苯二氮卓類
最近審查：23.04.2024
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苯二氮卓類藥物：治療的一個地方
在臨床麻醉和重症監護苯二氮卓用於鎮靜，麻醉誘導，在各種診斷方法（例如，內窺鏡，血管內手術），鎮靜在ICU下的區域和局部麻醉執行的干預的情況下，將其保持用於鎮靜的目的。
作為苯二氮卓前藥的一個組分，巴比妥類藥物和抗精神病藥物實際上被淘汰，因為不良反應較少。為此，口服給藥。咪達唑侖直接區分其目的或任用的可能性（兒童的優勢）; 另外，不僅其片劑形式，而且注射溶液都可以在內部施用。抗焦慮和鎮靜作用最明顯，使用咪達唑侖時發生得更快。在勞拉西泮中，效應的發生髮生得更慢。應該記住，10毫克地西泮相當於1至2毫克勞拉西泮或3-5毫克咪達唑侖。
在區域和局部麻醉期間，廣泛使用苯二氮卓類藥物可以提供鎮靜並保持意識。同時，它們的理想特性是抗焦慮，失憶症和局部麻醉藥驚厥閾值的增加。苯二氮卓應通過滴定進行給藥，直至達到足夠的鎮靜或構音障礙。這是通過引入負荷劑量然後重複推注或連續輸注來實現的。所有苯二氮卓類藥物引起的鎮靜和失憶水平（清醒能力和缺乏記憶能見度）之間並不總是一致的。但使用勞拉西泮時，健忘症的持續時間尤其難以預測。
一般而言，在其他鎮靜催眠藥中，苯二氮卓類可提供最佳程度的鎮靜和健忘。
在ICU中，苯二氮卓類藥物用於獲得保留意識的鎮靜作用，以及用於深度鎮靜，使患者的呼吸與ICU中的呼吸器同步。此外，苯二氮卓用於預防和阻止驚厥和deli妄症。
效果的快速發展，無靜脈並發症使咪達唑侖優於其他苯二氮卓類藥物以誘導全身麻醉。然而，根據睡眠開始的速度，咪達唑侖不如其他組的催眠藥，例如硫噴妥鈉和丙泊酚。苯二氮卓類藥物的作用速度受使用劑量，給藥速度，術前藥物質量，年齡和總體身體狀況以及與其他藥物聯合的影響。通常，55歲以上患者和高並發症風險患者（III級ASA（美國麻醉師協會）及以上）的誘導劑量減少20％或更多。兩種或兩種以上麻醉劑（共同誘導）的合理組合可以減少每種藥物的用藥量。就短期干預而言，誘導劑量的苯二氮卓類藥物的用藥並不完全合理。這延長了覺醒時間。
苯二氮卓類藥物在許多情況下能夠保護大腦免於缺氧並且在危急情況下使用。在這種情況下，最大的有效性證明了咪達唑侖，儘管它比巴比妥酸鹽差。
苯並二氮受體氟馬西尼的拮抗劑用於麻醉學實踐以用於治療目的 - 消除手術干預和診斷程序後苯二氮卓受體激動劑的作用。同時，它主動去除睡眠，鎮靜和呼吸抑制，而不是失憶症。藥物應以滴定方法靜脈注射，直到獲得預期效果。考慮到更強的苯二氮卓類藥物需要更高的劑量是很重要的。另外，由於長效苯二氮卓類藥物復發的可能性，可能需要重複給藥或輸注氟馬西尼。使用氟馬西尼中和DB的作用並不能讓患者駕駛車輛。
氟馬西尼的另一個應用是診斷性的。它被引入用於可能的苯二氮卓中毒的鑑別診斷。在這種情況下，如果不發生鎮靜程度的降低，則最有可能導致CNS抑鬱症的其他原因。
隨著苯二氮卓類鎮靜劑的延長，氟馬西尼可用於創建“診斷窗口”。
作用機制和藥理作用
苯二氮卓類具有許多麻醉醫師需要的特性。CNS水平，他們有不同的藥理作用，其是從根本上重要的鎮靜，抗焦慮（減輕焦慮），催眠，抗驚厥，肌肉鬆弛和遺忘（順行性遺忘）。
