Zelboraf

藥物Zelboraf是一種內部使用的小分子，此外它還是一種激酶抑製劑。

適應症 Zelboraf

該藥物適用於消除轉移或不能手術的黑色素瘤，而BRAF V600型的突變應在其細胞中發現。

發布表單

它是在240毫克的體積片劑生產。一個泡罩板包含8片。該包裝包含7個這樣的水泡。

藥效學

Vemurafenib是一種內部使用的低分子量抑製劑。它抑制酶BRAF激酶的活性形式。BRAF基因中的各種突變引起BRAF型蛋白質活性的組成性激活，結果是隨著細胞的增殖可發生過度的信號傳導，儘管沒有典型的致病因子可導致生長。作為BRAF類型的癌基因的有效選擇性抑製劑，威羅菲尼物質減慢沿著與MAPK連接的途徑的信號傳導。在BRAF原料中，研究最多的是甲基乙基酮。

該物質在BRAF影響下的磷酸化產生活性形式的pMEC，並且其進一步磷酸化胞外激酶驅動的激酶型ERK。由此過程形成的pERK進入細胞核，包括刺激細胞繁殖及其存活的轉錄病原體。臨床前體外試驗表明，vemurafenib的物質是一種有效的磷酸化抑製劑，以及與ERK一起激活MEK形式。這允許藥物減緩腫瘤細胞的增殖，由於BRAF V600突變，腫瘤細胞表達蛋白質。

藥代動力學

使用nekompartmentnogo分析威羅菲尼確定藥代動力學物質 - 進行了調查和第三行動階段（誰在960毫克的劑量使用藥物治療，每天兩次15天，204例患者服藥22天20例患者，並達到平衡？這個時期的狀態）。平均峰濃度和AUC 0-hh分別為60μg/ ml和600μg/ ml。

當維拉菲尼以960mg 2次/天的劑量使用時。（2片，體積為240mg）血漿峰值濃度達到約4小時，如果在該劑量中多次使用該藥物，則存在以顯著個體差異為特徵的物質的積累。II期試驗顯示使用藥物4小時後的平均濃度從3.6μg/ ml（1天）增加到49μg/ ml（第15天）。因此，範圍是5.4-118μg/ ml。

含有大量脂肪的食物增加單劑量該物質的相對生物利用度（960mg）。全胃和空腹的峰濃度與AUC之差分別為2.6和4.7。當單劑量藥物與食物一起食用時，峰值濃度從4小時增加到8小時。

在平衡狀態（其發生在第15天的患者中約80％）威羅菲尼血漿中值水平保持穩定（濃度水平使用早晨給藥和2-4小時後） - 被認為是相對於平均水平，這率 - 1.13。無論劑量減少如何，在平衡狀態下血漿中的藥物含量也有明顯的個體差異。

轉移性黑素瘤患者用藥後吸收率為0.19 h-1（個體差異為101％）。

轉移性黑色素瘤患者活性物質的分佈容量為91升（個體差異為64.8％）。該藥物與體外血漿蛋白結合良好（超過99％）。

95％（平均）劑量的藥物從體內排出18天。大約94％的糞便與糞便一起排泄，甚至不到1％的藥物通過尿液排出體外。因為CYP3A4是負責體外活性物質交換過程的主要酶，所以在患者中也觀察到綴合物的降解產物（葡醣醛酸化與糖基化一起）。然而，在血漿中，藥物基本保持不變（95％）。儘管代謝過程不會促使血漿中形成所需量的降解產物，但排泄過程中代謝的重要性不能排除。

在轉移性黑色素瘤患者中，vemurafenib的純化係數為29.3 l / day。（個體差異為31.9％）。威羅菲尼單個半衰期的指數為56.9小時（5-95％之間的差值為29.8-119.5小時）。

劑量和管理

建議使用960毫克（4片，體積240毫克）2天/天，所以日劑量為1920毫克。在早上和晚上使用該藥物 - 劑量之間的間隔時間應為約12小時，每種劑量可以在空腹或食物中使用。完全吞下平板電腦，不會碾壓或咀嚼。用水沖洗。

應繼續使用Zelboraf，直到疾病進展症狀或藥物出現不可接受的毒性作用。

當跳過下一個接收被允許稍後藉此劑量，以支持模式（2頁/ D.），但新的和未接劑量之間的間隙應該是至少4小時，不要採取2個劑量一次。另外，不建議將藥物的劑量降低到每天480毫克以下。

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在懷孕期間使用 Zelboraf

如果考慮到藥物的作用機制，可能會對胚胎造成損害。但沒有對孕婦進行檢測。在大鼠臨床前試驗過程中，沒有發現Zelboraf的致畸性跡象。

因此，Zelboraf建議只有在從使用風險到胎兒的風險低於女性的利益時才被採用。育齡期的男性和女性在整個治療過程中應該使用可靠的避孕措施，並且在終止後至少6個月。

