性。在服用非氨酯的患者中，需要定期分析血液和肝臟樣本。

在大鼠的毒理學研究中，未測定致命劑量的非氨基甲酸酯，因為即使大劑量的藥物也不會導致任何危險的並發症。儘管如此，在實踐中推出後，結果證明該藥物能夠對患者造成非常嚴重的副作用。劑量相關副作用包括胃腸功能障礙，體重減輕，頭痛，失眠，兒童行為改變。與其他抗癲癇藥物相比，Felbamate對認知功能和整體活動的不良影響更小。事實上，它甚至可以改善學習和記憶。雖然對於一些患者來說，體重減輕可能是一種理想的效果，但對其他人而言，這種效果是不利的。當失眠出現時，最後一劑藥物通常必須轉移到白天。由於噁心的可能性，藥物必須與食物或硫糖鋁一起服用。頭痛時，請使用常規鎮痛藥。服用非氨酯後副作用的可能性要高得多，這與藥物相互作用的可能性有關。

大約有1500名患者在上市之前參與了非盲氨酸酯的臨床試驗，其中包括366人在兩項研究中評估單一療法的有效性。平均而言，在這些研究中，患者服用該藥約1年。由於副作用，12％的患者退出臨床試驗。此外，臨床血液檢查或肝功能檢查沒有顯著異常，除少數一過性白血球減少症，血小板減少症或貧血。在臨床試驗中，沒有發現再生障礙性貧血病例。但是，迄今為止，已報告31例伴有非氨酯的再生障礙性貧血。所有這些都可以追溯到1994年。在1995 - 1997年期間，製造商沒有通知任何額外的情況。平均而言，在非盲氨酸鹽起效6個月後診斷為再生障礙性貧血（擴散2.5至12個月）。發生此並發症的大多數患者以前有免疫異常，其他患者在服用其他抗癲癇藥物時有嚴重疾病或先前發生過血液學並發症。然而，沒有發現預測再生障礙性貧血發展的具體預後因素。在31例再生障礙性貧血患者中，8例死於這種並發症。

14名非那胺治療的患者在0.5-10個月內出現嚴重的肝毒性作用。雖然這些患者中的大多數同時服用了幾種藥物，但幾個人只服用非氨酯。

再生障礙性貧血和肝損傷的風險顯著限制了非氨基甲酸酯的使用，並幾乎導致藥物從市場中撤出。然而，許多患者及其支持小組認為，在某些情況下，這是唯一有效且可以忍受的補救措施，並堅持非爾胺酯仍然可用。但是，考慮到風險，患者需要在任命非盲人之前簽署知情同意書。製造商建議在服用非氨酯後每1-2週進行一次臨床驗血和肝臟檢查，儘管這對大多數患者來說是不方便的。假定治療一年後並發症的風險降低，因此對實驗室監測的需求隨之減少。此外，沒有證據表明實驗室監測會降低發生再生障礙性貧血或肝毒性效應的可能性。儘管如此，臨床醫生和患者應制定適合他們兩者的實驗室控制時間表。還應警告患者及其親屬應及時報告何時發生異常感染，出血，瘀傷，臉色蒼白或黃疸。

Felbamate以400和600mg片劑的形式釋放，口服給藥懸浮液含有600mg 5ml。

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

加巴噴丁

加巴噴丁 - 醋酸1-氨基甲基環己酯 - 於1993年在美國引入。該藥物是GABA的類似物，其環己烷環結構被設計用於促進滲入大腦。加巴噴丁用作部分和次要全身性癲癇發作以及各種非癲癇症狀的輔助手段，包括疼痛綜合徵，雙相情感障礙，不寧腿綜合徵。