所有的通過促進GABA的作用其苯二氮展品的藥理作用 - 在中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質，平衡激活神經遞質的作用。在20世紀70年代的苯二氮受體的發現在很大程度上解釋苯二氮的作用機制的中樞神經系統。所述兩個GABA受體 - pentametrichesky GABA A受體複合物是一個大的高分子和含有蛋白質亞基（α，β和γ），其包括用於GABA，苯二氮類，巴比妥類，醇不同配體結合位點。相同類型的發現幾種不同的亞基（六個不同的和，四和三個測試伽馬）具有不同的能力，以形成氯通道。在CNS的不同區域結構的受體可以是不同的（例如，α1，β和GAMMA2或alfa3，β1的和GAMMA2），它決定了不同的藥理學性質。為了與DB親和，受體應該具有y2亞基。GABAA受體和菸鹼乙酰膽鹼受體之間存在明確的結構對應關係。
通過與位於效應神經元的突觸下膜上的GABA-受體複合物的特定位點結合，苯並二氮類加強受體與GABA的結合，這增強了氯離子通道的開放。氯離子滲透進入細胞的增加導致突觸後膜的超極化和神經元對激發的穩定性。與增加離子通道開放持續時間的巴比妥類藥物不同，苯並二氮類增加了開放頻率。
苯二氮卓類藥物的效果在很大程度上取決於所用藥物的劑量。中樞效應的出現順序如下：抗驚厥作用，抗焦慮，鎮靜，鎮靜，注意力下降，智力抑制，遺忘，深度鎮靜，放鬆，睡眠。據推測，苯並二氮雜受體的20％結合提供伴隨著鎮靜和意識為刺激的損失抗焦慮，30-50％的捕獲受體需要受體> 60％。也許苯二氮卓類藥物對CNS作用的差異與對不同受體亞型和/或不同量的佔據受體的作用有關。
也不排除通過GABAA受體實現抗焦慮，抗驚厥和肌肉酸痛作用，催眠作用通過改變鈣離子通過電位依賴性通道的流動來介導。睡眠接近具有特徵腦電相位的生理狀態。
苯二氮卓類受體存在於大腦皮層，下丘腦，小腦，海馬，嗅球，黑色物質和較低結節中; 在紋狀體，腦幹下部和脊髓中發現較低的密度。GABA受體的調節程度是有限的（苯二氮卓類藥物對CNS抑制的所謂“限制效應”），這決定了DB應用的相當高的安全性。GABA受體在中樞神經系統中的主要定位決定了藥物超出其極限的最小效應（最小循環效應）。
有3種類型的作用於苯並二氮雜受體的配體：激動劑，拮抗劑和反向激動劑。以上描述了激動劑（例如地西泮）的作用。激動劑和拮抗劑結合受體的相同（或重疊）區域，與其形成各種可逆連接。拮抗劑（例如氟馬西尼）佔據受體，但不具有內在活性並因此阻斷激動劑和反向激動劑的作用。反向激動劑（例如β-咔啉）降低了GABA的抑製作用，其導致焦慮和癲癇發作。也有內源性激動劑具有苯二氮卓類特性。
苯二氮卓類化合物對各藥理作用的效力不同，取決於親和力，立體定向性和與受體的結合強度。除去從受體的藥物的速率憑藉其以下列順序，勞拉西泮>咪達唑崙>氟硝西泮>地西泮催眠苯二氮 - 配體的強度通過其苯並二氮雜受體和作用時間親和力測定。
與所有其他鎮靜催眠藥不同，大多數苯二氮卓具有特異性受體拮抗劑氟馬西尼。它屬於亞胺苯並二氮卓類。與基本的苯並二氮雜結構相似，氟馬西尼的苯基被羰基取代。