禁忌

主要禁忌症包括：

• 對維羅非尼的個體不耐受，以及其他藥物在病史中的其他成分;
• 嚴重形式的肝或腎功能不全;
• 缺乏正確的水電解質交換（包括鎂），這是無法糾正的;
• SUIQT;
• 在開始使用藥物之前，QT間隔> 500毫秒;
• 引起間隔QT值延長的藥物的使用;
• 哺乳期;
• 有18歲以下青少年的兒童（藥物的安全性和有效性尚未得到證實）。

副作用 Zelboraf

大多數的副作用發生：嚴重的疲勞，皮膚上的皮疹，關節痛，以及光敏感，腹瀉，禿頭，噁心，皮膚瘙癢與乳頭狀瘤。通常有鱗狀細胞癌的病例，通常通過手術消除。

腫瘤（良性或惡性或未明示的類型），包括有囊腫的息肉：最常見的是角化病的脂溢性形式; 通常新型原發性黑色素瘤和基底細胞發育; 鱗狀細胞癌偶爾發生，不在皮膚上。

代謝：最常見的體重減輕和食慾。

國民議會的機構：基本上 - 味覺，頭痛和多發性神經病的問題; 頭暈和貝爾癱瘓也很常見。

視覺器官：主要為葡萄膜炎; 偶爾 - 阻塞視網膜靜脈。

血管系統：偶爾觀察到血管炎。

呼吸系統：經常觀察到咳嗽。

消化器官：非常頻繁的症狀是嘔吐或便秘。

皮下組織和皮膚：主要觀察到的和丘疹makulo-丘疹噴發，光化性角化病的形式，幹性皮膚，角化過度，曬傷，紅斑，手足綜合徵; 除了脂膜炎（包括結節性紅斑）之外，還有相當頻繁的表現是毛囊炎，皮膚角化病和毛囊炎。在某些情況下 - 萊爾綜合徵和惡性滲出性紅斑。

肌肉骨骼系統：最常見的是在四肢，關節，肌肉，背部以及肌肉骨骼疼痛和關節炎方面有痛苦的感覺。

過敏：可以觀察到這種不耐受的反應，例如紅斑，過敏性休克，全身皮疹，血壓降低。如果有不容忍的嚴重反應，Zerboraf應該停止。

其他：頻繁表現為發熱，周圍浮腫，以及虛弱症。

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過量

過量的跡像是皮膚發癢和皮疹，以及增加疲勞。

在這種情況下，有必要取消使用該藥物，而是提供支持治療。在副作用的情況下，進行適當的對症治療。應該指出的是，這種藥物沒有特定的解毒劑。

與其他藥物的相互作用

據體內測試，以與其它藥物相互作用（在轉移性黑色素瘤患者）顯示威羅菲尼 - 中等CYP1A2抑製劑作用的類別，以及CYP3A4類別的誘導物。

由於Zelboraf的活性成分與治療時間較短且CYP1A2和CYP3A4代謝的藥物相結合，其濃度可能會有所不同，因此不建議將它們組合。如果這是不可能的，則應預先提供作為CYP1A2底物的製劑劑量的減少。

結合威羅菲尼提高2.6倍指示器AUC咖啡因（這種類型的CYP1A2底物），咪達唑崙，但AUC（這種類型的CYP3A4底物）與相反是由39％的降低這樣的化合物。當與右美沙芬（CYP2D6這種類型的襯底），以及其降解產物（右啡烷）相結合，其AUC增加了約一個上右美沙芬的藥代動力學47％的效果。應該指出，它不能被抑制CYP2D6介導。

其結果是，與接收威羅菲尼組合可以增加18％AUC S-華法林（這種類型的CYP2C9底物），然而，應謹慎使用華法林結合起來，進一步追踪指標INR。

根據體外研究獲得的信息，表明威羅菲尼 - 一個CYP3A4底物類型，以使得在具有強誘導劑或CYP3A4的抑製劑的組合可以改變濃度的類型。CYP3A4型的有效抑製劑（如酮康唑與伊曲康唑，和克拉黴素，iefazadon和阿扎那韋和沙奎那韋此外，利托那韋，nelifnavir和茚地那韋，並與他們，泰利黴素和伏立康唑），以及類型CYP3A4的誘導劑（如苯妥英卡馬西平，利福平，利福布汀和苯巴比妥利福噴丁）應謹慎使用維羅非尼同時使用。

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儲存條件

將藥物放在避光的地方，以便接觸兒童以及吸收水分。溫度條件 - 不超過30°С.

保質期

Zelboraf允許從藥品生產之日起使用2年。