儘管加巴噴丁是作為GABA的類似物開發的，但它對GABA受體和負責該神經遞質合成和降解的酶具有低親和力。它對由GABA介導的製動器突觸後電位的影響也最小。由於對氨基酸轉運系統的影響，建議加巴噴丁的作用與細胞內GABA濃度的增加有關。該系統攜帶大量中性氨基酸，例如L-苯丙氨酸和亮氨酸，可見於神經元和神經膠質細胞的膜中。加巴噴丁與載體在小腸和大腦中的相互作用機制仍在繼續研究。放射性加巴噴丁在腦中的結合位點與已知的神經遞質和神經調節劑相互作用的位點不同。在新皮層的表層，hypocamp的樹突區域和小腦的分子層中觀察到加巴噴丁的最高結合。在實驗模型中，注意到最大的抗驚厥效應在靜脈內給藥幾小時後發生。這一次可能需要將加巴噴丁轉換為另一種物質或在細胞關鍵部門達到有效的藥物濃度。雖然加巴噴丁對神經元的鈉通道有一定影響，但單胺和鈣離子通道在大腦中的釋放，但其治療效果不太可能與這些機制有關。建議加巴噴丁能夠與Krebs循環的氨基酸相互作用，影響神經元釋放的谷氨酸的量。也有人認為加巴噴丁在某些情況下可能具有神經保護作用。

在實驗模型上，加巴噴丁還積極地阻斷最大電休克引起的癲癇發作，如苯妥英鈉。同時，它對戊四唑癲癇發作只有輕微的作用，在大鼠模型缺失和感光狒狒肌陣攣發作中無效。當向囓齒動物N-甲基，D-天冬氨酸給藥時，加巴噴丁增加癲癇閾值並降低死亡率。此外，它削弱了由於處理囓齒類動物邊緣結構激活而引起的癲癇發作。這些數據表明加巴噴丁應該在局部和次要全身性癲癇發作中最有效。

儘管加巴噴丁的吸收隨劑量增加而增加，但可吸收藥物的比例降低。假設這種非線性規律性是由於胃腸道中L-芳香族氨基酸的載體飽和，這確保了藥物的吸收。因此，超過4,800毫克/天的劑量增加僅導致血清中藥物濃度的輕微增加。加巴噴丁幾乎不與乳清蛋白結合，在尿液和糞便中排泄不變。由於加巴噴丁不被代謝，它不抑製或誘導肝微粒體酶。這些特徵預先確定了藥物相互作用的低潛力，這由藥代動力學研究和臨床經驗證實。其他抗癲癇藥物對血液中加巴噴丁的水平沒有顯著影響，反之亦然。儘管同時使用抗酸劑可使加巴噴丁的吸收降低約20％，並且當西咪替丁處方時，血清中的gabapenin水平增加10％，但這些相互作用通常不具臨床相關性。加巴噴丁不會改變雌激素的代謝，因此不會減弱其避孕效果。

加巴噴丁的半洗脫期為5至8小時，所以應每天服用3-4次。儘管認為治療濃度在2-4μg/ ml的範圍內，但血液中加巴噴丁的水平顯然與臨床療效無關。在某些情況下，血液中藥物的濃度應增至10μg/ ml或個別耐受閾值。

已經進行了至少五項對加巴噴丁600-1800mg劑量的效力的對照研究和幾項長期藥物安全性研究。大約20-30％的癲癇發作患者對以前的處方藥有耐藥性，加巴噴丁的加入效果很好，即與基線水平相比，癲癇發作率降低了50％或更多。臨床經驗表明，當以2400-4800毫克/天的劑量給藥時，對藥物有良好反應的人的百分比增加，同時保持有利的治療比率，但該數據應通過對照試驗來確認。在小型臨床試驗中，尚無法證實加巴噴丁在缺血，肌陣攣和無張力癲癇發作中的療效。儘管該藥尚未在美國正式獲准用作單藥治療，但已完成兩項單藥加巴噴丁療效研究。其中之一，在住院患者中使用術前監測技術快速滴定劑量高達3600毫克/天。與安慰劑相比，加巴噴丁單藥治療更有效，部分和次全身性癲癇發作。然而，在門診病人的研究中，藥物的有效性無法得到證實。有人建議，這可以通過研究方案中的錯誤計算來解釋，因為相當大比例的患者註意到卡馬西平停藥期間癲癇發作增加，這影響了加巴噴丁的性能。