作為一種競爭性拮抗劑，氟馬西尼不會從受體中取代激動劑，但當激動劑與受體分離時會佔據受體。由於與受體結合的配體持續幾秒鐘，該受體動態結合激動劑或拮抗劑。受體佔據對受體具有更大親和力且濃度更高的配體。氟馬西尼對苯並二氮雜受體的親和力非常高，並且超過激動劑尤其是地西泮的親和力。受體區域中藥物的濃度由使用的劑量和消除的速率決定。
對腦血流量的影響
MC，代謝性PMOa降低和顱內壓降低的程度取決於苯二氮卓類藥物的劑量，並且低於巴比妥類藥物的劑量。儘管PaCO2略有增加，但誘導劑量的苯二氮卓類藥物會引起MC的減少，但MC和PMO2的比例並沒有改變。
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腦電圖圖片
苯二氮卓類麻醉的腦電圖圖像的特徵在於節律β活性的出現。沒有註意到對苯二氮卓類藥物對腦電圖影響的耐受性。與巴比妥類藥物和異丙酚不同，咪達唑侖不會引起等電點腦電圖。
當引入DB時，皮質SSVP的幅度減小，早期潛伏期縮短，峰值潛伏期延長。咪達唑侖還可降低腦中潛伏SVP的峰值幅度。其他苯二氮卓類藥物麻醉深度標準包括BIS註冊和AAI™ARX指數（SVP治療的改進版本）。
在極少數情況下，苯二氮卓類藥物引起噁心和嘔吐。由一些作者歸因於它們，止吐效果很小，並且更可能由於鎮靜作用。
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對心血管系統的影響
隨著苯二氮卓類藥物的使用對心血管系統有中等程度的影響。在健康人和心髒病患者中，由於OPSS減少，血液動力學的主要變化是血壓略有下降。心率，心率和心室充盈壓較小。
另外，達到血漿中藥物的平衡濃度後，不會發生進一步的血壓降低。假設對血流動力學的這種相對溫和的作用與保護性反射機制的保持相關，儘管壓力反射變化。對血壓的影響取決於藥物的劑量，在咪達唑侖中最顯著。但即使在高劑量和心臟手術患者中，低血壓也不是過度的。減少充血性心力衰竭苯二氮卓類患者的前後負荷可能會增加CB。
這種情況隨著苯二氮卓類藥物與阿片類藥物的聯合而改變。在這種情況下，由於顯著的累加效應，血壓的降低比每種藥物更顯著。不排除這種協同作用是由於交感神經系統的音調降低引起的。低血容量患者血流動力學受到更顯著的壓迫。
苯二氮卓類具有輕微的鎮痛特性，並且不會阻止對創傷操作的反應，特別是對氣管插管。在這些階段最合適的是使用阿片類藥物。
對呼吸系統的影響
苯二氮卓類藥物對呼吸有中樞作用，並且像大多數靜脈麻醉藥一樣，增加二氧化碳的閾值水平以刺激呼吸中樞。其結果是呼吸量（DO）和分鐘呼吸量（MOD）下降。咪達唑侖呼吸抑制發生率及其表達程度較高。此外，更快的藥物管理導致呼吸抑制更快發展。COPD患者的呼吸抑制更明顯，持續時間更長。勞拉西泮與咪達唑侖和地西泮相比程度較輕，但會抑制呼吸，但與阿片類藥物聯用後，所有苯二氮卓類藥物均對呼吸系統產生協同抑製作用。苯二氮卓類藥物抑制上呼吸道的吞嚥反射和反射活動。像其他催眠藥一樣，苯二氮卓類可引起呼吸停止。呼吸暫停的可能性取決於所用苯二氮卓類藥物的劑量以及與其他藥物（阿片類藥物）的聯合應用。此外，呼吸抑制的頻率和嚴重程度隨著衰弱的疾病和老年患者而增加。有證據表明，咪達唑侖和局部麻醉藥在蛛網膜下給藥時呼吸略有協同作用。
對胃腸道的影響
苯二氮卓類藥物不會對胃腸道產生不利影響，當口服和直腸給藥（咪達唑侖）時。它們不誘導肝酶的誘導。
