巴雷特食道 - 病因

近年来，由于患者数量的增加以及食管镜检查（可进行靶向活检和活检材料的组织学检查）的广泛应用，巴雷特食管的发病率有所上升。男性、长期胃食管反流病 (GERD)、膈食管开口疝较大通常被认为是巴雷特食管的危险因素，并且通常与高度发育不良有关。巴雷特食管可发生在 20 至 80 岁的患者中，最常发生在 47 至 66 岁之间，而患有 GERD 的患者则为 1 岁至 26 岁。此外，还有人指出，巴雷特食管在男性中更易发病。一些数据显示，患有GERD并伴有反流性食管炎的患者中，由于长期胃酸反流，20%-80%会发展为巴雷特食管，且其发病率随患者年龄增长（40岁以后更常见）和GERD病程延长而增加。另一些数据显示，GERD患者中巴雷特食管的发病率仅为1%（男女性比例为2:1）。遗憾的是，由于各种原因（并非总是进行食管镜检查，包括对可疑区域进行活检以发现食管黏膜病理损伤，此外，GERD患者并不总是就医，甚至建议动态观察等），目前尚无关于巴雷特食管发病率及随后发展为食管腺癌的准确数据。

在巴雷特食管的病因中，生活质量下降、吸烟、频繁饮酒（甚至适量饮用啤酒）、损害食管复层鳞状上皮的各种药物（特别是在使用环磷酰胺、5-氟尿嘧啶化疗期间）以及胃食管反流都发挥了一定作用。目前尚无证据表明吸烟和饮酒对巴雷特食管发展的影响有差异，在巴雷特食管患者和反流性食管炎阶段的 GERD 患者之间也不存在差异。然而，根据我们的观察，GERD 患者仍然建议避免饮用酒精饮料，尤其是酒精浓度低于 20 度的饮料，因为与烈性酒精饮料相比，这类饮料会显著且持续更长时间地增加胃酸的形成。

关于胃食管反流病 (GERD) 患者（包括并发巴雷特食管的患者）中体重指数 (BMI) 升高与否之间可能存在的联系，人们定期进行讨论。一种观点认为，BMI 升高不会影响典型反流症状的发生率，只有在年轻人中，BMI 升高才可被视为巴雷特食管发生的危险因素；另一种观点认为，GERD 患者腰围增加会影响巴雷特食管的发生。也有人认为，身高增加是巴雷特食管发生的危险因素。

化生是指一种组织持续转化为另一种组织，其结构和功能与原组织不同，但基本物种属性保持不变。反流二氢睾酮（DHE）的内容物（主要是胆酸、胆汁酸和胰酶）会损伤食管黏膜，导致食管末端病理改变的上皮发生“化学性”胃炎，表现为黏膜营养不良和炎症改变，包括肠上皮和/或胃上皮的化生。据信，与单纯性胃食管反流病（GERD）或非溃疡性（功能性）消化不良患者相比，巴雷特食管患者更容易发生与胆汁作用相关的胃炎。“化学性”胃炎的存在可导致食管黏膜上皮发生肠上皮化生和发育不良。

化生的出现是由于侵蚀性物质（盐酸、胃蛋白酶、胆汁酸和胰酶）的持续作用，这些物质会损伤食管上皮的成熟细胞，同时刺激未成熟增殖细胞的分化异常。本质上，肠化生在一定阶段似乎是人体的一种适应性反应，促使圆柱形上皮的形成，从而增强对侵蚀性因素损伤上皮的抵抗力。然而，导致巴雷特食管出现化生的致病机制尚不完全清楚。

肠上皮化生不仅可能在近端发生，也可能直接在Z线区域发生。一些研究人员认为，此类肠上皮化生不应被视为癌前病变。需要注意的是，即使没有Barrett化生，也可能发展为食管癌。

发育不良通常被认为是巴雷特食管黏膜先前肿瘤性病变的最常见征兆，甚至被一些研究人员认为是受基底膜限制的柱状上皮的肿瘤性病变，因此也是恶性转化的前兆。巴雷特食管患者的发育不良和癌症发展通常与肠上皮化生有关。然而，巴雷特食管中发育不良的发现首先可以解释发育不良患病率的差异。

在检查巴雷特食管患者时，4.7% 的病例可检测到低度发育不良，2.5% 的病例可检测到高度发育不良。遗憾的是，目前尚无关于巴雷特食管患者治疗后生存率的可靠数据。已知发育不良并非一定会转化为癌症，甚至可以发生“逆向”发展，即消失。发育不良的程度（严重程度）只能通过活检材料的组织学检查来确定。在评估活检材料时，通常很难区分高度发育不良和原位癌。由于可能与黏膜内癌混淆，后者在实践中使用得越来越多。已知基于活检组织学检查对巴雷特食管发育不良的解释存在显著差异。因此，建议由两位不同的病理学家独立评估活检材料。

当反流物含有酸性物质、胆汁和胰酶时，食管损伤的程度和程度会加重。胆汁盐会激活环氧合酶-2 (COX-2)，实验大鼠的研究表明，抑制该酶可降低患癌风险。在患有发育不良和癌症的患者中，COX-2 的抑制水平已得到证实。

GERD（包括巴雷特食管）的发生发展，很大程度上与各种侵袭性因素对黏膜的影响与黏膜保护性因素状态之间的失衡有关。这些保护性因素包括机械清除功能（胸段食管正常的蠕动活动和张力）、正常的化学清除功能（唾液和碳酸氢盐的最佳分泌，这些物质具有中和生物作用）、食管黏膜的抵抗力、食管、胃和十二指肠的正常蠕动功能，以及食管-胃连接处和食管下括约肌的“抗反流屏障”。除了食管下括约肌外，希氏角和膈肌食管开口脚也直接参与“闭锁”屏障的形成。