加巴噴丁可以片劑100,300和400毫克。尚未開髮用於口服或腸胃外給藥的液體形式。製造商推薦在治療的第一天每天一次300mg，第二天 - 相同的劑量，但是一天兩次; 從第三天開始，藥物每天服用三次。然而，例如，如果治療以300mg劑量每天3次開始，則劑量的更快速滴定通常是良好耐受的。具有良好的耐受性，每3-7天可將每日劑量增加300mg，直至達到效果，通常達1800mg /天。儘管如此，臨床經驗表明，在一些患者中，更高的劑量是有效的 - 3600毫克/天或更多。儘管監測藥物的血清濃度並不有助於選擇有效劑量，但有時會確定評估患者的依從性或其他適應症。治療濃度的範圍是2至10μg/ ml。通常加用加巴噴丁不需要糾正其他抗癲癇藥的劑量，儘管它們必須個體化。當添加加巴噴丁至其它藥物有時觀察到的藥效學相互作用（例如，當加入到卡馬西平或加巴噴丁增加加巴噴丁嗜睡結合大多數其它抗癲癇藥眩暈擴增），即使藥物在血液中的濃度不改變。當接收加巴噴丁，通常不需要為全血細胞計數頻繁的監測，然而，一些醫生認為合適不時進行臨床血液測試，檢查肝酶水平。

動物的毒理學研究表明加巴噴丁對急性給藥的大鼠耐受性良好，給藥劑量高達8g / kg，對猴子 - 劑量高達1.25g / kg。在雄性Wistar加巴噴丁中，已經觀察到胰腺腺泡細胞（被認為是增生或良性腫瘤）的腫瘤生長。然而，這些腫瘤不會影響死亡率，顯然是一種物種特異性並發症。沒有證據表明服用加巴噴丁會增加發生胰腺癌的風險。

劑量依賴性副作用包括嗜睡，共濟失調，頭暈，疲勞。在某些情況下，注意到胃腸道疾病。在雙盲安慰劑對照試驗中，服用加巴噴丁的患者並不比服用安慰劑的患者多出（<5％），這表明該藥物具有優異的耐受性。

迄今為止，加巴噴丁的經驗估計有450,000患者年。儘管有一些特殊副作用的報導，包括皮疹和血細胞數量減少，但嚴重的過敏反應極為罕見。這種藥物在懷孕期間的安全程度是未知的。一般來說，為了便攜性和安全性，加巴噴丁顯著超過其他抗癲癇藥物。

拉莫三嗪

拉莫三嗪-3,5-二氨基-6-2,3-二氯苯基-1,2,4-三嗪 - 另一種最近出現的抗癲癇藥物。最初，它是作為葉酸合成抑製劑開發的，因為它被認為與苯妥英和苯巴比妥的抗癲癇作用有關。但現在很明顯，葉酸交換的效果不是拉莫三嗪作用的主要機制。

拉莫三嗪阻斷實驗動物最大電休克，處理激活和光敏性癲癇發作誘發的癲癇發作。此外，它對戊四唑癲癇發作有效，雖然相對較弱。

拉莫三嗪以與苯妥英和卡馬西平相同的方式阻斷神經元的長期高頻放電。據信這種效應可以通過對神經元的電位依賴性鈉通道的作用和細胞不應期的延長來解釋。拉莫三嗪也抑制谷氨酸的釋放，表明拉莫三嗪可能具有神經保護作用。顯然，它不會影響氯通道，以及腦中的GABA能，多巴胺能，去甲腎上腺素能，毒蕈鹼和腺苷系統。

