關節軟骨及生長因子在骨關節炎發病機制中的修復

隨著生物技術的進步，尤其是克隆技術，最近集中補充生長因子，其中，作為合成代謝因素是很重要的名單，但在發病機制尚不完全清楚的作用骨關節炎。

下面將討論的第一組增長因素是IGF。它們大量存在於血清中，與胰島素有許多共同特性。IGF-2在胚胎髮育階段更具有特徵性，而IGF-1是成人中占主導地位的代表性組。該組的兩名代表通過與I型IGF受體結合起作用。如果IGF-2的功能仍然未知，IGF-1的價值已經確定 - 它能夠刺激軟骨細胞合成蛋白多醣，並顯著抑制關節軟骨中的分解代謝過程。IGF-1是軟骨細胞合成蛋白聚醣的主要促合成刺激物，存在於血清和滑液中。在體外模型的霍亂實驗模型中， IGF-1是培養軟骨細胞的重要因素。建議IGF-1從血漿進入滑液。另外，正常軟骨細胞產生這兩種因素 - 在骨關節炎患者的滑膜和軟骨中發現IGF-1和IGF-2的表達。在正常軟骨中，IGF-1不具有促有絲分裂性質，但可刺激受損基質中細胞的增殖，這表明參與修復過程。

刺激修復並抑制關節軟骨退化的生物活性物質

• 胰島素
• γ-干擾素
• 生長激素，雄激素
• 生長抑素（IPF-1和-2）
• TGF-β（組織生長因子）
• 血小板衍生的生長因子
• 成纖維細胞的主要生長因子
• EFR
• Il-1受體拮抗劑
• TNF-α結合蛋白
• 金屬蛋白酶的組織抑製劑
• ₂ -makrogloʙulin
• AI-抗胰蛋白酶
• 跳蚤，makroglobulin
• WG-糜蛋白酶

IGF-1和IGF-2的作用由多種IGF-結合蛋白（IGF-SB）控制，這些蛋白質也是由軟骨細胞產生的。IGF-薩可以用作載體，並且還具有從患者sosteoartrozom細胞的關節軟骨中分離產生的IGF-Sa的過量IGF-阻斷活性，表明阻斷IGF的這些影響。J.馬特爾-Pelletier等人（1998）表明，儘管IGF-1的合成在骨關節炎軟骨的增加稍微軟骨細胞的IGF-1刺激作出響應。事實證明，這種現象與IGF-SB水平的增加有關（至少部分）。IGF-SB對IGF具有高親和力，並且是其活性的重要生物調節劑。迄今為止，已經研究了七種類型的IGF-SB，IGF-SB-3和IGF-SB-4調節的破壞在骨關節炎中起重要作用。

對軟骨細胞表現出不同作用的另一類生長因子包括血小板衍生生長因子（PDGF），FGF和TGF-β。這些因素不僅由軟骨細胞產生，還由活化的滑膜炎產生。FGF具有依賴於關節軟骨的濃度和狀況的合成代謝和分解代謝特性。PDGF參與維持關節軟骨的VKM穩態，不具有明顯的促有絲分裂性質。對於該生長因子，增強蛋白聚醣合成並降低其降解的能力是已知的。

在研究其在骨關節炎發病機制中的作用方面，TGF-β特別感興趣。他是大型TGF超家族的成員，具有與新發現的BMP（骨形態發生蛋白）生長因子共同的功能和信號傳導特性。

TGF-β多效因子：一方面它具有免疫抑制性質，另一方面它是一種趨化因子和成纖維細胞增殖的強效刺激劑。TGF-β的獨特性質是抑制來自不同細胞的酶釋放並顯著增加酶抑製劑（例如TIMP）的產生的能力。TGF-β被認為是炎症引起的組織損傷的重要調節劑。因此，在關節軟骨組織中，TGF-β顯著刺激軟骨細胞產生基質，特別是在用此因子預先暴露後。正常軟骨對TGF-β不敏感。在患有OA的患者中，TGF-β刺激關節軟骨中聚集蛋白聚醣和小蛋白聚醣的產生。

