澱粉樣變性和腎臟損害：原因和發病機制

澱粉樣蛋白組織沉積的基礎是澱粉樣原纖維 - 直徑為5-10nm，長度高達800nm的特殊蛋白質結構，由2個或更多個平行絲組成。澱粉樣蛋白原纖維的蛋白質亞基的特徵在於分子的獨特空間取向 - 交叉P折疊構象。它決定了固有的澱粉樣蛋白著色和光學性質。其中最具體的是用偏振光染色的剛果紅製劑顯微鏡觀察光束的雙折射性質，從而給出蘋果綠的光芒。這種性質的鑑定是診斷澱粉樣變性的基礎。

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

澱粉樣變性的發病機制

儘管在各類澱粉樣變性澱粉樣蛋白形成機制的差異是相似的。主要條件為疾病的發展 - 的具體存在，往往大量的澱粉樣蛋白的前體。外觀或擴增促澱粉樣變的原因可能是前體蛋白質（變體轉甲狀腺素蛋白，輕鏈的氨基酸取代，不同同種型SAA蛋白）的分子異質性，其結果，蛋白質的循環與分子和表面分子電荷的破碎比的增強型通用疏水性，從而導致變體蛋白質分子的不穩定性並有助於其聚集成澱粉樣原纖維。這些機制特別清楚地追踪例如蛋白質，其功能之一在於變化需要的生理構象。因此，幾乎所有的載脂蛋白，形成二級結構中膽固醇的易位的過程通過血管壁參與的各種形式的澱粉樣變性的發病機理。

在澱粉樣蛋白形成的最後階段，澱粉樣蛋白與血漿蛋白和糖胺聚醣組織相互作用。在這種情況下，血清澱粉樣蛋白沉積物包括澱粉樣蛋白P成分，硫酸乙酰肝素和皮膚間質糖萼。進一步的結構特徵也有細胞外基質，其被組裝澱粉樣原纖維的值和物理化學性質（例如，低pH值可以向腎間質的聚集帶負電荷的蛋白質）。在實踐中，當給藥於惹其健康的動物（amiloiduskoryayuschaya物質）從動物組織中的澱粉樣蛋白的影響得到的公知的試驗性澱粉樣變性澱粉樣蛋白的能力群眾懸浮液。澱粉樣蛋白在傳輸的能力也是在臨床實踐中已知的 - 患者ATTR澱粉樣變性：儘管異常甲狀腺素的循環的健康肝臟移植後停止，持續澱粉樣蛋白沉積在心臟質量的增長，由於正常的，未修改甲狀腺素的捕獲。傳染性澱粉樣變性的一種特殊形式是朊病毒疾病中的腦損傷。在普通澱粉樣變性的許多形式是，它們發生於老年人和老年（AL，ATTR，AIAPP，AApoAl，AFIB，艾麗斯，AANF，Abeta的）; 這表明的一些蛋白質的年齡結構演變機制的澱粉樣蛋白形成向上的存在和澱粉樣變可視為老化的車型之一。

澱粉樣變性的主要類型的特徵

由於原纖維的P折疊構型，澱粉狀蛋白的穩定性與細胞間基質的蛋白水解酶相關，這導致其顯著累積，伴隨著受累器官的逐步破壞和其功能的喪失。儘管澱粉樣蛋白原纖維（糖蛋白），從而導致特定於每個類型的澱粉樣變性的作用抽出構象的不穩定性的澱粉樣蛋白前體蛋白澱粉樣蛋白生成因子中的異質性，在該原纖維的含量達到80％。

在澱粉狀蛋白的其他蛋白質中，所謂的澱粉狀蛋白P組分，即由肝臟合成的急性期蛋白質的衍生物，在結構上類似於C-反應蛋白，是特別重要的。抑制細胞粘附的能力解釋了澱粉樣蛋白P蛋白參與限制炎症反應和阻斷自身免疫。在澱粉狀蛋白組合物中，P組分保護原纖維免受澱粉樣巨噬細胞巨噬細胞的酶破壞。根據作為澱粉樣原纖維一部分的主要蛋白質，區分幾種類型的澱粉樣變性。

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA澱粉樣變性

該組包括反應性（繼發性）澱粉樣變性; 最經常會引起 - 類風濕性關節炎（30-50％），慢性化膿性疾病的破壞性（骨髓炎，支氣管擴張），炎性腸病（潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病），結核病，腫瘤（通常淋巴瘤和腎細胞癌）。ķAA澱粉樣也包括在kriopirinopatiyah澱粉樣變性病（例如，穆 - 韋二氏綜合徵 - 家族性週期性發熱加上蕁麻疹和耳聾）週期性疾病。