口服時拉莫三嗪吸收良好（無論是否食用）。其生物利用度接近100％。服用藥物後2-3小時血清濃度達到峰值。拉莫三嗪與血清蛋白結合55％。其分配量為0.9-1.3升/千克。拉莫三嗪在肝臟中代謝，主要通過與葡萄醣醛酸結合。其主要代謝產物2-N-葡萄醣醛酸結合物在尿液中排泄。拉莫三嗪的消除與劑量成線性關係，其對應於一級動力學。

雖然拉莫三嗪僅具有對其它抗癲癇藥物中血清水平的影響最小，意味著增強或抑制肝酶的活性，可以顯著影響藥物的代謝。因此，單一療法消除半衰期拉莫三嗪是24小時，但是伴隨地誘導劑肝酶（例如，苯妥英，苯巴比妥和卡馬西平），消除半衰期期間減少到12小時。相反地，丙戊酸， - 肝微粒體酶系統抑製劑 - 拉莫三嗪消除半延伸至60小時。因此，白天拉莫三嗪的頻率取決於與其結合的藥物。儘管拉莫三嗪誘導其自身的代謝，但是這與臨床相關還不清楚。

在美國，拉莫三嗪於1994年引入臨床實踐，但在其他國家已被使用過。美國的臨床試驗證實了拉莫三嗪作為部分和次要全身性癲癇發作的佐劑的功效。在三項大型研究中，20-30％的患者癲癇發作發生率比基線降低了50％以上。平均而言，服用300-500毫克/天的藥物時，癲癇發作頻率下降25-35％。最近幾項臨床試驗表明，拉莫三嗪也可用作單一療法。小的臨床研究和臨床經驗表明，它不僅對部分和次要全身性癲癇發作有效，而且對缺乏，肌陣攣性，無味性和多形性癲癇發作也有效。臨床研究還顯示拉莫三嗪在Lennox-Gastaut綜合徵中有效。儘管該藥主要用於部分和次要全身性癲癇發作，但一些臨床醫生認為它是對常規治療耐藥的初發全身性癲癇發作中有用的替代藥物。有關該藥物在非癲癇病症中的用途的單獨報導，包括慢性疼痛綜合徵，雙相情感障礙，運動障礙，神經退行性疾病。然而，正式的，拉莫三嗪在這些條件下的有效性和安全性尚未得到證實。

拉莫三嗪可以以25,100,150和200mg的片劑獲得。單藥治療時，有效劑量通常為300-500毫克/天。當與丙戊酸聯合使用時，可使血清中藥物濃度加倍，選擇劑量時應堅持在指定範圍的下限，但劑量範圍的上限尚未明確確定。在某些情況下，它的劑量為1克/天甚至更高。儘管血清中的藥物水平與治療或毒性作用關係不大，但經驗表明它應該保持在2至10μg/ ml的範圍內（根據其他數據，2至20μg/ ml）。

應該逐漸開始拉莫三嗪治療，以避免皮疹。製造商建議16歲以上的患者開始治療，每日劑量為50毫克，2週後劑量增加至100毫克/日。該劑量也保存2週，之後每1-2週增加100毫克至所需水平。如果滴定過快，可能會出現皮疹。當一個較慢的滴定治療劑量為25毫克，將其溶於1週，然後將劑量增加每週25毫克，直到達到100-200毫克/天開始。之後，使用100毫克片劑，然後每2週增加劑量100毫克/天，直至達到預期的臨床效果。如果患者接受同時丙戊酸，拉莫三嗪開始治療，劑量為每日25毫克，2週的切換到每天攝取25毫克後，和之後再次2週繼續進行，以進一步增加25-50毫克每1-2週的劑量，直到臨床效果。在與其它抗癲癇藥拉莫三嗪治療的劑量滴定期間一般繼續在相同劑量下，與僅後的拉莫三嗪劑量達到的有效劑量的下限範圍（200-300毫克/天），在開始劑量的其它裝置調整或取消。通過單藥治療和聯合丙戊酸，拉莫三嗪可以每天給藥一次。當與苯妥英，苯巴比妥，卡馬西平，非爾氨酯，和其它藥物聯合誘導肝微粒體酶的拉莫三嗪，每天兩次給藥。