TGF-β由許多細胞產生，特別是軟骨細胞。它以與稱為“與潛伏期相關的蛋白質”（BAL）的特殊蛋白質相關的潛伏形式被釋放。與這種蛋白質的解離通過在發炎組織中大量產生的蛋白酶進行。除了由活化細胞產生的TGF-β之外，該因子的潛在形式是局部損傷後組織中TGF-β反應性的重要元素。顯著量的TGF-β包含在關節炎影響的關節的滑液，滑膜和軟骨中。在有炎性浸潤的受損組織區域，檢測到TNF和IL-1的共表達，而在纖維化現象的區域僅檢測到TGF-β的表達。

用TGF-β培養從骨關節炎患者獲得的軟骨細胞培養物導致這些細胞合成蛋白聚醣顯著增加。正常軟骨細胞的TGF-β的刺激僅在孵育多天后才導致蛋白聚醣合成的增加。也許，這一次卻是需要改變細胞的表型TGF-β的影響下（如，改變蛋白聚醣的所謂的條塊分割：新形成的蛋白多醣就坐落在軟骨細胞）。

已知活化生長因子特別是TGF-β的合成是腎和肝纖維化的發病機制中的重要環節，在傷口癒合過程中形成瘢痕。體外軟骨細胞負荷的增加導致TGF-β的過度產生，而固定肢體後蛋白多醣合成的減少可通過TGF-β達到平衡。TGF-β誘導關節邊緣區骨贅的形成，作為適應負荷變化的機制。IL-1在關節損傷中引起滑膜中的中度炎症過程，促進具有修飾表型的軟骨細胞的形成，其產生過量。

在高濃度的重組TGF-β的反复局部注射導致骨關節炎的小鼠C57B1線的發展 - 在“波浪邊”區域的形成骨贅，這是人類骨關節炎的特點，和蛋白聚醣的顯著損失。

為了理解過量的TGF-β是已知的改變軟骨，應當注意的是，TGF-P的曝光引起的軟骨細胞的變化的子類合成蛋白聚醣和違反ECM組分的正常整合的特徵表型。和IGF-1和TGF-β刺激蛋白聚醣的由在藻酸鹽培養的軟骨細胞的合成，但後者還誘導所謂的條塊蛋白聚醣。此外，人們發現，TGF-β在活化的軟骨細胞，從TGF-β作為相反地減少破壞性蛋白酶釋放的因子一般概念發散增強膠原酶-3（MMP-13）。雖然不知道TGF-β誘導的MMP-13合成是否參與了OA的發病機制。TGF-β不僅刺激蛋白聚醣的合成，而且促進其在韌帶和肌腱中的沉積，增加僵硬度並減少關節中的運動量。

CIP是TGF-β超家族的成員。其中一些（CML-2，CML-7和CMS-9）具有刺激軟骨細胞合成蛋白聚醣的性質。CMP通過結合細胞表面上的特定受體來執行它們的作用; TGF-β和CMS的信號通路有些不同。像TGF-β一樣，來自CMP的信號通過絲氨酸/蘇氨酸激酶I型和II型受體複合物傳遞。在這種複合體中，II型受體被翻譯後磷酸化並激活I型受體，後者將信號傳遞給稱為Smad的信號分子。收到Smad信號後，它們迅速磷酸化。現在已知Smad-1，-5和-8在CMP的信號途徑中被磷酸化，並且在TGF-β信號傳導途徑中Smad-2和Smad-3被磷酸化。然後命名為Smad與Smad-4相關，Smad-4是TGF-β超家族所有代表的信號傳導途徑中常見的。這一事實解釋了TGF-β超家族成員中交叉功能的存在，以及通過競爭共同組分而相互抑制TGF-β和CMS信號通路的現象。不久之前，另一類Smad蛋白被鑑定，其由Smad-6和-7代表。這些分子充當TGF-β和CML信號通路的調節劑。