有證據表明夜間胃液分泌減少和安定和咪達唑侖背景下腸蠕動下降，但這些表現可能與延長藥物治療有關。在極少數情況下，當服用苯二氮卓類藥物時，可觀察到噁心，嘔吐，咳嗽，口乾。
對內分泌反應的影響
有證據表明苯二氮卓類藥物會降低兒茶酚胺（皮質醇）的水平。所有苯二氮卓類藥物的這種性質都不相同。據信，阿普唑侖抑制促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇分泌的能力增強有助於其在治療抑鬱綜合徵方面顯著的有效性。
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對神經肌肉傳導的影響
苯二氮卓類對神經肌肉傳導沒有直接作用。他們的miorelaxing效應是在脊髓閏神經元的水平進行的，而不是在周邊。然而，苯二氮卓類藥物引起的瞳孔鬆弛的嚴重程度不足以進行手術干預。苯二氮卓類藥物不能確定鬆弛劑的給藥方式，儘管它們可以在一定程度上增強其作用。在動物實驗中，高劑量苯二氮卓抑制神經肌肉接頭的衝動。
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其他影響
苯二氮卓類藥物增加了原發性驚厥閾值（使用局部麻醉藥時很重要），並且能夠在一定程度上保護大腦免於缺氧。
公差
長期服用苯二氮卓類藥物會降低其有效性。發展耐受的機制尚未完全了解，但認為長時間暴露於苯二氮卓類藥物是導致與GABA A受體結合減少的原因。這解釋了需要更高劑量的苯二氮卓類藥物來麻醉患者長時間的麻醉。
對苯二氮卓類藥物表達的耐受性對於吸毒者是典型的。預計會出現在經常接受麻醉的燒傷患者身上。一般來說，耐受苯二氮卓類藥物的可能性低於巴比妥類藥物。
藥代動力學
根據身體消除的持續時間，苯二氮卓分為3組。為藥物具有長T1 / 2（> 24小時）包括利眠寧，地西泮，美達西泮，硝西泮，phenazepam，氟西泮，阿普唑崙。消除平均長度（T1 / 2（5〜24小時3）奧沙西泮，勞拉西泮，氟硝西泮，最短T1 / 2（<5小時）有咪達唑崙，三唑崙和替馬西泮。
苯二氮卓類可口服，直腸給藥，IM或IV給藥。
所有苯二氮卓類都是脂溶性化合物。當施用片劑形式時，它們被完全吸收，主要在十二指腸中。他們的生物利用度是70-90％。注射形式的咪達唑侖在消化時很好地從消化道吸收，這在兒童的實踐中是重要的。咪達唑侖被迅速吸收和直腸給藥，並在30分鐘內達到最大血漿濃度。其在該給藥途徑中的生物利用度接近50％。
除勞拉西泮，和肌肉組織和咪達唑崙的苯並二氮雜吸收性，因為需要使用具有局部反應在/米的發展相關聯的溶劑不均勻和不完整的。
在麻醉和重症監護的實踐中，靜脈給藥苯二氮卓是優選的。地西泮和勞拉西泮在水中不溶。使用丙二醇作為溶劑，當藥物給藥時它負責局部反應。咪達唑侖的咪唑環使其在溶液中具有穩定性，快速代謝，最高脂肪溶解度和在低pH下在水中的溶解度。咪達唑侖是專門在酸性緩衝液中製備的，其pH值為3.5，咪唑環的公開內容取決於pH值：在pH <4的PM和開環的水在pH可溶> 4（生理值）中，環關閉，成為脂溶性藥物。咪達唑侖的水溶性不需要使用有機溶劑，當注射IV時會引起疼痛并且阻止IM注射時的吸收。