膀胱癌的辅助化疗和免疫疗法

膀胱癌的治疗（Ta、T1、Cis 期）

辅助化疗和免疫治疗

尽管根治性 TUR 通常可以完全切除浅表膀胱肿瘤，但它们仍然经常（30-80％ 的病例）复发，并且某些患者的病情会恶化。

欧洲膀胱癌研究与治疗组织 (ECCT) 于 2007 年基于 24 项随机研究（涉及 4863 例浅表性膀胱肿瘤患者）的结果，开发了一种前瞻性评估肿瘤复发和进展风险的方法。该方法基于 6 点系统来评估几个风险因素：肿瘤数量、肿瘤最大大小、复发史、疾病分期、原位癌 (CIS) 的存在以及肿瘤分化程度。这些点的总和决定了疾病复发或进展的风险（百分比）。

浅表膀胱肿瘤复发和进展危险因素计算系统

风险因素	复发	进展
肿瘤数量
唯一一个	0	0
从2到7	3	3
二十八	B	3
肿瘤直径
<3厘米	0	0
23厘米	3	3
先前发现的复发
原发性复发	0	0
每年复发少于1次	2	2
每年复发超过1次	4	2
疾病的分期
是的	0	0
T1	1	4
独联体
不	0	0
吃	1	6
分化程度
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
总分	0-17	0-23

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根据风险因素对浅表膀胱肿瘤进行分组

• 低风险肿瘤：
  • 唯一的；
  • 那;
  • 高度分化；
  • 尺寸<3厘米。
• 高危肿瘤：
  • T1；
  • 分化不良；
  • 多种的;
  • 高度复发；
  • 独联体。
• 中危肿瘤：
  • Ta-T1；
  • 中度分化；
  • 多种的;
  • 尺寸>3厘米。

从以上数据可以看出，几乎所有浅表性癌症患者在膀胱经膀胱电切术后都需要进行辅助化疗或免疫治疗。

局部化疗和免疫治疗的目标和假设机制是防止 TUR 后早期癌细胞植入、降低疾病复发或进展的可能性，以及消融未完全切除的残留肿瘤组织（“半切除”）。

膀胱灌注化疗

浅表性膀胱癌TUR术后膀胱灌注化疗方案有两种：术后早期（24小时内）单次灌注和辅助多次给予化疗药物。

术后早期单次滴注

丝裂霉素、表柔比星和阿霉素在膀胱灌注化疗中效果相同。化疗药物膀胱灌注通过导尿管进行。将药物溶于30-50毫升0.9%氯化钠溶液（或蒸馏水）中，注入膀胱1-2小时。丝裂霉素的常用剂量为20-40毫克，表柔比星为50-80毫克，阿霉素为50毫克。为防止药物被尿液稀释，患者在灌注当天应严格限制液体摄入量。为了使化疗药物更好地与膀胱黏膜接触，建议在排尿前频繁变换体位。

使用丝裂霉素时，应考虑可能出现过敏反应，例如手掌和生殖器皮肤发红（6% 的患者），但滴注药物后，在第一次排尿后立即仔细洗手和生殖器即可轻松预防。药物外渗通常会导致严重的局部甚至全身并发症，因此，如果怀疑膀胱外或腹膜内穿孔，则禁用早期滴注（TUR 后 24 小时内），而膀胱扩张性 TUR 术通常会导致穿孔。

由于存在全身（血源性）扩散的风险，局部化疗和免疫治疗对于肉眼可见血尿也是禁忌的。单次化疗药物滴注可降低40-50%的复发风险，因此几乎所有患者都接受了该疗法。如果在术后再次单次使用化疗药物，则该疗法的有效性会降低2倍。

复发率的降低在两年内发生，这对于肿瘤风险较低的患者尤为重要，单次安装已成为这些患者主要的预防方法。然而，对于肿瘤风险中等，尤其是高风险的患者，单次安装是不够的，由于这类患者病情复发和进展的可能性很高，需要额外的辅助化疗或免疫治疗。

辅助多次化疗给药

膀胱癌的治疗包括重复膀胱内注射相同的化疗药物。化疗可以有效降低复发风险，但不足以阻止肿瘤进展。关于膀胱内化疗的最佳持续时间和频率的数据存在争议。根据一项随机试验

根据欧洲膀胱癌研究与治疗组织 (ECCT) 的研究，如果首次滴注是在 TUR 术后立即进行，则每月滴注一次，持续 12 个月，与每 6 个月滴注一次相比，并未改善治疗结果。其他随机试验的研究表明，表柔比星一年疗程（19 次滴注）的复发率低于三个月疗程（9 次滴注）。

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膀胱内免疫治疗

对于复发和进展风险较高的浅表性膀胱癌患者，最有效的预防措施是使用卡介苗进行膀胱内免疫治疗。卡介苗的引入可引发显著的免疫反应：尿液和膀胱壁中会分泌细胞因子（干扰素γ、白细胞介素-2等）。这些因子会刺激细胞免疫因子。这种免疫反应会激活细胞毒性机制，这是卡介苗有效预防疾病复发和进展的基础。

卡介苗（BCG）由减毒分枝杆菌组成。它最初是作为结核病疫苗开发的，但也具有抗肿瘤活性。卡介苗是冻干粉，冷冻保存。卡介苗由多家公司生产，但所有制造商均使用法国巴斯德研究所获得的分枝杆菌培养物。