皮疹，這可能需要一個簡單的麻疹樣或斑丘疹或類型多形性紅斑，史蒂文斯 - 約翰遜綜合徵或中毒性表皮壞死松解症的更廣泛和嚴重傷害的形式 - 同時服用拉莫三嗪主要不良反應。在對照臨床試驗中，成人皮膚並發症的發生率為10％（安慰劑組為5％）。應該指出的是，這個數字對應於卡馬西平和苯妥英的一些臨床試驗中獲得的值。最近，對兒童嚴重皮膚並發症的可能性提出警告，因為他們可能對拉莫三嗪更敏感。這可以表示史蒂文斯 - 約翰遜綜合徵或中毒性表皮壞死松解症的發展。在一些小規模的臨床試驗中，嚴重的皮膚並發症的發生率在40名兒童達到1，並且在全集團 - 1〜200。因此，規定16周歲的患者及家屬下了藥的街道前應警告皮疹的可能性，越來越向他們通報同意使用該藥物。隨著拉莫三嗪聯合丙戊酸的增加皮疹的風險增加。在成人中，顯影皮疹的可能性取決於劑量遞增的速度，有時它們消失在較低劑量下，然後劑量的較慢滴定。

拉莫三嗪與劑量相關的主要毒性作用與中樞神經系統功能障礙有關，包括共濟失調，不適，頭暈，困惑和疲勞。有時會出現噁心和嘔吐。在評估拉莫三嗪加入先前服用的抗癲癇藥物療效的研究中，10％的患者不得不取消該藥物（加入安慰劑後，該數字為8％）。在歐洲進行單一療法的研究中，注意到該藥的良好耐受性，唯一相對顯著的顯著副作用是皮疹。很少觀察到拉莫三嗪的血液學和肝毒性並發症。其他副作用通常很少見，包括deli妄，deli妄，舞蹈病，性慾改變和性功能，癲癇發作頻率的矛盾增加。在毒理學研究中，拉莫三嗪導致狗心臟節律紊亂，顯然是由於N-2-甲基 - 結合物的作用，其不在人體內形成。雖然有一些關於人類心臟節律紊亂的報導，但這種並發症的發生率並不高。

拉莫三嗪可以以25,100,150和200mg的片劑以及5和25mg的咀嚼片劑獲得。藥物不是以溶液形式釋放的。而在美國，拉莫三嗪沒有正式批准用於患者16歲以下（除的情況下Gastaut綜合徵Lennoksa-），在其他國家是在這個年齡組中。在服用無丙戊酸的肝酶誘導劑的兒童中，拉莫三嗪應以2mg / kg /天的劑量開始。兩週後，它增加到5毫克/千克/天，兩週後，他們開始每1-2週增加劑量2-3毫克/千克/天，直到達到臨床效果。維持劑量通常在5至15mg / kg /天之間變化。在單一療法中的頭兩個星期的服用0.5毫克/千克/天的推薦中，然後對兩個星期 - 為1mg / kg /天，之後將劑量逐漸增加至2-10毫克/公斤/天。當與丙戊酸組合，小兒拉莫三嗪治療應用的劑量為0.2mg開始/ kg /天（2週），然後增加劑量至0.5mg / kg /天，其還施用兩週然後劑量增加每1-2週0.5-1mg / kg /天，直至達到臨床效果。維持劑量通常為1至15毫克/千克/天。通常，日劑量分為兩劑。

吡

托吡酯2,3：4,5-雙-O-（1-甲基乙基）-β-O-呋喃果糖氨基磺酸酯 - 與其他抗癲癇藥的化學結構明顯不同。它由RW Johnson藥物研究所與國立衛生研究院（美國）的癲癇部合作開發。托吡酯用於部分和次要全面性癲癇發作，但可用於更廣泛的癲癇發作。在某些情況下，由於可能對認知功能產生不利影響，其使用可能會受到限制。