在體循環中，除氟馬西尼以外，苯二氮卓類藥物與血漿蛋白有強烈關聯（80-99％）。苯二氮卓分子相對較小並且在生理pH下具有高脂肪溶解度。這解釋了相當高的分佈量及其對中樞神經系統的快速影響。1-2小時後在體循環中達到的最大藥物濃度（Cmax）。由於在一個咪達唑崙和地西泮與/脂肪的更大的溶解度比勞拉西泮作用更迅速起效。但在腦效應區建立咪達唑侖平衡濃度的速率明顯低於硫噴妥鈉和丙泊酚。單次推注劑量苯二氮卓的起效和持續時間取決於它們在脂肪中的溶解度。
與起效相似，作用的持續時間也與血漿中的脂溶性和藥物濃度有關。苯並二氮雜卓與血漿蛋白的結合與它們在脂肪中的溶解度平行，即 高脂肪溶解度增加與蛋白質的結合。對蛋白質的高度結合限制了地西泮過量血液透析的有效性。
消除地西泮的長期T1 / 2是由於其大量的分佈和緩慢的肝臟提取。由於其較低的脂溶性和較小的分佈體積，與地西泮T1 /2β勞拉西泮相比較短。儘管脂溶性高，分佈容積大，但咪達唑侖自T1 / 2測得的時間最短 它比其他苯二氮卓類更多地被肝臟提取。
兒童中的T1 / 2苯並二氮卓類（嬰兒除外）略短。在老年患者和肝功能受損（包括充血）患者中，T1 / 2可顯著增加。特別是在平衡濃度高的苯二氮卓類藥物中，T1 / 2的顯著增加（即使對咪達唑侖也達6倍）肥胖患者的分佈體積增加。
在IR開始時，血漿中苯二氮卓的濃度降低，結束後 - 增加。這種變化與從裝置到組織的液體組成再分配，藥物的非蛋白質結合部分的分數變化有關。結果，術後T1 / 2苯並二氮卓延長了IR。
消除苯二氮卓類藥物很大程度上取決於肝臟中生物轉化的速度。苯二氮類是由兩個主要途徑代謝：微粒氧化（N-脫烷基化，脂族羥基化，或），或結合（綴合），以形成水溶性的葡糖苷酸。因為氧化過程可以改變生物轉化途徑之一的優勢是臨床上重要的是由於外部因素（例如，年齡，肝臟疾病，其他藥物的作用），以及這些因素的綴合是較少依賴。
由於咪唑環的存在，咪達唑侖比其他物質氧化得更快，並且與地西泮相比，具有更顯著的肝臟清除率。年齡減少，吸煙增加地西泮的肝臟清除率。對於咪達唑侖，這些因素並不顯著，但其清除率隨著酗酒而增加。抑制功能的氧化酶（例如，西米替丁）地西泮的間隙減少了，但不影響勞拉西泮的轉換。咪唑安定的肝臟清除率是勞拉西泮的5倍，比地西泮高10倍。芬太尼抑制咪達唑侖的肝臟清除率; 其代謝也與細胞色素P450同工酶的參與有關。應該記住，許多因素影響酶的活性，包括。缺氧，炎症介質，所以ICU患者中咪達唑侖的消除變得難以預測。也有關於苯二氮卓代謝的遺傳種族特徵的數據，特別是亞洲人地西泮肝臟清除率的降低。
苯二氮卓類藥物的代謝產物具有不同的藥理活性，並且在長期使用時會引起長期效應。勞拉西泮形成五種代謝物，其中只有主要與葡萄醣醛酸苷結合，不具有代謝活性，並且在尿中迅速排出。地西泮含有三種活性代謝物：去甲基安定，奧沙西泮和替馬西泮。去甲基地西泮代謝明顯比奧沙西泮和替馬西泮長，且僅比地西泮的功效略差。他的T1 / 2是80-100小時，所以它決定了地西泮的總持續時間。當腎臟以葡萄醣醛酸苷的形式攝取高達90％的地西泮時，尿中排泄量最多可達10％ - 糞便中只有約2％排出。氟硝西泮氧化成三種活性代謝物，主要是去甲基氟硝西泮。咪達唑侖α-羥甲基咪唑啉（α-羥基咪達唑侖）的主要代謝產物具有20-30％的前體活性。它很快結合，60-80％在24小時內排出尿液。少量存在兩種其他代謝物。在腎功能和肝功能正常的患者中，咪達唑侖代謝物的重要性很小。
