非巴比妥類靜脈催眠藥

一組所謂的非巴比妥類麻醉劑將多種化學結構和不同性質的藥物（丙泊酚，依托咪酯，羥丁酸鈉，氯胺酮）結合起來。所有這些藥物的共同之處在於它們引起催眠的能力和靜脈給藥的可能性。

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放置在治療中

非巴比妥類靜脈催眠藥主要用於誘導，維持麻醉和鎮靜，有些還用於術前用藥。

在現代麻醉學中，只有巴比妥類藥物構成了這類藥物誘導麻醉的競爭。由於在脂肪中的高溶解度和IV分子的小尺寸，催眠藥迅速滲透BBB並在一個前臂 - 大腦循環中引起睡眠開始。例外的是羥丁酸鈉，其作用緩慢發展。加速誘導可以是預先給予苯二氮卓類藥物，加入低劑量的巴比妥類藥物以及谷氨酸。在兒科醫生中，可以開出氧化鈉或直腸給藥作為術前用藥。它也可以用於剖腹產。

所有靜脈催眠藥均可成功用於麻醉的共同誘導。

近年來，人們試圖進一步降低安眠藥中/不良反應的可能性。一種方法是用LS代替溶劑。預防丙泊酚污染的一個重要步驟是添加濃度為0.005％的防腐劑乙二胺四乙酸（EDTA）。使用這種防腐劑發生危險的感染性並發症的頻率顯著降低，這是創建丙泊酚新藥劑型（尚未在俄羅斯註冊）的基礎。防腐劑的抑菌作用與形成負責微生物細胞穩定性和復制的二價鈣和鎂離子的螯合物有關。丙泊酚的藥代動力學特徵沒有改變。此外，發現EDTA結合鋅，鐵和銅離子並增加它們在尿中的排泄，這限制了實施自由基機制和全身炎症反應的可能性。

使用脂肪乳劑作為溶劑為地西泮，丙泊酚和依托咪酯使其最小化刺激性這些藥物的靜脈壁上的效應，而不改變藥代動力學和藥效學的可能性。這涉及在乳液中的用途是不但長鏈甘油三酯，而且中鏈甘油三酯，其是活性成分溶解更好，減少它的“自由分數”，負責靜脈刺激。

當使用脂肪乳劑溶解依托咪酯時，激發反應和丙二醇溶血的可能性也很少被注意到。另外，甘油三酯給藥引起的血液脂質譜變化的可能性降低。但是，使用所有含有脂質的藥物時，必須嚴格遵守無菌操作規則。仍在嘗試為丙泊酚（例如環糊精）製造貧溶劑。

降低不希望的反應頻率的另一種方法是從外消旋混合物中分離出活性異構體。與巴比妥類和依托咪酯類似，氯胺酮分子具有不對稱的手性中心，因此可能存在兩種光學異構體或對映體-S - （+）和R - （ - ）。它們的藥理學性質明顯不同，這證實了它們與特定受體的相互作用。顯示了5 - （+） - 對映體對NMDA和阿片受體的親和力。

兩種異構體的外消旋混合物通常以等量使用。最近，一些國家的面世氯胺酮的純S-對映體，其特徵在於，在等量更加明顯鎮痛更加迅速代謝和清除，並略少不必要的心理還原反應的機會。純S - （+）氯胺酮的清除率高於外消旋清除率。

儘管施用的劑量降低了兩倍（等效麻醉力），異構體S - （+）對循環具有相似的副作用。它的廣泛應用在很大程度上受到高成本的阻礙。

出於鎮靜的目的，異丙酚（以2％溶液形式提供）非常適合。與傳統的1％溶液相比，其使用伴隨著較少的代謝（由於較少量的脂質）和水負荷。

作用機制和藥理作用

IV催眠藥作用的確切機制尚不完全清楚。但大部分數據表明它們影響中樞神經系統的不同部位。與激活或抑制性（GABA A受體）相關聯的基本假設或激活（谷氨酸受體的陽離子選擇性n-甲基-B-天冬氨酸（NMDA）亞型）CNS因素的封鎖。

所有麻醉藥（吸入和非吸入）也可通過保護大腦免受缺氧的能力來評估。在急性缺血性中風的背景下，異丙酚顯示出與氟烷或硫噴妥鈉相當的腦保護作用。也許神經元的保護是由於ATP和電解質濃度的穩定化。然而，所有研究者均未證實丙泊酚和依托咪酯具有良好的神經保護特性。有證據表明它們對腦乾結構的抗缺血保護作用弱。丙泊酚和依托咪酯與巴比妥類似，減少MC和PMO2是不爭的。但是這些氯胺酮受體拮抗劑在臨床上的神經保護特性尚未得到證實。另外，他（以及其他NMDA受體拮抗劑）可能表現出神經毒性作用。

藥代動力學

靜脈催眠藥的藥代動力學的主要特徵是注射藥物的量，其在血液中的濃度和治療效果的嚴重程度之間沒有關係。實際上，這表現在個體對藥物需求的相當大的變化（高達2-5倍）以及效果的弱可預測性，這在選擇劑量方面造成困難。