儘管很長一段時間委員會的刺激作用，蛋白聚醣，是眾所周知的在調節關節軟骨的功能作用的合成由於誘導去分化的ILC細胞刺激鈣化和骨形成的公知的能力仍然是有爭議的事實。M.榎本-岩本及其同事（1998）已經表明，與ILC II ILC型受體的相互作用是需要維持軟骨細胞和它們的增殖和肥大的控制的分化表型。根據LZ Sailor和合著者（1996）的報導，CmP-2支持軟骨細胞在培養中表型4周而不引起其肥大。CMP-7（與成骨蛋白-1相同）長期保持在藻酸鹽中培養的關節軟骨的成熟軟骨細胞的表型。

將KMP-2和-9引入小鼠的膝關節中使蛋白聚醣的合成增加了300％，並且比TGF-β多得多。然而，刺激效應卻是暫時的，幾天后合成水平回到原來的水平。TGF-β引起蛋白多醣合成的更長時間的刺激，這可能是由於自身誘導TGF-β和軟骨細胞對該因子的敏化。

TGF-β是負責其可以被認為是其動作的不希望的效果的形成hondrofitov，KMP-2也促進形成hondrofitov，但在其他關節邊緣部分（主要在生長板）。

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軟骨形態發生蛋白

軟骨形態發生蛋白（XMP-1和-2）是在肢體發育過程中形成軟骨組織所必需的TGF-β超家族的又一代表。HMP-1基因的突變引起軟骨發育不良。也許，KMP具有更具選擇性，軟骨導向的特徵。儘管TGF-β和CML能夠刺激軟骨細胞，但它們可以作用於許多其他細胞，因此它們用於軟骨修復可能伴隨有副作用。這兩種類型的CMP都存在於受骨關節病影響的健康關節軟骨中，它們有助於修復關節軟骨在酶降解後的ECM，從而支持正常的表型。

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生長因子的協同作用

一個生長因子能夠誘導自身，以及其他生長因子，這種相互作用是精細調節的。例如，FGF與其他生長因子一起提供了在創傷性缺陷之後更有效的關節軟骨修復。IGF-1與TGF-β一起在體外培養時顯著誘導軟骨細胞的正常表型。已證實TGF-β干擾IGF-1和IGF-SB的產生，並且還使IGF-1受體去磷酸化，刺激IGF-1的結合。在小鼠的完整軟骨中，觀察到IGF-1與許多生長因子的協同作用。然而，軟骨細胞在IGF-1中的輕度反應不能與其他生長因子組合使用。

合成代謝和破壞性細胞因子的相互作用

生長因子表現出與IL-1複雜的相互作用。例如，FRF中軟骨細胞的預暴露增加暴露於IL-1後蛋白酶的釋放; 也許，這是由於IL-1受體表達的增加。PDGF刺激蛋白酶的IL-1依賴性釋放，但它減少了蛋白聚醣合成的IL-1介導的抑制。這可能意味著一些生長因子可以同時刺激軟骨修復過程並促成其破壞。其他生長因子如IGF-1和TGF-P，刺激關節基質的合成，並抑制IL-1介導的關節軟骨，即降解 他們的活動只與組織修復有關。這種相互作用不依賴於軟骨細胞IL-1的預暴露。有趣的是，IL-1和TGF-β的動力學可能是不同的影響：TGF-β抑制關節軟骨的降解的能力被降低到TIMP mRNA的其緩慢動作。另一方面，在不存在TGF-β的情況下hNOC和NO水平增加。鑑於對蛋白聚醣合成軟骨細胞的IL-1的NO依賴性抑制效果，我們可以解釋為什麼我們與蛋白聚醣的破壞相比觀察到更強的阻力的TGF-β的合成proteglikanov的IL-1依賴性抑制體內。