由於血液中苯二氮卓類藥物濃度的變化與一級動力學不一致，所以輸注方法應以上下文敏感的T1 / 2為指導。從圖中可以清楚地看出，地西泮的累積是這樣的，即T1 / 2短時間輸注增加後。只有在輸注咪達唑侖時才能大致預測停止效應的時間。
最近，研究了兩種苯二氮卓受體激動劑RO 48-6791和RO 48-8684的臨床應用的可能性，其與咪達唑侖相比具有大量分佈和清除。因此，麻醉後恢復更快（約2倍）。此類藥物的出現將使苯二氮卓類藥物以發展和終止作用的速度更接近丙泊酚。在更遙遠的將來 - 苯二氮卓類的產生，迅速被血液酯酶代謝。
苯二氮卓受體氟馬西尼的特異性拮抗劑能夠溶解在脂肪和水中，這使得它可以作為水溶液釋放。也許與血漿蛋白相關性較低的相關性促進了氟馬西尼的快速發作。氟馬西尼具有最短的T1 / 2和最高的清除率。這一藥代動力學特徵解釋了在1歲以上（20至75分鐘）的兒童中，相對較高劑量的注射激動劑復發的可能性，其中T1 / 2-T1 / 2較大，但通常比成人短。
氟馬西尼在肝臟中幾乎完全代謝。代謝的細節尚未被充分研究。據信氟馬西尼代謝產物（N-去甲基氟馬西尼，N-去甲氟西汀酸和氟馬西酸）形成尿中排泄的相應葡萄醣醛酸苷。也有關於氟馬西尼最終代謝為藥理上中性的碳酸的數據。氟馬西尼的總清除率接近肝血流量。肝功能受損患者的新陳代謝和消除速度減慢。苯並二氮受體的激動劑和拮抗劑不會影響彼此的藥代動力學。
依賴苯二氮卓類藥物和戒斷綜合徵
即使在治療劑量下，苯二氮卓也會引起依賴性，如劑量減少或停藥後出現身體和心理症狀所證明。6個月或更長時間通常處方的弱苯二氮卓類藥物可能會形成依賴性症狀。依賴和戒斷症狀的嚴重程度明顯低於其他精神藥物（如阿片類藥物和巴比妥類藥物）。
戒斷症狀通常表現為煩躁不安，失眠，震顫，食慾不振，出汗，困惑。戒斷綜合徵的持續時間對應於藥物T1 / 2的持續時間。通常，短效藥物1-2天內出現戒斷症狀，長效藥物2-5天（有時長達數週）出現戒斷症狀。在癲癇患者中，突然停用苯二氮卓可導致癲癇發作。
氟馬西尼的藥理作用
氟馬西尼對中樞神經系統具有較弱的藥理學作用。它不影響大腦中的腦電圖和新陳代謝。消除苯二氮卓類藥物作用的程序逆轉其發作的順序。苯二氮卓在靜脈給藥後的催眠和鎮靜作用被迅速消除（1-2分鐘內）。
氟馬西尼不引起呼吸抑制，即使在高劑量和缺血性心髒病患者中也不影響血液循環。它不引起高動力學（例如納洛酮）並且不會增加兒茶酚胺的水平是非常重要的。其對苯並二氮雜受體的選擇性的影響，因此它不消除鎮痛和引起的阿片樣物質的呼吸抑制，不改變揮發性麻醉劑的MAC不影響巴比妥酸鹽和乙醇的影響。
禁忌使用苯二氮卓類藥物
使用苯二氮卓類藥物的禁忌症是對劑型組分，特別是對丙二醇的個體不耐受或超敏性。在麻醉學中，大多數禁忌症是相對的。他們是重症肌無力，嚴重的肝腎功能衰竭，懷孕三個月，母乳喂養，閉角型青光眼。
拮抗苯佐卡因受體的拮抗劑的禁忌是對氟馬西尼的敏感性增加。雖然給藥時戒斷反應的發生沒有確鑿的證據，氟馬西尼不應該在苯二氮卓在可能危及生命的疾病（如癲癇，顱內壓增高，腦外傷）使用的情況下使用。注意應在混合藥物過量的情況下可以使用苯二氮時“覆蓋”的其它藥劑（例如，循環抗抑鬱藥）的毒性作用。