定期病（家族性地中海熱） - 與來自地中海的居民產生繼承的常染色體隱性遺傳方式的疾病：猶太人，亞美尼亞人，至少阿拉伯人，土耳其人，和希臘，意大利，北非海岸的人。通過案件的20-40％發燒結合無菌serozity反复發作（腹膜炎，胸膜炎，滑膜炎），疼痛的腹部，胸部表現，關節表徵導致澱粉樣變性的發展。對周期性疾病的遺傳性的假設是基於病變的種族特徵，家庭疾病和兒童時期發病。該疾病的遺傳學概念在1997年證實，當時在16號染色體的短臂上鑑定了MEFV基因（地中海熱）。主要由嗜中性粒細胞表達的MEFV基因編碼芘蛋白（馬蘭士諾皮素）的合成。根據現代觀念，pirin是嗜中性粒細胞炎症反應的主要調節者。有超過20個pyrin基因突變與週期性疾病的發展有關。這些突變導致有缺陷的蛋白質的合成，並最終導致中性粒細胞對炎症的控制的侵犯，其保持恆定的促炎潛力。

通信遺傳性慢性炎症性疾病及澱粉樣變性病複雜，導致遺傳傾向的週期性疾病的假說澱粉樣變性。本病的澱粉樣變性的遺傳性質的概念存在了很長一段時間，儘管其矛盾與澱粉樣蛋白的繼發性澱粉樣超微結構（AA蛋白），它允許在週期性疾病的屬性澱粉樣變性反應性，發展成為經常性無菌性炎症的結果，一個妹妹。一個基因只發現11號染色體上，SAA，它的突變允許反駁週期性疾病和澱粉樣變性的常見遺傳性質的假設，並承認後者的二次字符識別。

AA-澱粉樣蛋白由血清蛋白前體SAA-急性期蛋白形成，通常由肝細胞，嗜中性粒細胞和成纖維細胞合成微量。其濃度在白細胞介素-1和-6，TNF-α對炎症反應，腫瘤生長的影響下顯著增加。血液中SAA含量的增加在AA-澱粉樣變性病的發病中起主要作用。

然而，只有高濃度的SAA不足以發展澱粉樣變性 - 前體蛋白質也具有澱粉樣變性。人類基因型編碼4種SAA蛋白，其中只有SAA1和SAA2屬於急性期蛋白。人類澱粉樣變性的發展與SAA1的沉積有關; 有5種同種型的SAA1，其中1a / a和18種同種型歸因於最高的澱粉樣變性。澱粉樣蛋白形成的最後階段 - 由前體蛋白形成澱粉樣蛋白原纖維是通過與單核細胞 - 巨噬細胞表面膜結合的蛋白酶的不完全切割來進行的。AA蛋白隨後聚集成澱粉樣原纖維也發生在具有膜酶活化作用的巨噬細胞表面。澱粉樣原纖維的穩定化和該大分子復合物溶解度的急劇降低主要是由於添加了P組分並與多醣間質相互作用。

對於AA-澱粉樣變性，在各種器官中發現澱粉樣蛋白：腎，肝，脾，腎上腺，胃腸道。但是，臨床表現和預後由腎損害確定。

[13], [14], [15], [16],

AL澱粉樣變性

由AL澱粉樣變性是伯（特發性）澱粉樣變性，和多發性骨髓瘤，其中他在患者7-10％的發展相關聯的澱粉樣變性。根據現代概念，初級AL澱粉樣變性和骨髓瘤（包括與澱粉樣變性相關聯，並且不與它相結合）在單個B淋巴細胞惡液質的框架被視為 - 在骨髓中與過量的單克隆免疫球蛋白產生的漿細胞或B細胞的異常克隆的增殖有澱粉樣蛋白生成。前體蛋白具有澱粉樣變AL-單克隆考慮輕鏈免疫球蛋白，其中來自於名稱縮寫L，其中，當所述主輕鏈澱粉樣變性AA型是3倍於種類較多，不像多發性骨髓瘤，其特徵在於優勢輕鏈型。在AL-澱粉樣蛋白形成是非常重要的蛋白水解違反輕鏈以形成能夠聚集的多肽片段。

AL-澱粉樣變性是具有心臟，腎臟，胃腸道，神經系統和皮膚的原發病灶的一般過程。

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR，澱粉樣變

ATTR-澱粉樣變性屬於家族性澱粉樣多發性神經病，遺傳於常染色體顯性型和全身性老年性澱粉樣變性。這種澱粉樣變性形式的蛋白質前體是轉甲狀腺素蛋白 - 前白蛋白分子的一個組分，由肝臟合成並發揮甲狀腺素轉運蛋白的功能。

結果發現，在遺傳性ATTR澱粉樣變性是在編碼運甲狀腺素蛋白基因，其導致TTR分子中的氨基酸改變的突變的結果。遺傳性澱粉樣神經病有幾種類型：葡萄牙語，瑞典語，日語和其他幾種。在從該分子轉甲狀腺素甲硫氨酸的N端第30位的最常見的變體家族（葡萄牙）被纈氨酸，這增加了前體蛋白和澱粉樣蛋白形成便於其聚合成澱粉樣蛋白原纖維取代。轉甲狀腺素蛋白的幾種變體是已知的，這解釋了遺傳性神經病的臨床形式的多種變化。

