現代診斷和治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿的方法

陣發性夜間血紅蛋白尿（APG）是罕見的（孤兒）疾病。陣發性夜間血紅蛋白尿的死亡率在疾病發作5年內約為35％。不幸的是，大多數情況下仍未確診。臨床表現多樣，患者可以觀察到再生障礙性貧血，不明病因血栓形成，溶血性貧血，難治性貧血（骨髓增生異常綜合徵）等診斷。患者的平均年齡是30-35歲。

發病機制中的主要環節是細胞表面蛋白GPI-AP（糖基 - 磷脂酰肌醇錨定蛋白）引起體細胞突變引起的損失。這種蛋白質是一種錨，失去了一些重要的蛋白質不能加入膜。加入丟失用於通過免疫分型診斷陣發性睡眠性血紅蛋白尿症許多蛋白質的能力（CD59-紅細胞，粒細胞CD16-，CD24-，單核細胞CD14-）。具有所研究蛋白質缺失跡象的細胞稱為APG克隆。所有這些蛋白質都必須與補體蛋白質相互作用，特別是與C3b和C4b相互作用，破壞經典補體途徑和替代補體途徑的酶複合物，從而停止補體鏈反應。當補體系統被激活時，上述蛋白質的缺失導致細胞的破壞。

陣發性夜間血紅蛋白尿有三種主要的臨床綜合徵：溶血，血栓形成和血細胞減少。每名患者可以有一個，兩個或全部三個綜合徵。

“經典”的疾病表現的形式被稱為溶血表示±血栓形成，骨髓在這種形式 - 細胞過多。分離形式的單獨的組合陣發性夜間血紅蛋白尿和骨髓衰竭（陣發性夜間血紅蛋白尿+再生障礙性貧血，陣發性夜間血紅蛋白尿+骨髓增生異常綜合徵），當沒有標註的臨床表現，但有溶血的間接實驗室跡象。最後，還有第三，亞臨床形式，其中溶血無臨床和實驗室標誌，但有骨髓不足和小（S 1％）APG-克隆。

溶血主要是由於缺乏CD59蛋白質的紅血細胞的表面上的（反應性裂解（MIRL）的膜抑製劑）的。因此溶血陣發性睡眠性血紅蛋白尿症血管內可能會出現尿色深（gemosiderinuriya）和嚴重的弱點。實驗室固定觸珠蛋白減少（與溶血生理防禦反應），增加的乳酸脫氫酶（LDH），為對尿（gemosiderinuriya），血紅蛋白減少，隨後通過增加網織紅細胞中游離血紅蛋白的陽性樣品，膽紅素增加未結合的部分。（當添加到血液樣品酸幾滴溶血）和蔗糖探針（除了蔗糖的激活補體系統）被用於診斷陣發性夜間血紅蛋白尿樣品赫馬。

目前認為溶血幾乎是不斷的，但有一定的放大時間。大量的游離血紅蛋白是由一系列臨床表現觸發的。貪婪地結合與一氧化氮游離血紅蛋白（NO），導致調節平滑肌張力，血小板活化和聚集（腹痛，吞嚥困難，陽痿，血栓形成，肺動脈高血壓）的破壞。游離的血紅蛋白沒有被綁定到結合珠蛋白，腎損傷（急性tubulonekroz，色素性腎病），並在幾年後可能會導致腎功能衰竭。早晨的黑尿是由於睡眠期間由於呼吸性酸中毒引起的補體系統的激活所致。當溶血（LDH升高）的其他實驗室檢查是沒有深色尿在一些患者的診斷一致，並通過與腎臟結合珠蛋白和一氧化氮的血紅蛋白重吸收的游離血紅蛋白結合的解釋。

40％的患者診斷為血栓，並且是導致死亡的主要原因，最常見的是肝臟自身靜脈血栓形成（Badd-Chiari綜合徵）和PE。陣發性夜間血紅蛋白尿期間的血栓形成具有以下特徵：經常與溶血發作相一致，並且儘管進行了抗凝治療和小APG克隆。病理生理理由血栓形成，由於缺乏CD59的討論血小板激活，激活內皮，受損的纖維蛋白溶解，在血液形成進入微粒和磷脂作為補體系統的激活的結果。許多作者指出D-二聚體和腹痛增加是血栓形成的主要預測因素。

目前還不清楚陣發性睡眠性血紅蛋白尿骨髓衰竭綜合徵的發病機制。正常骨幹細胞（GPI +）和突變細胞（GPI-）在骨髓中共存。通常在再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合徵患者中存在少量（少於1％）的APG克隆。

診斷陣發性夜間血紅蛋白尿的金標準是APG克隆存在時外周血細胞的免疫分型。總之，該研究表明紅細胞（CD59-），粒細胞（CD16-，CD24-）和單核細胞（CD14-）中APG克隆的大小。另一種診斷方法是FLAER（熒光標記的無活性毒素氣溶膠），一種用熒光標記標記的細菌毒素氣溶膠，與GPI蛋白結合併引發溶血。這種方法的優點是可以在一個樣品中檢測所有的細胞系，缺點是不可能用非常少量的粒細胞進行檢測，這是在再生障礙性貧血中觀察到的。