顯著限制使用氟馬西尼的因素是其成本高。藥物的供應可能會增加苯二氮卓類藥物的使用頻率，但不會影響其安全性。
容忍和副作用
一般來說，與巴比妥類藥物相比，苯二氮卓類藥物是比較安全的藥物。咪達唑侖是最容忍的。
苯二氮卓類藥物副作用的頻譜和嚴重程度取決於目的，使用期限和給藥方式。隨著不斷的接待，困倦和疲勞是典型的。當使用苯二氮卓類藥物進行鎮靜，誘導或維持麻醉時，可引起呼吸抑制，顯著延長術後健忘和鎮靜。氟馬西尼可以消除這些殘留效應。通過呼吸支持和/或施用氟馬西尼消除呼吸抑制。很少需要採取具體措施來抑制血液循環。
地西泮和勞拉西泮的顯著副作用是靜脈刺激和延遲血栓性靜脈炎，這與藥物的水溶性差和使用溶劑有關。出於同樣的原因，不能將不溶於水的苯並二氮雜卓引入動脈。苯二氮卓類藥物局部刺激作用的嚴重程度按以下順序排列：
地西泮>勞拉西泮>氟硝西泮>咪達唑侖。為了減輕這種副作用的嚴重程度，可以通過藥物的充分稀釋，將藥物引入大靜脈或降低藥物的給藥速率來實現。在製劑中引入地西泮作為脂肪乳劑也會降低其刺激性效應。意外動脈內給藥（特別是氟硝西泮）可導致壞死。
使用苯二氮卓類藥物（特別是咪達唑侖）的一個重要優勢是過敏反應的概率較低。
在極少數情況下，使用苯二氮卓類藥物可能會產生矛盾反應（興奮，過度活躍，侵略性，驚厥警覺，幻覺，失眠）。
苯二氮卓類不產生胚胎毒性，致畸或致突變作用。所有其他毒性作用都與過量有關。
氟馬西尼的安全性超過藥物激動劑的安全性。所有年齡段的患者都能很好地耐受，不會產生局部刺激作用。在比臨床使用推薦劑量高10倍的劑量下，不會引起激動作用。氟馬西尼雖然對人類胎兒的影響尚未確定，但不會對動物造成毒性反應。
相互作用
苯二氮卓類藥物與不同類型的藥物相互作用，它們既用於手術又用於治療潛在的和相關的疾病。
有利的組合
苯二氮卓類藥物和其他藥物聯合應用於麻醉在許多方面都是有益的，它們的協同作用使您可以分別減少每種藥物的量，從而減少其副作用。此外，可以顯著節省昂貴的藥物而不會使麻醉質量惡化。
通常，使用地西泮預輔助治療並不能提供預期效果。因此建議將其與其他藥物結合使用。預先給藥的質量在許多方面決定了注射誘導劑的數量，因此也確定了產生副作用的可能性。
苯二氮卓類藥物減少了對阿片類藥物，巴比妥類藥物，丙泊酚的需求。它們可以中和氯胺酮（擬精胺），γ-羥基丁酸（GHB）和依托咪酯（肌陣攣）的副作用。所有這些都成為使用這些藥物的合理組合進行傳導的基礎。在維持麻醉的階段，這樣的組合提供了更大的麻醉穩定性並且也減少了喚醒時間。咪達唑侖減少MAK揮發性麻醉劑（特別是氟烷30％）。
需要特別注意的組合
苯並二氮雜類的鎮靜催眠作用通過結合使用引起中樞神經系統抑制（其他安眠藥，鎮靜劑，抗驚厥劑藥，抗精神病藥，抗抑鬱藥）的藥物增強。另外，麻醉性鎮痛藥和酒精會增加呼吸抑制和血液循環（OPSS和血壓下降更明顯）。
多數地西泮和它們的活性代謝物的消除延伸肝酶（紅黴素，西咪替丁，奧美拉唑，維拉帕米，地爾硫卓，依曲康唑，酮康唑，氟康唑）的一些抑製劑。因此西咪替丁不改變咪達唑崙的代謝和上述基團（例如，雷尼替丁，尼群地平）環孢菌素的其它製劑或不抑制細胞色素P450同工酶的酶活性。丙戊酸鈉從與血漿蛋白的連接中取代咪達唑侖，從而可以增強其效果。Analeptics，精神興奮劑和利福平可以降低地西泮的活性，加速其新陳代謝。當與勞拉西泮結合使用時，東莨菪鹼會增加鎮靜作用並引起幻覺。