靜脈催眠藥的藥代動力學受許多因素影響。

• pH值。大多數靜脈催眠藥是弱鹼或弱酸。在血漿和人體組織中，它們以離子化和非離子化形式存在，其比例取決於它們的pKa和培養基的pH。在非電離形式中，藥物更容易與血漿蛋白結合併穿透組織屏障，特別是進入大腦，這降低了它們隨後代謝的可用性。血漿pH值的變化對藥物的動力學有模糊的影響。因此，酸中毒會增加LS鹼基的電離程度並降低其滲入腦組織。相反，環境酸化條件下更酸性藥物的電離減少，這有助於它們更大地滲入中樞神經系統。
• 與蛋白質結合。弱鹼性藥物與白蛋白，α-酸性糖蛋白和脂蛋白結合，限制進入受體位點。與血漿蛋白高度結合的例子表明異丙酚和孕烯醇酮（高達98％）。這些藥物中只有一半或更少與血漿白蛋白結合，其餘的主要與α-酸性糖蛋白結合。當例如炎性疾病，心肌梗塞，腎衰竭，常見的癌症，近期手術，類風濕性關節炎的條件下，增加的的α-酸性糖蛋白結合藥和增加可能發生的內容。藥物結合分數的增加導致其分佈體積減少，同時減少清除率，因此T1 / 2P可保持不變。相反，懷孕和服用口服避孕藥可以降低α1-酸性糖蛋白的含量。血漿蛋白的擴張增加了藥物的游離分數。
• 劑量。臨床上可接受劑量的靜脈催眠藥通常通過一級動力學來消除（取決於藥物濃度）。然而，重複劑量或長時間輸注可能會顯著改變藥代動力學。依托咪酯和丙泊酚持續輸注T1 / 2p的影響最小。如果在血液中的藥物濃度和腦的單次施用迅速減少由於在組織中和作用的持續時間，以重新分配是通過再分配催眠的速率，即當以高或重複劑量給藥時，藥物的血漿濃度在臨床上顯著水平甚至再分配後確定。在這種情況下，作用持續時間取決於藥物從體內消除的速率，這需要更長的時間。
• 年齡。隨著年齡增長，藥物的藥代動力學變得易受各種因素的影響，如脂肪組織數量增加，蛋白質結合減少，肝血流量減少和肝酶活性下降。在新生兒中，由於肝血流量減少和肝酶發育不足，藥物清除率降低，T1 / 2beta延長。強化作用可能是由於BBB發育不良以及藥物更好地進入大腦。新生兒和嬰兒中低水平的α2-酸性糖蛋白也導致麻醉藥效應增加，分佈體積增加和消除速度減慢。
• 肝血流量。肝血流量通常約20ml / kg / min。低清除率（低於10ml / kg / min）的藥物，如硫噴妥鈉，地西泮，勞拉西泮，往往不太依賴於肝血流量的變化。清除率接近肝血流的催眠藥，如丙泊酚和依托咪酯，對肝血流量減少敏感。大型腹部手術可導致肝臟血流量減少，並減少藥物的清除，延長其T1 / 2beta。大多數催眠藥會引起劑量依賴性低血壓，這也可以幫助減少肝臟的血流量。
• 肝臟疾病可以通過幾種機制改變藥代動力學。對於肝臟疾病，血漿蛋白水平可以降低，全身水分增加。病毒性肝炎和肝硬化影響肝小葉的中心區域並減少藥物代謝的氧化過程。慢性活動性肝炎和原發性膽汁性肝硬化影響瓣膜區，對藥物代謝具有相對較小的抑製作用。一些藥物，例如丙泊酚，其肝外代謝是其特徵的動力學，對肝臟疾病的依賴性較小。高膽紅素血症和低白蛋白血症可能會增加對許多靜脈麻醉藥的敏感性，特別是高蛋白結合的催眠藥。膽紅素在白蛋白上競爭結合位點並導致藥物游離部分的增加。慢性酗酒者可能需要更高劑量的麻醉劑，這似乎是由於酒精對參與代謝的細胞色素P450系統的微粒體氧化酶的刺激作用。
• 腎臟疾病。由於I / O麻醉藥通常是脂溶性的，它們的排泄並不直接取決於腎臟的功能。然而，它們的活性代謝物通常是水溶性的，可能對腎功能損害非常敏感。對於大多數用於靜脈誘導麻醉的藥物而言，腎功能衰竭並不是一個重要的問題，因為它們的代謝物通常是無活性和無毒的。
• 肥胖。由於靜脈麻醉藥通常是高親脂性的，因此它們可以在脂肪組織中積聚量增加，因此在消除階段具有更大的分佈，降低的清除率和更長的T1 / 2。因此，在計算瘦（校正後）體重時，藥物的劑量更準確。
• 胎盤屏障。躍遷強度藥物通過胎盤是由許多因素決定的：胎盤膜，並且其厚度，子宮胎盤血流量，妊娠，子宮的音調的總表面，所述尺寸的藥物的分子，其在脂質的溶解度，蛋白結合，離子化，濃度梯度等。在的程度。麻醉藥中的其他相同條件易於穿透胎盤屏障，並可對胎兒和新生兒產生藥理作用。