臨床上，這種疾病的特徵是漸進性外周和營養性神經病，其與不同程度的心臟，腎臟和其他器官的損傷相結合。

由於正常運甲狀腺素蛋白的年齡構象改變，70年後發生系統性老年性澱粉樣變性，顯然增強了其澱粉樣變性。老年性澱粉樣變性的靶器官是心臟，大腦和主動脈的血管。

[22], [23], [24]

其他形式的澱粉樣變性

對於澱粉樣變性的家族形式還包括更罕見的AGel，AFib，ALys，其中突變形式的凝溶膠蛋白，纖維蛋白原，溶菌酶分別是澱粉樣蛋白形成的。

與這些形式的澱粉樣變性的主要觀察到腎臟受累，但對於gelsolinovogo澱粉樣變性的特徵在於與網狀腎病角膜營養不良和周圍神經病變（主要影響腦神經）的組合。

目前，已知超過20種澱粉樣變性祖細胞蛋白質和因此澱粉樣變性的臨床形式。因此，AP-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默病AIAPP-澱粉樣蛋白2型糖尿病的形態學基礎，但對於這些澱粉樣變性形式，腎損害通常不具有顯著的臨床意義。

AP ₂ M-澱粉樣變性（與慢性血液透析相關）在腎臟實踐中非常重要。前體蛋白在這種形式的澱粉樣變性的，β ₂ -微球蛋白，通常存在於血液，尿液，脊髓和滑液。具有正常的腎功能，其在血液中的濃度是1-2mg / l。該蛋白在腎臟的腎小球中被過濾，並在近端小管中重吸收後被代謝。慢性腎功能衰竭公測的濃度₂加血，肌酐的含量相關微球蛋白，但最高值（比正常人高20-70倍），達到了幾年定期血液透析。自公測₂微球蛋白是不是在手術過程中去除，有先決條件澱粉樣變性病的發展經過7年的治療，以及更多。60歲以上的患者透析型澱粉樣變發展更快。除了高濃度的前體蛋白在透析型澱粉樣變性病的發病機制中，其他因素起著重要作用。澱粉樣蛋白形成的β ₂由不完全的蛋白水解增加微球蛋白與細胞因子（白介素-1和-6，TNF-α），其產品刺激的單核細胞組分透析液和透析膜的作用相關聯。已發現的β ₂微球蛋白具有高kollagensvyazyvayuschey活性，增加血液中的濃度增加。此外，顯示了β- _2-微球蛋白對軟骨葡糖胺聚醣的親和力，這解釋了關節組織中澱粉樣原纖維的優先沉積。在這種類型的澱粉樣變性中，注意到對骨和關節周圍組織的損傷，對於血管很少。

澱粉樣變性的分類

直到最近，澱粉樣變性的普遍接受的分類是基於導致它的疾病的存在。它被示出在此之後的異質性是由於各種血清澱粉樣前體蛋白的，並具有臨床形式與這些蛋白質的類型的疾病的關係基於任何類型的生化前體蛋白的已建立澱粉樣變性的分類。

澱粉樣蛋白	蛋白質前體	澱粉樣變性的臨床形式
AA	SAA蛋白	慢性炎症性疾病的繼發性澱粉樣變性病，包括週期性疾病和McLean Wells綜合徵
AL	Lambda，免疫球蛋白的輕鏈	漿細胞dyscrasia中的澱粉樣變性是特發性的，伴有骨髓瘤疾病和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症
ATTR	甲狀腺素	家族多形性神經病變，心髒病和其他澱粉樣變性，全身老年性澱粉樣變性
Abeta2M	Beta 2-微球蛋白	透析性澱粉樣變性
阿格爾	凝	芬蘭家族澱粉樣多神經病
文章視圖AApoAI	載脂蛋白AI	澱粉樣多神經病（III型，根據van Allen，1956）
AFIB	纖維蛋白原	澱粉樣蛋白腎病
美聯社	β蛋白	阿爾茨海默氏病，唐氏綜合徵，澱粉樣變性腦中的遺傳性出血（荷蘭）
APrpscr	朊病毒蛋白	Gertsmann-Straussler-Scheinker的Creutzfeldt-Jakob病
AANF	心房利鈉因子	心房的孤立性澱粉樣變性
AIAPP	胰淀素	胰島中分離的2型糖尿病胰島素澱粉樣變，胰島素數量
ACL	降鈣素原	伴有甲狀腺髓樣癌
ACys	胱抑素C	腦澱粉樣變性的遺傳性出血（冰島）

根據所有類型的澱粉樣變性的當前分類略，其中第一個字母A代表“澱粉樣變性”，後來-縮寫主纖維狀蛋白澱粉樣蛋白A的名稱-澱粉樣蛋白A，L -輕鏈免疫球蛋白，TTR的-甲狀腺素運載蛋白，P2M - β2 -微球蛋白等。從臨床角度看，建議撥出澱粉樣變性全身性或全身和局部形式。其中認為AA，AL，ATTR和Aβ的重大系統性形式的₂ M-澱粉樣變性。

[25], [26], [27], [28]