治療可分為維持治療，預防血栓形成，免疫抑制，刺激紅細胞生成，幹細胞移植，用生物製劑治療。支持療法包括輸注紅細胞，任用葉酸，維生素B12，鐵製劑。大多數患有“典型”陣發性夜間血紅蛋白尿的患者依賴於輸血。伴有心臟和肝臟損傷的血色素沉著症在陣發性夜間血紅蛋白尿患者中很罕見，因為血紅蛋白被過濾為尿液。描述了腎含鐵血黃素病的病例。

華法林和低分子肝素預防血栓形成，INR應在2.5-3.5的水平。血栓形成的風險並不取決於APG克隆的大小。

免疫抑制由環孢菌素和抗腫瘤免疫球蛋白進行。在急性溶血期間，潑尼松龍在短期內施用。

幹細胞移植是提供完全治愈機會的唯一方法。不幸的是，與同種異體移植相關的供體選擇的並發症和困難限制了該方法的使用。陣發性睡眠性血紅蛋白尿在異基因移植中的死亡率為40％。

自2002年以來，世界使用藥物ekulizumab，這是一種生物製劑。該藥物是阻斷補體系統的C5組分的抗體。應用經驗顯示存活率增加，溶血和血栓形成減少，生活質量改善。

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陣發性夜間血紅蛋白尿“經典”變種的臨床病例

患者D，29歲。虛弱的投訴，鞏膜的黃顏色，尿黃早上，有些日子 - 尿液是黃色的，但渾濁，難聞的氣味。2007年5月，首次出現黑尿。2007年9月，她在莫斯科血液研究中心（SSC）接受了檢查。基於陽性樣品Hema和蔗糖樣品的存在下，在37％的血液檢測（範數 - 0）克隆紅細胞免疫CD55- / CD59-，gemosiderinurii，貧血，血液網狀細胞增多至80％（範數 - 0.7-1％），高膽紅素血症通過間接膽紅素被診斷為陣發性夜間血紅蛋白尿，仲folievo-和缺鐵性貧血。

溶血是在妊娠在2008年的背景在2008年6月瘡，37週的術語進行剖腹產由於胎盤的部分分離和胎兒缺氧的威脅。急性腎功能衰竭，嚴重低蛋白血症，術後時間複雜。在強化治療的背景下，OPN在第四天解決，血液計數恢復正常，水腫綜合徵被終止。一周後，體溫升至38-39°C，無力，發冷。診斷為子宮內膜炎。進行的治療無效，用管子摘除子宮。肝功能不全伴膽汁淤積，細胞溶解，間質炎症，嚴重低蛋白血症，血小板減少等並發症。根據超聲波，診斷肝臟自身靜脈和門靜脈的血栓形成。進行抗菌和抗凝治療，引入肝保護劑，潑尼松龍，FFP替代療法，EMOLT，血栓濃縮劑。

她在國家科學中心重新入院，與門靜脈血栓形成和肝靜脈，肺動脈小分支的血栓形成，感染性並發症的發展以及迅速增加的腹水相關。開展強化抗凝治療，抗生素治療導致門靜脈及其自身肝靜脈部分再通，腹水減少。之後，患者長時間注射低分子量肝素 - 氯沙坦。

目前，實驗室參數存儲的患者溶血-血紅蛋白下降到60-65克/升（正常120-150克/升），網狀細胞增多，以80％（範數- 0.7-1％），LDH水平提高到5608 U / N（範數- 125-243 U / L），高膽紅素血症和300微摩爾/升（標準- 4-20微摩爾/升）。外周血免疫-的紅細胞克隆APG 41％的總值（範數- 0），粒細胞- FLAER- / CD24- 97,6％（範數- 0）單核細胞- FLAER- / CD14 - 99.3％（範數- 0） 。永久替代療法洗滌紅細胞（每2個月2-3輸血），葉酸，鐵製劑，維生素B ₁₂。鑑於非常高的血栓形成風險，使用華法林（INR 2.5）進行治療。患者進入國家APG登記處，計劃用藥物ekulizumab治療。

再生障礙性貧血與陣發性夜間血紅蛋白尿組合的臨床病例

患者E.，22歲。投訴全身無力，耳鳴，牙齦出血，身上瘀傷，體重減輕3公斤，體溫上升至38克。

這種疾病的發作是逐漸的，大約1年，當身體的瘀傷開始出現時。六個月前，牙齦出血加重，全身無力增加。2012年4月，血紅蛋白下降到50克/升。在CRH舉行維生素治療₁₂，補鐵沒有產生積極的影響。在血液學部門RSC -嚴重貧血，血紅蛋白- 60克/升，白細胞減少2.8×10 ⁹ / L（正常- 4.5-9x10 ⁹ / L），血小板減少症54h10 ⁹ / L（正常- 180-320x10 ⁹ / L），從而增加LDG - 349Å/л（標準是125-243Å/л）。

根據骨髓穿刺活檢，巨核細胞生殖細胞減少。外周血免疫 - FLAER- / CD24 - - 69,89％，單核細胞 - FLAER- / CD14- 70,86％APG-紅細胞克隆5.18％粒細胞的總數量。

患者用紅細胞質量輸註三次。目前正在考慮異基因幹細胞移植或生物治療的可能性。

KSMU Kosterina Anna Valentinovna醫院治療部助理。現代診斷和治療陣發性夜間血紅蛋白尿的方法//實用醫學。8（64）2012年12月/第1卷

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