食管反流通常被认为是主要因素，在某些情况下可能最具侵袭性，主要对食管末端粘膜上皮造成损害。原则上，DGE 反流可能发生于健康人（这种生理行为在白天更常见，主要发生在大餐和“产气”饮料之后，夜间较少发生），也可能发生于病人（对于病人而言，食管内 pH 值低于 4 的反流时间占食管内 pH 测定总时间的 5% 以上）。一般认为，根据食管内 pH 测定，食管下 1/3 段的 pH 值通常为 6.0；pH 值低于 4 时可能发生酸反流，pH 值高于 7.0 时可能发生碱性（胆汁）反流。

胆汁反流至食管越来越被认为是GERD并发Barrett食管药物治疗失败的重要因素之一，而这仅仅基于患者使用质子泵抑制剂的治疗。根据我们的观察，长期持续使用质子泵抑制剂治疗患者，会导致胃粘膜壁细胞分泌酸减少，从而为胆汁酸浓度升高创造了条件（胃粘膜壁细胞分泌的胆汁酸没有被酸明显稀释），这反过来又为胆汁酸（盐）对食管粘膜的病理作用增强创造了条件，导致Barrett食管的出现（发展）。

胆汁引起的Barrett食管患者胃窦黏膜病理改变的强度，在胆汁作用于黏膜的慢性胃炎患者中比在单纯性GERD患者和慢性胃炎伴非溃疡性消化不良患者中更为明显，这表明反流液中所含胆汁的病理作用可能是食管肠上皮化生和恶性肿瘤发展的一个因素。

通过检查运动、pH 值、内窥镜检查和 Bilitec 检测等病理生理异常以及与巴雷特食管相关的因素，结果显示，与男性相比，有胃食管反流症状的女性出现 24 小时 pH 值阳性、下食管括约肌缺陷或食管裂孔疝的可能性显著降低；患有胃食管反流的女性食管酸暴露量显著降低。对于患有 GERD 的男性和女性，食管胆红素暴露量增加是与巴雷特食管相关的唯一重要因素。显然，患有巴雷特食管的女性和男性的 DGE 反流严重程度相当，并且女性并不能防止有临床症状的 GERD 患者患上巴雷特食管。此类患者食管胆红素暴露是导致巴雷特食管发生的主要因素，尤其是长期接受抑酸疗法治疗的患者。

这些数据在一定程度上证实了我们的观察，即在为GERD患者（包括Barrett食管患者）选择治疗方案时，需要考虑胆汁酸对食管黏膜的影响，并在必要时使用能够消除胆汁酸病理影响的药物（例如，为患者额外开具非吸收性抗酸药物）。支持这一结论的另一个论据是先前发现的事实，即GERD患者和Barrett食管患者的产酸水平并非总是升高。

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巴雷特食管和幽门螺杆菌

关于巴雷特食管患者幽门螺杆菌 (HP) 频率的数据多种多样，显然很大程度上取决于确定巴雷特食管和 HP 患病率的方法、人口等。在患有 GERD 的患者中，44.2% 的病例观察到 HP，而在巴雷特食管中则为 39.2% 的病例（统计上不可靠）。将巴雷特食管患者根据有无不典型增生、有低度不典型增生、高度不典型增生或腺癌分为亚组时发现，高度不典型增生患者（14.3%）和腺癌患者（15%）的HP患病率明显低于对照组（44.2%）、巴雷特食管患者（35.1%）或伴有低度不典型增生的巴雷特食管患者（36.2%，p=0.016）。在GERD患者中，未感染HP的患者更容易出现高度不典型增生和食管腺癌，这显然起到了保护作用，降低了巴雷特食管特征性上皮细胞发展为腺癌的可能性。

早在 1998-2001 年，中央胃肠病研究所 (莫斯科) (CRIG) 就根据研究结果分析提出了这一假设，结果证实了以下事实：GERD 患者胃粘膜 HP 定植频率降低，食管粘膜发生更明显病理变化的可能性增加，即 GERD 病程更严重。这一观点得到了以下事实的支持：在 HP 阴性个体中，使用奥美拉唑治疗后会出现继发性胃酸分泌过多。胃酸分泌过多的程度与治疗期间胃内 pH 值的升高水平相关。在 HP 阳性个体中，这种现象被持续的胃酸分泌抑制所掩盖。

中央胃肠病研究所已证实，根除幽门螺杆菌 (HP) 会使胃食管反流病 (GERD) 患者的长期治疗效果恶化，这主要是由于胃酸分泌增加，而胃酸分泌增加是其侵袭性因素。HP 感染明显降低食管癌风险。CaA 阳性 HP 菌株的定植可对 Barrett 食管短段和长段的形成及其恶性变性起到保护作用，无论食管段长度如何。

食管消化性溃疡的病因是什么？这个问题最近讨论得不多了。此前，研究人员提到了食管末端复层鳞状上皮背景下肠上皮和胃上皮的出现，而一些人认为，在胃上皮部位可能形成食管消化性溃疡，在肠上皮部位可能形成食管腺癌。一些西方研究人员通常只提及肠上皮伴有特殊圆柱形（棱柱形）上皮作为食管腺癌发生的危险因素，而回避了究竟是哪种上皮导致了食管溃疡的问题。

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