托吡酯對大鼠最大電休克引起的癲癇發作是有效的，並且在較小程度上由戊四氮，荷包牡丹鹼或印防己毒素引起的癲癇發作。儘管托吡酯抑制碳酸酐酶，但顯然這種作用不是其抗癲癇作用機制中的主要作用。更重要的是它增加GABA介導的刺激氯離子進入細胞的能力，並阻斷腦中谷氨酸受體的AMPA亞型。

口服後（有或沒有食物）托吡酯吸收良好。給藥後2-4小時達到血清中的最大濃度。大約15％的藥物與血清蛋白結合。只有少量的托吡酯在肝臟中被代謝，而大約80％的藥物在尿液中未被排出。由於半消除期為18-24小時，應該每天服用兩次藥物。尚未建立藥物在血液中的治療濃度範圍。苯妥英和卡馬西平增加了藥物的清除率，並因此降低了其在血清中的濃度。反過來，托吡酯增加苯妥英和卡馬西平的濃度約20％，但降低血液中雌激素的水平。

托吡酯已被研究，主要作為治療部分和次要全身性癲癇發作的藥物。三項多中心，雙盲，對照研究是在將托吡酯添加到先前開具的抗癲癇藥物以及從20至1000毫克/天的靈活劑量下進行的。在其他研究中，托吡酯的劑量高達1600毫克/天。結果表明，該藥物的有效性沒有太大通過增加400mg /天的劑量，而相比之下，加巴噴丁和拉莫三嗪，將其在劑量比那些在臨床實踐中認為是最佳的相當低的測試。在劑量高於400毫克/天的情況下，托吡酯可引起嚴重的副作用，例如言語混亂或遲緩，但效果不會增加。當然，從這個規則來看，也有例外。

小型臨床試驗和個人臨床觀察表明，托吡酯具有廣泛的抗癲癇活性，可以有效治療缺席，無力，肌陣攣和強直性癲癇發作。然而，藥物在這些癲癇變異體中的功效應在對照臨床試驗中證明。近年來，研究表明，托吡酯可以有效治療嬰兒痙攣症和Lennox-Gastaut綜合徵患兒，對其他抗癲癇藥物有抗藥性。

製造商建議從一天50毫克的劑量開始治療托吡酯。儘管如此，許多臨床醫生認為過快的劑量增加充滿了認知障礙的發展。在這方面，治療通常以25毫克/天的劑量開始，之後每日劑量每1-2週增加25毫克。在一些成人中，該藥在100mg /天的劑量下具有治療效果，但碗在200-400mg /天的劑量下有效。每日劑量應分為2個分劑量。在這些情況下，與基線相比，大約40-50％的治療性癲癇發作患者的癲癇發作率下降超過50％。據推測，托吡酯可作為單一療法有效，但調查此可能性的臨床試驗尚未完成。

托吡酯的副作用主要與其對中樞神經系統的作用有關。這些包括混亂，嗜睡，共濟失調，頭暈和頭痛。使用幾種藥物并快速滴定劑量會導致副作用的風險更高。服用托吡酯時認知障礙的發生率達到30％。它們包括思維和言語遲緩，記憶力減退，語言理解受到破壞，定向障礙和其他症狀。這些症狀可能會隨著時間或劑量的降低而降低。

