帕金森病：原因和發病機制

帕金森病的原因

帕金森病的發展還可能與某些毒素（如錳，一氧化碳和MTPF）接觸有關。

錳。在高濃度錳的影響下，實驗動物和礦工中的帕金森綜合徵可能發生。錳帕金森病的病理形態學基礎是蒼白球和黑色物質的神經元丟失，可能是由於金屬的直接毒性作用。

一氧化碳（一氧化碳）。 暴露於高濃度的一氧化碳可能導致帕金森綜合徵。這種毒性帕金森綜合症通常不會對左旋多巴製劑產生反應，因此可以將其與帕金森病區分開來。該綜合徵的核心是紋狀體神經元和蒼白球體的死亡。

MPTF。幾名吸毒者靜脈內註射哌替啶與MPTF發展成的帕金森綜合徵的混合物。後來它通過引入一種MPTP在實驗室動物中復制。據信MPTP通過MAO型B轉化成活性代謝物MPF +，其在多巴胺能結合的幫助下在多巴胺高親和力轉運系統的幫助下積累。在多巴胺能神經元中，MPF +被儲存，與神經黑色素有關。緩慢釋放，它抑制電子傳遞鏈的I線粒體複合物，導致過度形成對神經元有毒的自由基。儘管MPF +能夠抑制其他細胞中的複合物I，但其釋放速度比多巴胺能神經元更快。

PET在幾個注射MPTF的無症狀患者中顯示出多巴胺能末端數量的減少。其中一些人隨後發展出帕金森症狀。這再次證實了與年齡相關的神經元丟失可能導致疾病發展的假設。

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帕金森病的發病機制

帕金森病的病理形態學基礎是黑色物質產生多巴胺的神經元數量減少，並且程度較輕的腹側輪胎減少。在這些神經元死亡之前，嗜酸性細胞質內含物（稱為Levi體）在它們中形成。黑質的色素多巴胺能神經元的80％以上的損失導致在突觸前多巴胺能端子的數目的減少顯著和多巴胺的相應區再攝取和降低酪氨酸羥化酶活性，而在外殼的多巴胺減少。在較小程度上被剝奪的尾狀核，伏隔核，額葉皮層，這主要是獲得從神經支配腦腹側被蓋的多巴胺能神經支配的。多巴胺代謝物的水平，例如gomovanilnaya digidroksifenilatsetat酸或縮小，以比多巴胺的水平，這表明多巴胺和多巴胺能神經末梢剩餘的酶活性的增加電路的增益的程度較輕。屍檢研究表明，多巴胺D1-D2和受體的未經治療的帕金森氏症的人數增加。然而，進行治療的患者，這樣的變化不被任何這些受體的延長的藥物刺激的檢測，無論是由於繼發性改變突觸後紋狀體神經元。

由於多巴胺釋放減少，B2介導的受體介導的紋狀體抑制，導致間接通路活動過度。同時，由D1受體介導的紋狀體的刺激減弱，導致直接途徑的活性降低。根據這個模型，在患者與帕金森氏症與執行與實現連續運動的相關任務的難度， - 直接路徑減少所致功能和過度制動相關的運動，導致oligokinezii和運動遲緩， - 由於間接路徑的活性增加。

對於帕金森病，藍斑中的去甲腎上腺素能神經元數目減少，然後在腦前部的去甲腎上腺素能結束。實驗性帕金森病動物顯示腦內乙酰膽鹼循環增加，但這些變化在帕金森病患者的研究中未得到證實。在患有帕金森氏病的毒蕈鹼膽鹼能受體拮抗劑（膽鹼溶解劑）中，減輕症狀的嚴重程度，特別是震顫。