在小鼠的研究中，它被關節內注射IL-1和生長因子已經證明，TGF-β顯著拮抗關節軟骨的蛋白聚醣合成的IL-1介導的抑制，而ILC-2不能夠這樣反作用：刺激其全部潛力即使在高濃度CMP-2的條件下也抑制IL-1。值得注意的是，在不存在IL-1 KMP-2的刺激的顯著蛋白多醣合成比TGF-β激烈）。

除了影響蛋白多醣的合成之外，TGF-β還顯著影響IL-1誘導的軟骨中蛋白多醣含量的下降。也許，取決於IL-1和TGF-β的相對濃度，蛋白聚醣的含量降低或增加。有趣的是，對IL-1和TGF-β在上述電阻在軟骨的厚度進行了觀察，但邊緣附近沒有這樣的效果hondrofitov關節面。教育hondrofitov由TGF（3，從而影響在骨膜的軟骨形成細胞，引起軟骨細胞和蛋白聚醣的沉積的發展引起的。顯然，etihondroblasty不是IL-1敏感。

HL Glansbeek等人（1998）研究了TGF-β-2和ILC的抵消蛋白聚醣的合成的抑制在從關節炎小鼠zimozanindutsirovannym關節的能力（即，“純”IL-1誘導的炎症的模型）。TGF-β的關節內給藥顯著抵消由炎症誘導的蛋白聚醣合成的抑制，而ILC-2幾乎不能抵消這種IL-1依賴性過程。在試驗動物的膝TGF-P的重複注射由軟骨細胞刺激顯著蛋白多醣合成，促成了現有軟骨蛋白聚醣的保存萎縮性炎症，但不抑制炎症過程。

當使用骨關節炎實驗模型中研究動物軟骨細胞proteoglikansinteziruyuschey功能一直注意到水平升高和在OAB與其中觀察到合成的抑制顯著炎症模型（IL-1 -zavisimyyprotsess）的早期階段蛋白聚醣的合成的刺激。的合成代謝因素，包括生長因子增加的活性，在骨關節炎中觀察到，消除了抑制細胞因子的作用，如IL-1。在生長因子中，最重要的是TGF-β; CIC-2在這個過程中不太可能發揮重要作用。儘管IGF-1能夠刺激蛋白聚醣合成在體外，在條件在體內不與IGF-1的局部應用中觀察到的特性。也許這是由於這種生長因子的內源性水平是最佳的。在骨關節炎症狀的後期階段出現的蛋白聚醣合成的抑制，可能是由於IL-1的顯著效果和生長因子對抗它由於較低活性的失敗。

在具有自發性骨關節病的STR / ORT小鼠中的生長因子分析表明損傷的軟骨中TGF-R和IL-1mRNA的水平增加。應該指出的是，從潛伏形式激活TGF-β是組織修復的重要元素。了解TGF-β的作用使研究ACL細胞系中TGF-βII型受體表達的研究結果復雜化。在骨關節炎誘發後立即檢測到這些受體的水平降低，這表明TGF-β的信號功能不足。有趣的是，在檢測到缺陷的受體的TGF-β11型小鼠spontannogoosteoartroza跡象，這也表明在軟骨修復和骨關節炎發展的劣化信號的TGF-β的功能中的重要作用。

在患有類風濕性關節炎或骨關節炎關節絕對生長因子含量可以指示在這些疾病的發病機制中的可能作用。然而，儘管事實是，在骨關節炎和類風濕性關節炎的接縫具有生長因子的濃度高，降解和修理在這兩種疾病的性質是完全不同的。可能有其他尚未鑑定的因素在這些疾病中，或現象等方面的發病機制正在研究一種用於在關節的組織（例如，對軟骨細胞的某些受體的表達表面，可溶性受體，結合蛋白，或不平衡降解和修理確定中起主要作用合成代謝和破壞性因素）。