将卡介苗稀释于50毫升0.9%氯化钠溶液中，立即通过导尿管在溶液重力作用下注入膀胱。膀胱癌的辅助治疗应在膀胱经皮电切术后2-4周（膀胱上皮再生所需时间）开始，以减少活细菌血源性播散的风险。若导尿造成创伤，则滴注过程应推迟数日。滴注后，患者2小时内不应排尿，需要频繁改变体位（翻身），以确保药物与膀胱黏膜充分相互作用。滴注当天，应停止饮水和服用利尿剂，以减少药物在尿液中的稀释。

应警告患者排尿后需清洁马桶，尽管家庭污染的风险尚不确定。尽管卡介苗（BCG）相比辅助化疗具有诸多优势，但普遍认为免疫疗法仅推荐用于肿瘤风险较高的患者。这是因为免疫疗法可能引发各种并发症，包括严重的并发症（膀胱炎、发热、前列腺炎、睾丸炎、肝炎、败血症甚至死亡）。由于并发症的发生，辅助治疗通常不得不停止。因此，对于肿瘤风险较低的患者，辅助治疗并不合理。

接种卡介苗的主要适应症：

• 独联体；
• TUR 后存在残留肿瘤组织；
• 肿瘤高风险患者的肿瘤复发预防措施。

卡介苗对病情进展风险高的患者的应用十分重要，因为已经证明只有这种药物才能降低风险或延缓肿瘤进展。

BCG治疗的绝对禁忌症：

• 免疫缺陷（例如，由于服用细胞抑制剂）；
• TUR 后立即进行；
• 大量血尿（有血源性感染、败血症和死亡的风险）；
• 创伤性导尿。

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BCG治疗的相对禁忌症：

• 泌尿道感染；
• 患有肝脏疾病，在发生结核性败血症时不能使用异烟肼；
• 有结核病史；
• 严重的伴随疾病。

经典的辅助BCG治疗方案由Morales在30多年前凭经验开发（每周滴注，共6周）。然而，后来证实6周的疗程不足以维持治疗。该方案有多种变化：从10次滴注，共18周到30次滴注，共3年。虽然尚未开发出最佳且普遍接受的BCG方案，但大多数专家一致认为，如果耐受性良好，治疗持续时间应
至少为1年（首次6周疗程结束后，分别在3个月、6个月和12个月后进行3周重复疗程）。

膀胱灌注化疗或 BCG 治疗建议

• 对于复发风险较低或中等且进展风险极低的情况，需要进行一次化学制剂滴注。
• 对于进展风险低或中等的患者，无论复发风险程度如何，单次给予化疗药物后，均需要进行维持辅助膀胱灌注化疗（6-12个月）或免疫治疗（BCG治疗1年）。
• 如果进展风险较高，则需要进行膀胱内免疫治疗（BCG 至少 1 年）或立即进行根治性膀胱切除术。
• 当选择一种或另一种治疗方法时，有必要评估可能出现的并发症。

膀胱癌的治疗（T2、T3、T4 期）

膀胱癌的治疗（T2、T3、T4期）——膀胱癌的全身化疗。

约15%的膀胱癌确诊患者同时伴有区域性或远处转移，近一半的患者在根治性膀胱切除术或放射治疗后出现转移。如果不进行额外治疗，这些患者的生存率较低。

全身化疗的主要药物是顺铂，但单药治疗效果明显不如与甲氨蝶呤、长春新碱和阿霉素（MVAC）联合治疗。而且，MVAC治疗膀胱癌伴有严重的毒性反应（治疗期间死亡率为3-4%）。

近年来，提出了使用新型化疗药物吉西他滨与顺铂联合治疗，可以达到与MVAC相似的疗效，但毒性却明显较小。

联合化疗对40%-70%的患者有部分或完全疗效，这是其与膀胱切除术或放射治疗联合用于新辅助或辅助治疗的基础。

新辅助联合化疗适用于接受根治性膀胱切除术或放射治疗前的T2-T4a期膀胱癌患者，旨在治疗膀胱癌及其可能的微转移，降低复发风险。部分患者也可保留膀胱。患者在主要治疗（膀胱切除术或放射治疗）前接受新辅助联合化疗的耐受性较好，但随机研究表明其疗效不显著或无效。对于部分患者（肿瘤较小、无肾积水、呈乳头状结构、可通过TUR完全切除肿瘤），40%的病例中，辅助化疗联合放射治疗可以避免膀胱切除术，但此类建议尚需随机研究支持。

辅助全身化疗

欧洲膀胱癌研究与治疗组织的一项随机试验正在对其各种方案（标准 MVAC 方案、高剂量相同药物、吉西他滨联合顺铂）进行研究，但目前还不能让我们推荐其中一种方案。

MVAC 方案治疗转移性病变仅对 15-20% 以上的患者有效（仅延长生存期 13 个月）。转移至区域淋巴结的患者疗效优于转移至远处器官的患者。当 MVAC 联合方案无效时，用吉西他滨联合紫杉醇替代该方案疗效显著。作为主要治疗方案，顺铂、吉西他滨和紫杉醇联合方案取得了良好的疗效。

综上所述，需要注意的是，全身化疗不适用于无转移的浸润性膀胱癌。其最佳适应症只有完成随机试验后才能确定。

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