在未經治療的實驗性帕金森病實驗動物中，蒼白球外段的GABA受體數目減少，蒼白球內段和黑色物質增加。這些數據對應於間接途徑活動過度和帕金森病中直接途徑活性降低的假設。GABA受體激動劑可以對帕金森病產生有益作用，減輕由症狀增加引起的壓力。對帕金森病患者的大腦進行的一項研究發現，血清素濃度降低，但沒有確定的證據表明縫合核中神經元數量減少。在患有抑鬱症的帕金森病患者中，腦脊液中的5-羥色胺能標記物在血清素能標記物中低於無抑鬱症患者。因此，影響5-羥色胺能係統的抗抑鬱藥常用於治療帕金森病的情感障礙。

紋狀體中發現高濃度的腦啡肽和二溴酊。第一種主要集中在間接通路的GABA能投射神經元中，第二種集中在直接通路的GABA能神經元中。儘管在蒼白球和黑色物質中檢測到高濃度的阿片樣物質和大麻素受體，但實際上沒有進行阿片類藥物和大麻素在帕金森病中療效的研究。

雖然谷氨酸，P物質，神經降壓素，生長抑素，膽囊收縮素也可能參與帕金森病的發病機制，但目前還沒有選擇性地影響這些系統的手段。從理論的角度來看，抑制皮質或subthalamopallidar通路中的葡萄糖能傳遞可能對帕金森病有效。然而，目前正在進行臨床研究來檢驗這一假設。

選擇性靈敏度。帕金森病中多巴胺能神經元的死亡可能與多種因素有關。首先，隨著年齡相關的多巴胺能細胞數量的減少。死後病理形態學研究和正電子發射斷層掃描數據顯示，多巴胺能神經元及其末梢的自然減少發生在年齡較大的人群中。這種現象，加上遺傳和外部因素的影響，可以解釋帕金森病隨著年齡增長的發病率。有可能有些人自出生以來具有較低數量的多巴胺能神經元。因此，可以認為即使是正常老化的結果，神經元的數量也會低於閾值，這導致症狀的發展。其他人有遺傳因素可加速神經元的年齡相關性死亡。它指出，患者誰在他的年輕歲月，經歷了一些毒素或減少隨著年齡的多巴胺能神經元的數量可能會加重症狀，這可能是由於神經元的過程中死亡的“氣勢”時代的結果傳染源的作用。

只有一小部分患者患有帕金森氏病有家人的性格，與遺傳缺陷可在常染色體顯性遺傳模式被繼承，或從母親傳遞的線粒體基因組。在具有常染色體顯性遺傳型帕金森綜合徵的幾個家族中，檢測到α-突核蛋白基因的突變。隨後，發現α-sinuclein是Levy身體的主要成分。在這方面，提示α-突觸核蛋白的積聚和病理性聚集可能是通過刺激程序性細胞自殺（凋亡）的機製而導致細胞死亡的關鍵因素。因此α-突觸核蛋白的累積可以在它的結構基因決定的變化相關聯，翻譯後病理改變其構象或病症系統起到防止在細胞中的蛋白質和確保其代謝降解的積累。許多帕金森病患者被診斷患有線粒體功能障礙，其可促進增加自由基的形成，這是自由基的低效能量代謝的副產物。在黑質通常具有的抗氧化物質（“清潔工”自由基），如穀胱甘肽和過氧化氫酶高濃度，但它們在大腦中的含量在帕金森氏病大大降低。自由基的形成和中和的失衡可能在該疾病的發病機理中起重要作用。

外部因素。第一次世界大戰後爆發的流感大流行伴隨著極少數的經濟腦炎。這些患者發展為急性帕金森病綜合徵，常伴有額外的表現，如眼科危象。在其他患者中，類似的表現在疾病急性期後數月或數年發展。在腦炎後腦炎帕金森病患者的腦病理形態學研究中，黑色物質中檢測到神經原纖維小球，而不是帕金森病特徵性的Levy體。據認為，該病的病原體是一種病毒，可以穿透黑色物質的神經元並導致它們的破壞，導致帕金森綜合徵立即或延遲。自20世紀30年代以來，這種病毒是造成大量帕金森病的原因。在下文中，描述了由另一種病因學的腦炎引起的帕金森病的病例。