有一些胃腸功能障礙，皮疹，尿石症和服用托吡酯相關的嚴重精神科並發症的報導。托吡酯不能被認為是懷孕期間的安全藥物。結果表明它可能導致實驗室動物出現一些胎兒畸形。

托吡酯的片劑為25,100和200毫克。該藥不是在溶液中生成的。

Benzodiazeninы

最常用於治療癲癇發作的苯二氮卓類包括地西泮，氯硝西泮，勞拉西泮，氯氮卓。這些藥物的優點是快速的作用，不需要引入加載（休克）劑量。用於腸外（靜脈內）給藥的地西泮和勞拉西泮的製劑是用於癲癇狀態的選擇手段。苯二氮卓通常不用於長期抗癲癇治療，因為它們的效力在使用數週後降低，這需要增加劑量以維持效果。然而，在沒有其他替代方案的情況下，苯二氮卓類藥物的長期使用有時必須求助於緩慢，肌陣攣或抗其他治療癲癇發作的方法。在癲癇發作急劇增加期間，加強給予苯二氮卓類藥物1-2天是有用的。這種方法也用於已知癲癇發作後可能在月經期間快速發生第二次癲癇發作的情況。通常，作為抗癲癇藥，地西泮每4-6小時給予2-5mg的劑量。氯硝西泮通常每日口服3次，每次0.5-2毫克。如果需要，勞拉西泮可以以0.5-1.0毫克的劑量反复施用，直到癲癇發作停止。在這種情況下，每日劑量可以達到4毫克/天。

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

最近，我收到了美國藥物在局部和全身性癲癇發作中的官方身份，並且通過行動特徵接近苯妥英，卡馬西平和加巴噴丁。由於缺乏和肌陣攣發作，這種藥似乎無效。大約20-30％的抗其他抗炎藥物的患者對噻加賓有反應。該藥物耐受性良好。關於嗜睡，思維障礙和頭暈的發展只有單獨的報導。也有增加與噻加賓的接納和少數嚴重精神並發症發作的連接頻率的報導，但目前還不清楚是否這些效果與服用噻加賓，或解釋基礎疾病的嚴重程度。短時間半消除需要每天給藥3-4次。治療以4毫克/天的劑量開始。然後每週增加4-8毫克，直至達到效果，最高可達56毫克/天。

氨己烯酸

雖然氨基丁酸的結構類似物氨己烯酸，自1989年以來一直在歐洲國家使用，但直到1997年才獲得FDA批准在美國使用。氨己烯酸，顯然，最有效的在局部和繼發性全身癲癇發作，但通常使用的，且在一些其它的癲癇綜合徵：例如，在與嬰兒痙攣症，不能與其他藥物來控制孩子。大多數情況下，抗生素部分癲癇患者使用氨己烯酸是一種額外的藥物; 而這些患者有40-50％有效。一般來說，它比許多其他抗癲癇藥物的耐受性更好。

氨己烯酸的副作用包括頭暈，行走不穩定，困倦，思維和記憶障礙，儘管總體副作用不如其他許多更傳統的藥物明顯。一小部分患者出現抑鬱症和其他嚴重的精神科並發症，當藥物撤回時會退化。一些服用氨己烯酸的患者有視野缺陷，可能是視神經或視網膜受損造成的，這可能是不可逆的。這些藥物在美國的註冊延遲了這些關於動物的毒理學研究，表明該藥引起大腦中的髓磷脂水腫。雖然這種表現在高劑量給予大鼠和狗以及可能是猴的藥物時注意到，但人類沒有發現類似的並發症。這種效應是可逆的，可用於磁共振成像和誘發電位的研究。該藥物的臨床經驗估計超過200 000病人年，但沒有記錄髓鞘損傷的病例。治療從一天500毫克的劑量開始，每天2次，然後增加幾週，直到達到效果。在大多數情況下，有效劑量為2000-3000毫克/天（分2次劑量）。

其他用於治療癲癇的藥物

這是目前正在進行的其他幾種抗癲癇藥，包括唑尼沙胺，瑞馬西胺，UCV L059，losigamona，普瑞巴林，rufinamida，ganaksalona，stiripentola臨床試驗。所有這些藥物不太可能被廣泛應用，因為任何新藥都應該在目前使用的資金之前在效率，安全性，耐受性，使用便利性，成本方面顯示出明顯的優勢。

儘管最近開發的藥物都沒有比傳統藥物有明顯優勢，但癲癇患者目前在選擇藥物治療方面比5 - 10年前有更廣泛的選擇。隨著臨床使用這些藥物的臨床經驗的豐富，將開發更安全和更有效的癲癇治療方法。