不需要的組合
地西泮不應與其他藥物混合在註射器中（形成沉澱）。基於同樣的原因，咪唑安定與鹼性溶液不相容。
注意事項
儘管苯二氮卓類藥物具有廣泛的安全性，但必須採取一些預防措施，結合以下因素：
- 年齡。老年患者對苯二氮卓類藥物以及其他大多數藥物的敏感性高於年輕患者。這可以由CNS受體的更高敏感性，苯二氮卓類藥物的藥代動力學（與蛋白質結合的變化，肝血流量減少，代謝和排泄）的年齡相關變化來解釋。因此，應該大大減少用於術前和麻醉的苯二氮卓類藥物的劑量。年齡變化對葡萄醣醛酸化的影響小於苯二氮卓代謝的氧化途徑。因此，在老年人中，優選使用暴露於肝臟的咪達唑侖和勞拉西泮進行葡萄醣醛化，而不是通過氧化代謝的地西泮。在任命術前藥時，重要的是要考慮到老年人的咪達唑侖可以迅速引起呼吸抑制;
- 干預的持續時間。不同的苯二氮卓的作用時間涉及區別對待他們的選擇在簡短發言（選擇咪達唑崙，尤其是當診斷程序），而且肯定長期操作（任何苯二氮類），其中包括：與擬議的擴展人工通氣（IVL）;
- 伴隨的呼吸系統疾病。給予COPD患者苯二氮卓類藥物時的呼吸抑制在程度和持續時間上更為顯著，特別是與阿片類藥物合用時。謹慎給予苯二氮卓類藥物作為夜間呼吸暫停綜合徵患者術前用藥的一部分;
- 伴隨肝臟疾病。由於這樣的事實，所述苯二氮幾乎完全生物轉化在肝臟中，表達功能障礙微粒體酶系統和肝血流減少（例如，肝硬化）延緩藥物代謝（氧化，但不是葡萄糖醛酸化）。此外，血漿中苯二氮卓類游離部分的比例增加了藥物分佈的體積。T1 / 2地西泮可增加5倍。苯二氮卓類的鎮靜作用增加並延長。還應當指出的是，如果苯二氮的單次大劑量給藥不伴隨藥代動力學顯著變化，當重複給藥或持續輸注的藥代動力學這些變化在臨床上體現出來。在濫用酒精和藥物的患者中，有可能發展對苯二氮卓類藥物的耐受性和激發反常反應的出現。相反，在陶醉的人中，藥物的效果最有可能增加;
- 伴有高蛋白尿的腎臟疾病會增加苯二氮卓類藥物的游離分數，從而可以增強其效果。這是滴定藥物劑量達到預期效果的基礎。在腎功能衰竭中，長期使用苯二氮卓通常會導致藥物及其活性代謝物的累積。因此，隨著鎮靜持續時間的增加，應減少總給藥劑量並改變給藥方案。在T1 / 2時，咪達唑侖的分佈容積和腎臟清除率，腎功能衰竭不受影響;
- 分娩時麻醉，對胎兒的影響。咪達唑侖和氟硝西泮滲透胎盤，少量在母乳中發現。因此，不建議在懷孕的前三個月使用它們，並且在分娩和哺乳期間使用高劑量。
- 顱內病理。在苯二氮卓類藥物作用下抑制呼吸作用並伴有高碳酸血症的發生導致腦血管擴張和ICP增加，這在顱內容積形成患者中不推薦使用;
- 門診麻醉。
在診所使用苯二氮卓類藥物進行麻醉時，應仔細評估安全出院標準，並建議患者不要開車。
注意！
為了簡化對信息的理解，本指令使用了藥物 "苯二氮卓類"，並根據藥物的醫療用途官方說明。 使用前請閱讀直接用於藥物的註釋。
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